Klinefelter syndrome: The characterization of the clinical and sociological features of 51 patients / Síndrome de Klinefelter: caracterización de los rasgos clínicos y sociológicos de 51 pacientes

Introduction: Klinefelter syndrome is the most frequently found aneuploidy among male patients. Its clinical presentation is very heterogeneous, and thus poses a challenge for a timely diagnosis. Methods: A retrospective study was carried out with 51 consecutively selected patients diagnosed with Klinefelter Syndrome from Jan/2010 to Dec/2019. The karyotypes were identified using high resolution GTL banding at the Genetics Department. Multiple clinical and sociological parameters were studied by collecting data from the clinical records. Results: 44 (86%) of the 51 patients presented a classical karyotype (47,XXY) and 7 (14%) showed evidence of mosaicism. The mean age at diagnosis was 30.2±14.3 years old. Regarding the level of education (N=44), 26 patients (59.1%) had no secondary education, with 5 (11.4%) patients having concluded university studies. Almost two thirds of the sample revealed learning difficulties (25/38) and some degree of intellectual disability was present in 13.6% (6/44). Half of the patients were either non-qualified workers (19.6%) or workers in industry, construction, and trades (30.4%), which are jobs that characteristically require a low level of education. The proportion of unemployed patients was 6.5%. The main complaints were infertility (54.2%), followed by hypogonadism-related issues (18.7%) and gynecomastia (8.3%). 10 patients (23.8%, N=42) were biological parents. With regards the question of fertility, assisted reproductive techniques were used in 39.6% of the studied subjects (N=48), with a success rate (a take home baby) of 57.9% (11/19), 2 with donor sperm and 9 with the patients’ own gametes. Only 41% of the patients (17/41) were treated with testosterone. (AU)

Introducción: El síndrome de Klinefelter es la aneuploidía más frecuente entre los pacientes varones. Su presentación clínica es muy heterogénea, por lo que supone un reto para su diagnóstico oportuno. Métodos: Se realizó un estudio retrospectivo con 51 pacientes seleccionados consecutivamente con diagnóstico de Síndrome de Klinefelter desde enero de 2010 hasta diciembre de 2019. Los cariotipos se identificaron mediante bandeo GTL de alta resolución en el Departamento de Genética. Se estudiaron múltiples parámetros clínicos y sociológicos mediante la recogida de datos de las historias clínicas. Resultados: De los 51 pacientes, 44 (86%) presentaron un cariotipo clásico (47,XXY) y siete (14%) evidenciaron mosaicismo. La edad media al diagnóstico fue de 30,2 ± 14,3 años. En cuanto al nivel de estudios (n = 44), 26 pacientes (59,1%) no tenían estudios secundarios, y cinco (11,4%) habían concluido estudios universitarios. Casi dos tercios de la muestra revelaban dificultades de aprendizaje (25/38) y algún grado de discapacidad intelectual estaba presente en 13,6% (6/44). La mitad de los pacientes eran trabajadores no cualificados (19,6%) o trabajadores de la industria, la construcción y los oficios (30,4%), que son empleos que característicamente requieren un bajo nivel educativo. La proporción de pacientes en paro era de 6,5%. Las principales quejas eran la infertilidad (54,2%), seguida de problemas relacionados con el hipogonadismo (18,7%) y la ginecomastia (8,3%); 10 pacientes (23,8%, n = 42) eran padres biológicos. En cuanto a la cuestión de la fertilidad, se utilizaron técnicas de reproducción asistida en 39,6% de los sujetos estudiados (n = 48), con una tasa de éxito (un bebé para llevar a casa) de 57,9% (11/19), dos con semen de donante y nueve con gametos propios de los pacientes. Solo 41% de los pacientes (17/41) fueron tratadas con testosterona. (AU)

Whole-exome sequencing identified a homozygous novel RAG1 mutation in a child with omenn syndrome

Introduction and objectives Omenn syndrome (OS) is a very rare type of severe combined immunodeficiencies manifested with erythroderma, eosinophilia, hepatosplenomegaly, lymph-adenopathy, and elevated level of serum IgE. OS is inherited with an autosomal recessive mode of inheritance. Germline mutations in the human RAG1 gene cause OS. Materials and methods In this study, we investigated a 2-month-old boy with cough, mild anaemia, pneumonia, immunodeficiency, repeated infection, feeding difficulties, hepatomegaly, growth retardation, and heart failure. Parents of the proband were phenotypically normal. Results Karyotype analysis and chromosomal microarray analysis found no chromosomal structural abnormalities (46, XY) and no pathogenic copy number variations (CNVs) in the proband. Whole-exome sequencing identified a novel homozygous single nucleotide deletion (c.2662delC) in exon 2 of the RAG1 gene in the proband. Sanger sequencing confirmed that both the proband parents were carrying this variant in a heterozygous state. This variant was not identified in two elder sisters and one elder brother of the proband and in the 100 ethnically matched normal healthy individuals. This novel homozygous deletion (c.2662delC) leads to the frameshift, which finally results in the formation of the truncated protein (p.Leu888Phefs*3) V(D)J recombination-activating protein 1 with 890 amino acids compared with the wildtype V(D)J recombination-activating protein 1 of 1043 amino acids. Hence, it is a loss-of-function variant. Conclusion Our present study expands the mutational spectrum of the RAG1 gene associated with OS. We also strongly suggested the importance of whole-exome sequencing for the genetic screening of patients with OS (AU)

