Cribado neonatal genómico. Perspectiva de la Comisión de ética de la Asociación Española de Genética Humana. Parte II: Aspectos Éticos, Legales y Sociales (AELS) de la Introducción de las Tecnologías de Secuenciación Masiva (NGS) en un programa de cribado neonatal de Salud Pública / Genomic newborn screening. Perspective from the Ethics Commission of the Spanish Society for Human Genetics. Part II: Ethical, legal and social issues (ELSIs) of the introduction of next generation sequencing technologies in a public health newborn screening program

La secuenciación genómica es una tecnología extraordinariamente atractiva, tanto como lo es la idea de poder aplicarla a todos los recién nacidos, estableciendo con ello una etapa de cuidados médicos para toda la vida y acciones preventivas a medida del genoma de cada niño. En la parte I de este artículo se analizaron las limitaciones y oportunidades que presentan las tecnologías de secuenciación de nueva generación (NGS). La parte II relaciona el conocimiento científico con los aspectos éticos, legales y sociales (AELS) de su introducción en un programa de cribado neonatal de salud pública de aplicación universal a población vulnerable y asintomática, que debe ser guiada por los principios fundamentales de “no hacer daño” y de actuar “en el mejor interés del niño”. Para ello se contemplan en primer lugar los principios éticos de la medicina y de la salud pública que rigen el cribado neonatal, a continuación se resumen los principales aspectos de nuestro marco legal al respecto y finalmente en el ámbito social se analizan la influencia del imperativo tecnológico, la de los actores comerciales, los grupos de apoyo de pacientes y por último la perspectiva de los padres y aspectos psicosociales. Las conclusiones son que en este contexto la secuenciación genómica completa no debe ser implementada como cribado neonatal universal, sin embargo el uso de las NGS podría ser una oportunidad para ampliar los programas incluyendo enfermedades infantiles tratables que no pudiesen ser detectadas con otros métodos. Realizando para ello una aproximación dirigida a enfermedades/genes concretos, a fin de identificar variantes genómicas bien conocidas, altamente penetrantes confiriendo riesgo elevado de enfermedad prevenible o tratable, para la cual el tratamiento deba iniciarse en el periodo neonatal.(AU)

Genome sequencing is a very attractive technology as it is also the idea of sequencing children at birth, with the aim to establish medical care and preventive actions during their whole life, tailored to the genome of each newborn. Part I of this article analyses limitations and opportunities of next generation sequencing technologies (NGS). Part II relates scientific knowledge with ethical, legal and social issues (ELSIs) concerning its application to a newborn screening program. This program is offered universally to a vulnerable and asymptomatic population and must be guided by principles of “do not harm” and to act in the “best interest of child”. With this purpose, this article considers, first of all, ethical principles of bioethics and public health that govern newborn screening. Then it summarizes main issues of our legal framework. And finally, in social context, it analyzes influences of technological imperative, commercial actors and patient ́s advocacy groups, as well as parent’s perspective and psychosocial aspects. In this context, conclusion is that whole genome sequencing should not be implemented as universal newborn screening. Nevertheless, the use of NGS could be an opportunity to extend these programs, including treatable infantile diseases that cannot be detected with other technologies. That means realizing a directed approach in order to identify well known genomic variants, highly penetrant, that confer a high risk of preventable or treatable diseases for which treatment must begin at the neonatal period. The implementation of such directed genomic screening should follow current evidence based model for newborn screening.(AU)

Efecto de los polimorfismos en UGT, SLCO, ABCB y ABCC en la toxicidad del tratamiento con irinotecán / Effect of UGT, SLCO, ABCB and ABCC polymorphisms on irinotecan toxicity