Guía de actuación en las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) / desarrollo sexual diferente (DSD) / Management guidelines for disorders / different sex development (DSD)

Las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) engloban un amplio espectro de discordancias entre los criterios cromosómico, gonadal y fenotípico (genital) que definen la diferenciación sexual; actualmente, se aboga por la denominación de «desarrollo sexual diferente» (DSD). Su origen es congénito; se clasifican en función de los cromosomas sexuales presentes en el cariotipo; las causas genéticas conocidas son muy diversas y heterogéneas, aunque algunos casos pueden ser secundarios a factores maternos o medioambientales. Su diagnóstico y tratamiento requieren siempre una atención médica y psicosocial multidisciplinar. El diagnóstico etiológico precisa la interacción entre las exploraciones clínicas, bioquímicas (hormonales), genéticas, de imagen y, eventualmente, quirúrgicas. El tratamiento debe abordar la asignación de género, la posible necesidad de tratamiento hormonal substitutivo (suprarrenal si hay insuficiencia suprarrenal y con esteroides sexuales si hay insuficiencia gonadal a partir de la edad puberal), la necesidad de intervenciones quirúrgicas sobre las estructuras genitales (actualmente se tiende a diferirlas) y/o sobre las gónadas (en función de los riesgos de malignización), la necesidad de apoyo psicosocial y, finalmente, una adecuada programación de la transición a la atención médica en las especialidades de adultos. Las asociaciones de personas afectadas tienen un papel fundamental en el apoyo a familias y la interacción con los medios profesionales y sociales. La utilización de Registros y la colaboración entre profesionales en Grupos de Trabajo de sociedades médicas nacionales e internacionales es fundamental para avanzar en mejorar los medios diagnósticos y terapéuticos que precisan los DSD

Disorders of Sex Development (DSD) include a wide range of anomalies among the chromosomal, gonadal, and phenotypic (genital) characteristics that define sexual differentiation. At present, a definition as Different Sexual Development (DSD) is currently preferred. They originate in the pre-natal stage, are classified according to the sex chromosomes present in the karyotype. The known genetic causes are numerous and heterogeneous, although, in some cases, they may be secondary to maternal factors and/or exposure to endocrine-disrupting chemicals (EDCs). The diagnosis and treatment of DSD always requires multidisciplinary medical and psychosocial care. An aetiological diagnosis needs the interaction of clinical, biochemical (hormonal), genetic, imaging and, sometimes, surgical examinations. The treatment should deal with sex assignment, the possible need for hormone replacement therapy (adrenal if adrenal function is impaired, and with sex steroids from pubertal age if gonadal function is impaired), as well as the need for surgery on genital structures (currently deferred when possible) and/or on gonads (depending on the risk of malignancy), the need of psychosocial support and, finally, an adequate organisation of the transition to adult medical specialties. Patient Support Groups have a fundamental role in the support of families, as well as the interaction with professional and social media. The use of Registries and the collaboration between professionals in Working Groups of national and international medical societies are crucial for improving the diagnostic and therapeutic tools required for the care of patients with DSD

Acrania en feto con síndrome de Turner / Acrania in fetus with Turner syndrome

El síndrome de Turner es la alteración cromosómica más frecuente de los caracteres sexuales. Puede ser sospechado intraútero mediante ecografía por la frecuente presencia de malformaciones fetales asociadas, siendo las más habituales las cardiacas, renales y esqueléticas. Excepcionalmente se han descrito malformaciones del sistema nervioso central en fetos con síndrome de Turner. Presentamos el primer caso publicado hasta el momento de un feto acráneo afectado por síndrome de Turner. Como han señalado diversos estudios, la presencia de malformaciones fetales del sistema nervioso central debe hacer sospechar la presencia de aneuplodías (AU)

Turner’s síndrome is the most common sex chromosome abnormality. It may be suspected in utero by ultrasound by the frequent presence of associated fetal malformations, the most common being congenital heart defects, renal abnormalities and skeletal anomalies. Rarely central nervous system malformations have been described in fetuses with Turner’s syndrome. We present the first reported case of anacranial fetus affected by Turner’s syndrome. As noted by different studies, the presence of fetal malformations of the central nervous system should alert the presence of aneuploidies (AU)

Retraso del crecimiento intrauterino de causa genética: síndrome de Wolf-Hirschhorn / Intrauterine growth retardation of genetic cause: Wolf-Hirschhorn syndrome