Antecedentes y objetivos: Evaluar la relación entre la presencia de polimorfismos en los genes implicados en la farmacodinamia del irinotecán (UGT1A, SLCO1B1, ABCB1 y ABCC2) y la seguridad asociada al mismo en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCRm). Pacientes y métodos: Estudio prospectivo observacional y unicéntrico de 30 meses de duración, en el que se incluyeron los pacientes diagnosticados de CCRm tratados con el esquema FOLFIRI. La toxicidad fue evaluada en cada ciclo de tratamiento según la Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.0 NCI. La obtención del ADN genómico se realizó mediante una muestra de sangre periférica a partir de un método de extracción basado en lisis alcalina. La caracterización genética se realizó empleando la plataforma LigthCycler®480 y sondas fluorescentes HybProbe® específicas de alelo. Los polimorfismos analizados fueron: UGT1A1*28, UGT1A1*60, UGT1A7*1,*2,*3,*4, UGT1A7*12, UGT1A9*22, SLCO1B1 (rs11045879), ABCC2 (rs717620) y ABCB1 (rs1045642). Resultados: Fueron incluidos 34 pacientes (el 73,5% eran hombres, con una edad media de 59,9 años [27-81]). Los polimorfismos: rs8175347, rs17868323, rs3832043, rs11692021 y rs7577677 se relacionaron con una mayor incidencia de efectos adversos. Por otro lado, se observó que aquellos pacientes wild-type, en la serie de genes de la familia UGT analizada, presentan unas menores tasas de toxicidad asociada al tratamiento con irinotecán que aquellos que poseen alguno de los polimorfismos analizados (p=0,010). Conclusiones: Estos resultados sugieren que la presencia de determinados polimorfismos en la familia de genes UGT1A se encuentra relacionada con el desarrollo de toxicidad en el tratamiento con irinotecán en dosis para el esquema FOLFIRI

Background and objectives: Evaluate the relationship between the presence of polymorphisms in genes involved in the pharmacodynamics of irinotecan (UGT1A, SLCO1B1, ABCB1 and ABCC2) and the safety of irinotecan in the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC). Patients and methods: Prospective observational, single-centre study of 30 months duration, which included patients diagnosed with mCRC treated with FOLFIRI was carried out. Toxicity was evaluated in each treatment cycle according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.0 NCI. Genomic DNA was obtained with a peripheral blood sample from an extraction method based on alkaline lysis. Genetic characterisation was performed using the LigthCycler®480 platform and allele-specific HybProbe® fluorescent probes. Analysed polymorphisms were: UGT1A1*28, UGT1A1*60, UGT1A7*1,*2,*3,*4, UGT1A7*12, UGT1A9*22, SLCO1B1 (rs11045879), ABCC2 (rs717620) and ABCB1 (rs1045642). Results: Thirty-four patients were included (73.5% were male, mean age 59.9 years [27-81]) in the study. Polymorphisms rs8175347, rs17868323, rs3832043, rs11692021 and rs7577677 were associated with a higher incidence of adverse effects. Furthermore, it was observed that those patients with wild-type in UGT family genes analysed have lower rates of toxicity associated with irinotecan treatment than those with certain mutated allele (P=.010). Conclusions: These results suggest that the presence of certain polymorphisms in the UGT1A family of genes is related to the development of toxicity during treatment with irinotecan

Ethical and legal issues concerning the use of whole genome sequencing in basic research and clinical studies

El presente trabajo identifica los problemas y analiza los conflictos que plantea el proceso de secuencia completa del genoma (Whole Genome Sequencing - WGS), proceso que determina la secuencia completa del ADN del genoma de un organismo en una sola vez. En este sentido, las mejoras en las tecnologías de secuenciación han reducido sustancialmente tanto el costo como el tiempo requerido para secuenciar un genoma humano entero. Mientras que la secuenciación del primer genoma humano tardó siete años, hoy se puede hacer en tan solo unos días y se espera que dicha secuanciación pronto desempeñe un papel importante en la práctica clínica diaria. Este artículo ofrece una visión general sobre las cuestiones objeto de debate y también las respuestass y las soluciones desarrolladas y formuladas por el grupo EURAT de Heildelberg que estudia los aspectos ético-jurídicos del proceso de secuencia completa de genoma (WGS) (AU)

This paper identifies problems and analyzes those conflicts posed by the Whole Genome Sequencing (WGS) process which determines the complete DNA sequence of an organism´s genoma at single time. In this sense, improvements in sequencing technologies have substantially reduced both the cost and the time rquired to sequence an entire human genome. Whereas the sequencing of the first human genome took seven years, today it can be done in just a few days and it is expected that such sequencing will soon play a role in everyday clinical practice. This paper provides an overview about the questions at stake and also potential answers and solutions developed and formulated by EURAT - Ethical and Leggal Aspects of Whole Genome Sequencing - group in Heildelberg (AU)

Ciclo replicativo del VIH. Dianas terapéuticas consolidadas y dianas potenciales / The HIV replication cycle. Established therapeutic targets and potential targets