El síndrome de Wolf-Hirschhorn es una enfermedad genética rara provocada por la pérdida de material genético en el brazo corto del cromosoma 4. Los individuos afectos presentan un fenotipo característico con apariencia de 'casco de guerrero griego', retraso en el desarrollo y epilepsia. El pronóstico es desfavorable lo que condiciona la importancia de su detección prenatal. Presentamos un caso de síndrome de Wolf-Hirschhorn diagnosticado postnatalmente que en el período prenatal únicamente mostraba un retraso del crecimiento intrauterino severo y polihidramnios. El estudio genético, solicitado de manera urgente a las 33 semanas, señaló un cariotipo 46 XX normal. Destacamos la importancia del estudio genético molecular durante el período prenatal en los casos de retraso del crecimiento intrauterino severo, en los que se sospeche una cromosomopatía, de cara a confirmar el diagnóstico, establecer el pronóstico y realizar consejo genético a los progenitores (AU)

The Wolf-Hirschhorn syndrome is a rare genetic disease caused by the loss of genetic material in the short arm of chromosome 4. The affected individuals have a characteristic 'Greek warrior helmet'-like phenotype, a delay in the development and epilepsy. The prognosis is poor, which determines the importance of prenatal screening. We present a case of postnatally diagnosed Wolf-Hirschhorn syndrome, which during the prenatal period just showed a severe intrauterine growth restriction and polyhydramnios. The requested genetic study, performed urgently at 33 weeks, seemed to show a normal 46, XX karyotype. We stress the importance of the molecular genetic study during the prenatal period in severe intrauterine growth restriction cases where the existence of a genetic disease is suspected, in order to confirm the diagnosis, establish the prognosis and provide parents with genetic counseling (AU)

Diagnóstico prenatal de síndrome de 'De la Chapelle' / Antenatal diagnosis of 'De la Chapelle' syndrome

Introducción: diagnóstico de las alteraciones morfológicas e histológicas y sus consecuencias postnatales que conlleva el diagnóstico intraútero del síndrome de De la Chapelle. Caso clínico: seguimiento gestacional de un caso de síndrome de De la Chapelle diagnosticado intraútero en ecografía morfológica. Se diagnostica de traslación génica en cariotipo mostrando las alteraciones evidentes al síndrome. Discusión: el diagnóstico intraútero precoz del síndrome de De la Chapelle constituye un hallazgo de gran valía en el tratamiento posterior de sus complicaciones (AU)

Background: To describe the morphological and histological alterations and postnatal consequences involved in an intrauterine diagnosis of De la Chapelle syndrome. Case report: Follow-up of a case of gestational De la Chapelle syndrome diagnosed on the basis of morphological ultrasound images. We diagnosed genetic translational alterations in the karyotype, revealing the syndrome. Discussion: Early intrauterine diagnosis of De la Chapelle syndrome is extremely useful in the subsequent treatment of its complications (AU)

Recomendaciones para el uso clínico del microarray genómico en diagnóstico prenatal / Recommendations for the clinical use of genomic microarray in prenatal diagnosis

No disponible

Aspectos clínico-radiológicos en un caso de pseudohipoparatiroidismo tipo 1a. Osteodistrofia hereditaria de Albright / Clinical and radiological findings in a case of pseudohypoparathyroidism type 1a. Albright hereditary osteodystrophy

No disponible

Importance of genetics in acute myeloid leukemia / Papel de la genética en la leucemia mieloide aguda

Acute myeloid leukemia (AML) comprises a biologically and clinically heterogeneous group of aggressive disorders that occur as a consequence of a wide variety of genetic and epigenetic abnormalities in hematopoietic progenitors. Despite significant advances in the understanding of the biology of AML, most patients will die from relapsed disease. Whole-genome studies have identified novel recurrent gene mutations with prognostic impact in AML; furthermore, it is likely that in the near future genome-wide sequencing will become a routine for newly diagnosed patients with AML. Therefore, future clinical trials should aim to identify genetically defined high-risk patients, and further research is necessary to identify effective agents and develop new individualized therapeutic strategies for the treatment of this deadly disease (AU)

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad clínica y molecularmente heterogénea, que surge como consecuencia de alteraciones genéticas y epigenéticas adquiridas en células progenitoras hematopoyéticas. A pesar de los avances realizados en el conocimiento de la biología de esta enfermedad, la supervivencia global de los pacientes sigue siendo muy baja debido principalmente a la alta tasa de recaídas. Los estudios de secuenciación masiva han permitido la identificación de nuevas mutaciones recurrentes y con impacto pronóstico en LMA; además, parece probable que en poco tiempo la secuenciación de todo el genoma sea una prueba diagnóstica de rutina, lo que permitirá el diagnóstico molecular de los pacientes. Por tanto, es necesario el desarrollo de dianas moleculares que abran nuevas perspectivas terapéuticas y permitan el tratamiento individualizado de los pacientes con esta enfermedad tan agresiva (AU)

Mosaicismo diploide/triploide: un fenotipo variable, pero característico / Diploid/triploid mosaicism: a variable but characteristic phenotype