La investigación realizada sobre la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un paradigma de cómo el conocimiento obtenido mediante la investigación básica se traslada al tratamiento de los pacientes. Gracias al estudio del ciclo viral y de la caracterización estructural y funcional de las proteínas del VIH disponemos en el momento actual de más de 20 fármacos para el tratamiento de los pacientes infectados. En este artículo se realiza una revisión del ciclo biológico del VIH y se destacan los pasos que representan dianas preferentes para la intervención farmacológica. En la segunda parte del trabajo se resumen las características de las principalesfamilias que forman el esqueleto del tratamientoantirretroviral clásico y se revisan los fármacosrecientemente introducidos que van dirigidos frente anuevas dianas. Por último se realiza una aproximación alos nuevos prototipos que se encuentran en fase dedesarrollo preclínico y que engrosarán en el futuro elarsenal terapéutico contra la infección por el VIH

Research carried out on human immunodeficiency virus(HIV) infection illustrates the speed in the transfer ofknowledge obtained from basic research to the treatmentof patients. Due to studying the viral life cycle andstructure and function of HIV proteins, there are currently more than 20 drugs available to treat infected patients. In this article a review is carried out on the biological cycle of HIV, highlighting those steps that represent preferential targets for pharmacological intervention. In the second part of the article, the characteristics of the main antiretroviral families that form the basis of classic antiretroviral treatment are summarised as well as reviewing the recently introduced drugs which are directed at new targets. Finally, an assessment is made of the new prototypes that are in the pre-clinical development phase and which will strengthen the future therapeutic arsenal against HIV infection (AU)

Asociación entre el polimorfismo A-1438G del gen del receptor de serotonina 2A (5-HT2A) e impulsividad del comportamiento suicida / Association of serotonin 2A (5HT2A) receptor gene A-1438G polymorphism and impulsivity within the context of suicidal behaviour

Objetivos: Investigar la posible asociación entre cuatro polimorfismos serotoninérgicos (A-1438G (rs6311) y T102C (rs6313) del gen del receptor 5-HT2A y STin2 VNTR y 5-HTTLPR del gen SLC6A4) e impulsividad de la tentativa suicida (TS).Método: 180 pacientes (Asturias – Norte de España) que habían realizado una tentativa suicida fueron evaluados utilizando la Suicidal Intent Scale (SIS) y, posteriormente, genotipados utilizando métodos estándar. Las TS fueron divididas en dos subgrupos: impulsivas (puntuaciones inferiores a 6 puntos) o no impulsivas (6 o más puntos), utilizándola subescala de planificación suicida de la SIS. Resultados: Edad media (SD) de la muestra total = 35,6 (12,5) años; mujeres: 63,3%.La mayoría de los pacientes (95,6%) tenían al menos un diagnóstico psiquiátrico. Los diagnósticos más prevalentes fueron: trastornos afectivos (36,7%), esquizofrenia y otras psicosis (18,3%), trastornos de ansiedad (12,2%) y trastornos de la personalidad(11,1%). En un 49,4% se constató la existencia de TS previas. Un 64,4% de las TS fueron de tipo impulsivo. Los polimorfismos A-1438G y T102C estaban en completo desequilibrio de ligamiento en nuestra población. El genotipo –1438GG y el alelo –1438Gfueron más prevalentes entre los pacientes que realizaron TS impulsivas [34,5% vs14,1%, X2 (2) = 11,5, p corregida = 0,012; 0,59 vs 0,41; X2 (1) = 11,2, p corregida =0,004, OR = 2,11 (1,36-3,27), respectivamente]. No se encontraron diferencias en las distribuciones genotípicas o alélicas de los polimorfismos del gen SLC6A4.Conclusiones: Variaciones polimórficas del gen 5-HT2A podrían predisponer hacia la realización de TS de tipo impulsivo (AU)

Objective: To determine the association between four serotonergic polymorphisms (A-1438G (rs6311) and T102C(rs6313) of the 5-HT2A receptor gene, and STin2 VNTR and 5-HTTLPR of the SLC6A4 gene) and impulsivity in suicide attempts (SA).Methods: 180 suicide attempters from Asturias (Northern Spain) were assessed using the Suicidal Intent Scale (SIS)and genotyped by standard methods. According to the SIS definition SA were divided into two subgroups (impulsive and non-impulsive). A score of 6 on the planning subscale was used to classify attempts as impulsive or non-impulsive. Results: Mean age (SD) was 35.6 (12.5) years and about 63.3% of cases were female. Most of patients (95.6%) had at least one psychiatric diagnosis. More prevalent diagnoses were affective disorders (36.7%), schizophrenia and other psychosis (18.3%), anxiety disorders (12.2%), and personality disorders (11.1%). Previous SA was found in 49.4% of cases. About 64.4% of SA patients were classified as impulsive SA. A-1438G and T102C polymorphisms were in complete linkage disequilibrium in our population. We found and excess of –1438GG genotype and –1438G allele when compared impulsive SA with the non-impulsive group (34.5% vs 14.1%, X2 (2) = 11.5, corrected P = 0.012; 0.59% vs0.41%, X2 (1) = 11.2, corrected P = 0.004, OR = 2.11 (1.36-3.27), respectively). No differences in genotypic or allele frequencies of the SLC6A4 gene polymorphisms were found. Conclusions: Our findings suggest that polymorphic variants on the 5-HT2A gene may predispose for impulsive suicidal behaviour (AU)