Introducción. El mosaicismo diploide/triploide es una alteración cromosómica poco frecuente. La produce un fallo en la división poscigótica durante el desarrollo embrionario. Da lugar a la coexistencia de dos líneas celulares con diferente constitución cromosómica (46,XX y 69,XXX) en un mismo individuo. Su fenotipo clínico es característico. Las alteraciones pigmentarias con un patrón de distribución que sigue las líneas de Blaschko son el principal signo guía, así como las alteraciones de otros tejidos derivados del ectodermo. Casos clínicos. Describimos las características clínicas de tres pacientes afectos de mosaicismo diploide/triploide y realizamos una comparación de su fenotipo clínico con el de los casos publicados previamente en la bibliografía. Las alteraciones observadas con mayor frecuencia fueron alteraciones cutáneas, discapacidad intelectual, obesidad troncular, talla baja, hemihipertrofia, y manos pequeñas y estrechas con clino y camptodactilia. Las características fenotípicas de nuestros pacientes fueron similares a las de los casos comunicados previamente. Aunque no existe un fenotipo único y específico asociado al mosaicismo diploide/triploide, existen malformaciones características que conforman un síndrome malformativo bien definido. El cariotipo realizado en linfocitos de sangre periférica en las tres pacientes fue normal, y se logró el diagnóstico mediante cariotipo en fibroblastos cultivados tras biopsia de piel hipopigmentada. Conclusiones. La presencia de discapacidad intelectual asociada a obesidad troncular, talla baja, hemihipertrofia o clino y camptodactilia, además de las alteraciones cutáneas, debe hacer pensar en la posible existencia de un mosaicismo diploide/ triploide. En la mayoría de los casos, es necesario el estudio del cariotipo en los fibroblastos para llegar al diagnóstico (AU)

Introduction. Diploid/triploid mosaicism is a rare chromosomal abnormality. It is caused by a failure in the postzygotic division during embryonic development. It results in the coexistence of two genetically heterogeneous cell lines (46,XX and 69,XXX) in one individual. His clinical phenotype is characteristic. Pigmentary changes with a distribution pattern following Blaschko’s lines abnormalities in other ectoderm-derived tissues are the main diagnostic signs. Case reports. Three cases of diploid/triploid mosaicism are described, and compared to the previously reported cases. The most frequently observed symptoms were mental retardation, truncal obesity, short stature, hemihypertrophy, small and narrow hands with clino and camptodactyly. Phenotypic characteristics of our three patients were similar to those of previously reported cases. Although there is no single and specific phenotype associated with mosaicism diploid/triploid, there are some dysmorphic features that shape a recognizable malformative syndrome. Peripheral blood lymphocytes karyotype was normal in our patients. Diagnosis was reached performing a fibroblast karyotype from hypopigmented skin. Conclusions. Intellectual disability associated with truncal obesity, short stature, hemihypertrophy or clino/camptodactyly should suggest to clinicians the possible existence of a diploid/triploid mosaicism. In most cases, karyotype from fibroblasts is needed to reach the diagnosis (AU)

Características electroclínicas de un paciente con síndrome del cromosoma 20 en anillo / Electroclinical characteristics of a patient with ring chromosome 20 syndrome

Introducción. El síndrome del cromosoma 20 en anillo (r20) es una alteración genética infrecuente, con un diagnóstico tardío. Caso clínico. Varón de 17 años con epilepsia farmacorresistente de 14 años de evolución, que presentaba retraso mental moderado, alteraciones conductuales y crisis epilépticas consistentes en estados complejos no convulsivos y crisis generalizadas durante la vigilia, junto con manifestaciones epilépticas más sutiles durante el sueño. El estudio del cariotipo en sangre periférica mostró la existencia de un cromosoma 20 en anillo, cuyos puntos de corte parecen ser p13q13.3, y presentó un mosaicismo 46,XY[23]/46,XY,r(20)(p13q13.3)[25]. Conclusiones. El síndrome epiléptico r20 parece tener un fenotipo electroclínico característico y, aunque no es patognomónico, debería ser suficiente para realizar en todos los pacientes que lo cumplan un cariotipo en sangre periférica, que evite así los múltiples ensayos con fármacos y estudios exhaustivos innecesarios. En ese sentido, el estudio electroencefalográfico de sueño puede resultar de gran ayuda (AU)

Introduction. The ring chromosome 20 syndrome (r20) is a rare genetic disorder with a late diagnosis. Case report. A 17 year old boy with drug-resistant epilepsy of 14 years of evolution, which has moderate mental retardation, behavioral alterations and seizures consisting of complex non-convulsive status and generalized seizures during wakefulness, along with more subtle epileptic manifestations during sleep. Karyotype in peripheral blood showed the existence of a ring chromosome 20, whose breakpoints were p13q13.3, presenting a mosaicism 46,XY[23]/46,XY,r(20)(p13q13.3)[25]. Conclusions. The epileptic r20 syndrome seems to have a characteristic electroclinical phenotype and, although not pathognomonic, should be sufficient for all patients who meet a karyotype in peripheral blood, thus avoiding multiple trials with unnecessary drugs and exhaustive studies. In this sense, the study of sleep EEG may be helpful (AU)

Cardiopatías congénitas y cromosomopatías en vida fetal: ¿siempre cariotipo? / Congenital heart defects and chromosomal anomalies in fetal life: should a chromosomal study always be offered?

Objetivos: Analizar la relación entre las cardiopatías congénitas (CC) y las cromosomopatías en vida fetal. Método: Estudio retrospectivo realizado en un centro terciario de referencia. Seleccionamos las CC diagnosticadas prenatalmente entre 1990 y 2011, con verificación posnatal del diagnóstico y con información disponible del cariotipo. La recomendación de realizar técnica invasiva prenatal para estudio del cariotipo dependió del tipo de CC y de la existencia de otros factores de riesgo de cromosomopatía. Resultados: Se analizaron 1.384 CC. El cariotipo se estudió prenatalmente en 848 (61,3%) y en el resto o se estudió posnatalmente (172; 12,4%) o se excluyó clínicamente la presencia de cromosomopatía por la ausencia de marcadores clínicos indicativos de aquella (364; 26,3%). Existía una cromosomopatía en 363 CC (26,2%). El diagnóstico fue prenatal en 324 (89,3%) y posnatal en 39 (10,7%). En estos casos no se realizó el estudio prenatal del cariotipo principalmente por la negativa de los padres (n = 28). La CC que mostró mayor asociación con cromosomopatías fue el canal aurículo-ventricular (66,7%). Esta asociación fue nula en algunas CC como la transposición de grandes arterias o el ventrículo único. Lo mismo sucedió en la atresia tricúspide aislada y en los síndromes de heterotaxia sin anomalías ajenas a las que forman parte del síndrome. Conclusiones: Aun siendo enormemente relevante la información del cariotipo en los fetos con CC para la toma de decisiones de los padres y el pronóstico del paciente, la recomendación de dicho estudio ha de individualizarse según las características de cada caso, pudiendo evitarse los riesgos de la técnica invasiva diagnóstica en muchos casos(AU)

Objectives: To assess the relationship between congenital heart defects (CHD) and chromosomal abnormalities in fetal life. Methods: This is a retrospective study undertaken at a tertiary care referral center. Our database was queried for cases of CHD prenatally diagnosed between 1990 and 2011, with postnatal diagnostic verification, as well as information available as regards the karyotype. The recommendation for performing fetal invasive procedures relied upon the type of CHD and the presence of associated high-risk factors of chromosomal disease. Results: A total of 1,384 CHD were retrieved and analyzed. The karyotype was studied prenatally in 848 (61.3%) and in the rest was either studied postnatally (172, 12.4%) or the presence of chromosomal disease was clinically ruled out given the absence of suggestive clinical markers (364, 26.3%). Chromosomal defects were diagnosed in 363 CHD (26.2%). The diagnosis was made prenatally in 324 (89.3%), and after birth in 39 (10.7%). In most of these cases (n = 28) the parents refused fetal invasive testing. We found that atrioventricular septal defect was the CHD most associated with chromosomal abnormalities (66.7%). On the contrary, we did not observe any chromosomal defect in CHD, such as transposition of large arteries or single ventricle. Similarly, there was no abnormal karyotype in isolated tricuspid atresia or in heterotaxy syndromes presenting without anomalies other than those typically included in the disease. Conclusions: Karyotype analysis is highly relevant in fetuses with CHD, given its impact in the parental decision-making process and patient outcome. Nevertheless, the recommendation of performing fetal invasive testing should be based on the individual characteristics of any given case, and in many cases the risks associated with the invasive procedure could be avoidable(AU)

Diagnóstico de aneuplodias en células en interfase de líquido amniótico mediante hibridación in situ fluorescente. Concordancia con el cariotipo / Diagnosis of aneuploidy in interphase cells of amniotic fluid by fluorescence in situ hybridization. Concordance with the karyotype

Introducción. En los últimos años la aplicación de la hibridación in situ fluorescente (FISH) permite el diagnóstico precoz de aneuploidias. El objetivo de este estudio es el análisis descriptivo mediante FISH de los líquidos amnióticos procesados en el laboratorio y la concordancia con el cariotipo. Material y métodos. Análisis de 821 muestras de líquidos amnióticos (enero 2009 a diciembre 2010) remitidas por Medicina Fetal desde la semana 13 a 36 de gestación para estudio prenatal de aneuploidias, (kit Aneuvysion) con sondas centroméricas para los cromosomas X, Y y 18, y locus específicas para los cromosomas 13 y 21. El estudio se completa con el cariotipo mediante método de bandeo G. Resultados. De las 821 muestras, 776 (94,52%) fueron normales y 45 (5,48%) presentaron aneuploidias: en 22 casos (48,88%) el sexo cromosómico del feto fue masculino, en las 23 restantes (51,12%) femenino. La cromosopatía más frecuente fue la trisomía 21 (19 casos en fetos masculinos y 11 femeninos), la de menor presentación fue la trisomía 13 (2 casos) que representa el 0,24% del total de los líquidos amnióticos procesados. En todos los casos, la concordancia con el cariotipo fue del 100%. Conclusiones. El estudio de aneuploidias mediante FISH en núcleos en interfase en líquido amniótico permite un diagnóstico prenatal rápido de las principales cromosomopatías, siendo la trisomía 21 la más frecuentemente detectada. Los resultados del FISH coincidieron en el 100% con el cariotipo, gold estándar en el diagnóstico prenatal de cromosomopatías (AU)