Using genomics to understand intestinal biology

No disponible

The use of microarrays to evaluate the transcriptome has transformed our view ofbiology. In addition to the focused, hypothesis-testing studies that we have traditionallyconducted in cell biology, we are now able to see global changes within theentire system of the cell in response to a treatment. By examining a biological questionunder multiple complementary perturbations model systems (e.g. yeast, C. Elegans)have revealed new complexity that would have been impossible to see on agene-by-gene approach. Unfortunately, beyond the use of transcript profiles todefine the molecular signature of diseases (e.g. cancer), transcriptomics has not beenextensively used to study intestinal biology. This review will provide a roadmap foreffective use of gene expression profiling for biological research and will review someof the microarray work that has been done to better understand the nature of intestinal development and enterocyte differentiation (AU)

Causas cromosómicas que originan el retraso mental: alteraciones cromosómicas diagnosticables en el paciente / Chromosomal causes that produce mental retardation: chromosome disorders that can be diagnosed in the patient

Introducción. En todos los estudios etiológicos de retrasomental (RM) idiopático, las anomalías cromosómicas son el factorque contribuye más significativamente. Las alteraciones son más frecuentescuando el RM grave se acompaña de un fenotipo dismórfico,pero pueden encontrarse también en sujetos con RM leve y conescasos signos dismórficos. Desarrollo. Se describen nuevos genes yregiones críticas de síndromes con microdeleción:Wolf-Hirschhorn,Smith-Magenis y Sotos –que deben tenerse en cuenta para el diagnósticogenético–, y nuevas microduplicaciones como la 15q11-q13,que se asocia a un fenotipo conductual de autismo. La aplicación delas nuevas técnicas moleculares como la hibridación in situ fluorescente(FISH) con multisondas multitelómero, MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) y array-CGH (microarray basadoen la hibridación genómica comparada), ha puesto de manifiestola gran relevancia que tienen las reorganizaciones subteloméricase intersticiales en la etiología del RM. Las alteraciones subteloméricascontribuyen en un 5-7% de los casos con RM idiopático; lamayor proporción corresponde a las deleciones; una de las más comuneses la deleción 1p36. Los estudios que valoran el genoma globalen el RM idiopático detectan desde un 7 a un 20% de casos conanomalías, y son las intersticiales más frecuentes que las subteloméricas.Conclusiones. La aplicación de las nuevas tecnologías alRM idiopático abre un campo muy esperanzador para el diagnósticode nuevos síndromes con alteraciones submicroscópicas, a fin deestablecer un pronóstico, mejorar el tratamiento y definir el riesgode recurrencia

In all the aetiological studies carried out on idiopathic mental retardation (MR), chromosomalabnormalities are the factor that makes the most significant contribution. The alterations are more frequent when severe MR isaccompanied by a dysmorphic phenotype, but can also be found in subjects with mild MR and with few signs of dysmorphism.Development. This work reports on new genes and critical regions in syndromes with microdeletion, such as Wolf-Hirschhorn,Smith-Magenis and Sotos –which must be taken into account in the genetic diagnosis– and new microduplications like 15q11-q13,which is associated to a behavioural phenotype of autism. The application of new molecular techniques, such as fluorescent insitu hybridisation (FISH) with multiple telomere probes, MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) and array-CGH (microarray based on compared genomic hybridisation), have shown the important role played by subtelomeric andinterstitial rearrangements in the aetiology of MR. Subtelomeric alterations contribute to between 5 and 7% of cases ofidiopathic MR, the higher proportion corresponding to deletions, one of the most common of which is deletion 1p36. Studiesthat evaluate the global genome in idiopathic MR detect from 7% to 20% of cases with anomalies, the interstitial type beingmore frequent than the subtelomeric kind. Conclusions. The application of new technologies to idiopathic MR opens up apromising new field for the diagnosis of new syndromes with submicroscopic alterations, so that a prognosis can be determined,treatment can be improved and the risk of relapse can be defined