Background. The application of fluorescence in situ hybridization (FISH) techniques in the last few years has led to the prenatal diagnosis of aneuploidies. The objective of this investigation was a descriptive analysis of amniotic fluids processed in the laboratory using FISH and the agreement with the karyotype. Material and methods. A total of 821 amniotic fluid samples (January 2009 to December 2010) at gestational ages 13 to 36 weeks, from Fetal Medicine Unit for prenatal testing for aneuploidies (Aneuvysion kit) with centromeric probes for chromosomes X,Y and 18, and locus specific for chromosomes 13 and 21. The study was complemented by the karyotype by G-banding method. Results. Of the 821 samples, 776 (94.52%) were normal and 45 (5.48%) had aneuploidy: in 22 cases (48.88%) the chromosomal sex of the foetus was male, in the remaining 23 (51.12%) female. The most common chromosomal abnormality detected was trisomy 21 (19 cases in males and 11 cases in female foetuses), the lowest performance was the trisomy 13 (2 cases) representing 0.24% of total processed amniotic fluids. In all cases, the concordance with the karyotype was 100%. Conclusions. The study of aneuploidy by FISH of interphase nuclei present in the amniotic fluid enables rapid prenatal diagnosis of major chromosomal abnormalities, trisomy 21 was more frequently detected. FISH results in 100% agreed with the karyotype, the gold standard in prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities (AU)

Diagnóstico prenatal y array-CGH II: gestaciones de bajo riesgo / Array-CGH in prenatal diagnosis II: low-risk pregnancies

Recientemente, la tecnología conocida como array-CGH se ha establecido como una herramienta diagnóstica de primer orden para el estudio de pacientes con anomalías congénitas, retraso mental no filiado y otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, su utilidad como técnica de primer uso en el campo prenatal está actualmente en fase de evaluación, especialmente en embarazos de bajo riesgo. En una población de 530 gestantes con embarazos de bajo riesgo se realizó, simultáneamente, cariotipo convencional y un estudio de array-CGH para el diagnóstico prenatal. Mientras que el cariotipo detectó 3 casos (0,5%) con alteraciones citogéneticas no equilibradas (una de ellas no definida), el array-CGH detectó 8 casos con este tipo de alteraciones (1,5%), identificando el cambio indefinido detectado por cariotipo. Este estudio demuestra positivamente que el array-CGH puede ser una herramienta útil en el diagnóstico prenatal en embarazos de bajo riesgo(AU)

The array-CGH technique has recently been established as a first-tier diagnostic test for studying patients with congenital anomalies, idiopathic mental retardation and other neurological disorders. However, its use in prenatal diagnosis is still being evaluated, especially in low-risk pregnancies. A study was conducted on a population of 530 low-risk pregnancy women using both conventional karyotype and array-CGH for prenatal diagnosis. Whereas conventional karyotype detected 3 foetuses (0.5%) with unbalanced cytogenetic aberrations (one of them was undefined), array-CGH detected 8 foetuses with copy number aberrations (1.5%), and positively identified the undefined cytogenetic aberration detected using karyotype. In conclusion, this study proposes array-CGH as a useful tool in prenatal diagnosis for low-risk pregnancies(AU)

Resumen de la evolución de las técnicas de citogenética y genética molecular para la identificación de las alteraciones genéticas del desarrollo embrionario / Review of the development of molecular cytogenetic and genetic techniques for identifying genetic anomalies in embryonic development

Desde la última mitad del siglo xx se ha producido un espectacular progreso en el conocimiento sobre el material genético humano: se han caracterizado los cromosomas, se ha identificado la secuencia completa del genoma y se ha relacionado un gran número de alteraciones de la estructura y secuencia del ADN con todo tipo de enfermedades, tanto hereditarias como no hereditarias (especialmente asociadas a cáncer). Este desarrollo ha venido propiciado, y acompañado, por una gran cantidad de técnicas para su estudio, muchas de las cuales se han trasladado a la investigación y la caracterización de la carga genética de los seres humanos, y a su aplicación en la práctica clínica para el diagnóstico de ciertas patologías. Ello ha generado que, además de los estudios moleculares al nivel de identificación de la mutación de un gen, la citogenética convencional se haya ampliado a la detección de alteraciones extremadamente pequeñas de la estructura del cromosoma, dando lugar a una nueva área de diagnóstico denominada citogenética molecular. Esta incluye diversas técnicas que detectan alteraciones pequeñas en orden decreciente, desde las micro-deleciones y micro-duplicaciones detectables por sondas fluorescentes (FISH), hasta los arrays genómicos y los arrays basados en hibridación genómica comparada (CGH) que detectan cambios aun más pequeños. Sin embargo, debido a su alta resolución, los arrays son capaces de identificar variaciones en el ADN cuyo significado, en muchos casos, es aun incierto. Esto implica que incluso algunas de las técnicas que más se están utilizando en la actualidad, como la CGH array, precisen de una cuidadosa evaluación antes de ofrecer un diagnóstico (AU)

Spectacular progress has been made in the knowledge of human genetic material since the middle of the last century: the chromosomes have been characterised; the complete sequence of the genome has been identified. Also, all types of diseases hereditary and non-hereditary diseases (especially cancers) have been associated to changes in DNA structure and sequence. These developments have been accompanied by a great number of techniques, which have led to the investigation and characterisation of the human genetic load, and its application in clinical practice for the diagnosis of certain diseases. This has meant that, besides studies at molecular level for identifying a gene mutation, conventional cytology has extended to the detection of extremely small changes in the structure of the chromosome, giving rise to a new area of diagnosis called molecular cytogenetics. This includes various techniques that detect small changes, in decreasing order, from microdeletions and microduplications detectable by fluorescent probes (FISH), to genomic arrays and arrays based on compared genomic (CGH) which detect even smaller changes. However, due to their high resolution, arrays are capable of identifying variations in DNA, which in many cases its importance is still uncertain. This implies that even some of the most common techniques currently used, such as CGH, require a careful evaluation before offering a diagnosis (AU)

Genetic alterations in children and adolescents with acute myeloid leukaemia

Acute Myeloid Leukemia is a clinically and genetically heterogeneous disease, in which cytogenetic aberrations are the most important factors to determine biological behavior and prognosis. More than 20 different chromosomal abnormalities have been identified in a high percentage of children (70-85%) with the novo AML. We reviewed the most frequently found and the impact of these aberrations on prognosis. Differences according to the age of patients and mainly in relation to adult population have been enhanced, although the low incidence of AML in children and the high number of abnormalities make difficult to accurately define the prognosis significance of these aberrations (AU)

Evaluación de la eficacia del cribado prenatal del primer trimestre de embarazo en la Región de Murcia / Assessing the effectiveness of prenatal first trimester screening of pregnancy in the Region of Murcia

Introducción. El test combinado del primer trimestre permite seleccionar a las gestantes con un riesgo elevado de portar un feto con cromosomopatía con una sensibilidad y especificidad elevadas. Estas gestantes tras consejo genético pueden decidir someterse a una técnica invasiva para confirmar el diagnóstico. El objetivo de este trabajo es calcular la sensibilidad, el valor predictivo negativo y la tasa de falsos positivos del test combinado del primer trimestre en nuestro laboratorio. Material y métodos. Se estudiaron 4.494 gestantes (incluidas tanto las de embarazo único como gemelar) a las que se realizó el test combinado del primer trimestre: PAPP-A, b-HCG libre y translucencia nucal. Se comprobó el resultado del cariotipo en las gestantes cuyo cribado fue de riesgo elevado para Síndrome de Down (SD), de Edwards (SE) o ambos. En aquellas gestantes que decidieron no someterse a técnicas diagnósticas invasivas, se utilizó el cariotipo de los recién nacidos. El riesgo se calculó con el programa Prisca v.4.0.15.9® de DPC Dipesa® considerándose elevado un riesgo >1/270. Resultados. De todas las gestantes estudiadas, 260 mostraron un riesgo elevado: 201 para SD, 39 para SE y 20 para ambos. Se obtuvieron para SD y SE, respectivamente: verdaderos positivos (VP): 5 y 5; falsos positivos (FP): 216 y 54; verdaderos negativos (VN): 4273 y 4435; falsos negativos (FN): 0 y 0; Sensibilidad (S): 100% para ambos; Especificidad (E): 95% y 99%. Valor predictivo positivo (VPP): 2% y 8%; valor predictivo negativo(VPN): 100% para ambos. La tasa de falsos positivos fue del 4,83% para SD y de 1,20% para SE. Conclusiones. El cribado del primer trimestre es una herramienta eficaz que permite seleccionar a las gestantes con un riesgo >1/270 de portar un feto con cromosomopatía con una sensibilidad, especificidad y valor predictivo negativo elevados. Además su realización conlleva una disminución del número de técnicas diagnósticas invasivas (AU)

Introducción. El test combinado del primer trimestre permite seleccionar a las gestantes con un riesgo elevado de portar un feto con cromosomopatía con una sensibilidad y especificidad elevadas. Estas gestantes tras consejo genético pueden decidir someterse a una técnica invasiva para confirmar el diagnóstico. El objetivo de este trabajo es calcular la sensibilidad, el valor predictivo negativo y la tasa de falsos positivos del test combinado del primer trimestre en nuestro laboratorio. Material y métodos. Se estudiaron 4.494 gestantes (incluidas tanto las de embarazo único como gemelar) a las que se realizó el test combinado del primer trimestre: PAPP-A, b-HCG libre y translucencia nucal. Se comprobó el resultado del cariotipo en las gestantes cuyo cribado fue de riesgo elevado para Síndrome de Down (SD), de Edwards (SE) o ambos. En aquellas gestantes que decidieron no someterse a técnicas diagnósticas invasivas, se utilizó el cariotipo de los recién nacidos. El riesgo se calculó con el programa Prisca v.4.0.15.9(R) de DPC Dipesa(R) considerándose elevado un riesgo >1/270. Resultados. De todas las gestantes estudiadas, 260 mostraron un riesgo elevado: 201 para SD, 39 para SE y 20 para ambos. Se obtuvieron para SD y SE, respectivamente: verdaderos positivos (VP): 5 y 5; falsos positivos (FP): 216 y 54; verdaderos negativos (VN): 4273 y 4435; falsos negativos (FN): 0 y 0; Sensibilidad (S): 100% para ambos; Especificidad (E): 95% y 99%. Valor predictivo positivo (VPP): 2% y 8%; valor predictivo negativo (VPN): 100% para ambos. La tasa de falsos positivos fue del 4,83% para SD y de 1,20% para SE. Conclusiones. El cribado del primer trimestre es una herramienta eficaz que permite seleccionar a las gestantes con un riesgo >1/270 de portar un feto con cromosomopatía con una sensibilidad, especificidad y valor predictivo negativo elevados. Además su realización conlleva una disminución del número de técnicas diagnósticas invasivas (AU)

El diagnóstico citogenético prenatal aquí y ahora. Validez actual y futura del cariotipo / The cytogenetic prenatal diagnosis nowadays. Present and future value of karyotype

El cariotipo convencional obtenido mediante las técnicasde bandas es considerado como el gold standard deldiagnóstico prenatal citogenético; nos da la información detodos los cromosomas, es decir de todo el genoma, con un nivelde resolución limitado pero aceptable. Está incorporado en lapráctica asistencial de la mayoría de hospitales de tercer nivelde nuestro país, así como en centros sanitarios y laboratoriosprivados. En buena parte de ellos se aplican además otrastécnicas complementarias de citogenética molecular paracompletar algún diagnóstico concreto.Durante estos últimos años se han ido desarrollando técnicasmoleculares que permiten superar determinados inconvenientesdel cultivo celular y análisis citogenético, como laduración del cultivo (Quantitative Fluorescent PolymeraseChain Reaction [QF-PCR]) o el limitado poder de resolución delos cromosomas bandeados (técnicas de Array Genomic Hybridization[AGH]). Sin embargo, estas técnicas también tienensus desventajas con respecto al cariotipo: resultados parciales,coste económico elevado, falta de información de las reorganizacionescromosómicas (fundamental para el consejo genéticode la gestante y su familia), y problemas de interpretaciónde los resultados debido a la existencia de Copy Number Variants(CNV) polimórficas o benignas, con el agravante de contarsolamente con el examen ecográfico del «paciente».A corto plazo, por su relación coste-beneficio, el futurodel cariotipo como técnica básica de diagnóstico prenatalcitogenético parece asegurado. El empleo de técnicas complementariasmoleculares o citogenético-moleculares, paracompletar los análisis en los casos que lo requieran, va a sercada vez más necesario...(AU)

The conventional karyotype, obtained using bandingtechniques, is considered the «gold standard» in prenatal cytogeneticdiagnosis: it gives genome-wide information (from allthe chromosomes), with limited but acceptable resolution.Most of the great public hospitals of our country, as well asmany private sanitary centres and laboratories, offer conventionalkaryotype as routine prenatal diagnosis, and in most ofthem, complementary molecular-cytogenetic techniques arealso available for application in special cases.New molecular techniques have been developed duringthe last years, which overcome certain drawbacks of cellculture and cytogenetic analysis, such as the duration of theculture (Quantitative Fluorescent Polymerase Chain Reaction[QF-PCR]) or the limited resolution of the banded chromosomes(Array Genomic Hybridization [AGH] techniques).However, these techniques also have disadvantages with respectto the karyotype: partial results, high costs, lack of informationabout chromosome rearrangements (essential forthe genetic counselling to the pregnant woman and herfamily), and interpretation problems of results due to theexistence of benign Copy Number Variants (CNV) and difficultiesto correlate the findings with the fetal phenotype,only visible through echography.In the near future, the karyotype will remain as the basictool in cytogenetic prenatal diagnosis, due to its costbenefitrelation. The use of complementary molecular ormolecular-cytogenetic techniques in special cases will becomemore and more frequent.In the distant future, with the rising technological advances,the karyotype will probably become the complementary technique, but it will be also necessary in most casesfor validation (Fluorescence in Situ Hybridization [FISH])and, above all, as an essential tool for genetic counselling(AU)