Presentación y seguimiento de poliposis adenomatosa familiar (PAF): diferencias entre las mutaciones APC y MUTYH / Presentation and Follow-up of Familial Adenomatous Polyposis: Differences Between APC and MUTYH Mutations

ANTECEDENTES: La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una patología hereditaria, caracterizada por la existencia de pólipos y cáncer en el colon. La PAF puede ser consencuencia de dos trastornos genéticos: El gen adenomatous polyposis coli (APC) o el gen mutación Y homólogo (MUTYH). Las diferencias clínicas y fenotipicas entre las dos alteraciones geneticas no estan claramente establecidas. MATERIALES Y MÉTODOS: Se realizó un análisis restrospectivo de las manifestaciones clínicas, criterios quirúrgicos, características histológicas, tipo de mutación y resultados a largo plazo de pacientes diagnósticados mediante análisis genéticos de poliposis adenomatosa familiar entre 1984 y 2018. RESULTADOS: De un total de 71 pacientes incluidos en el estudio, en 14 de ellos se identificó mutación del gen MUTYH y en 57, mutación del gen APC. A 60 pacientes se les realizó tratamiento quirúrgico, a la mitad de ellos se les practicó proctocolectomía y a la otra mitad, colectomía total. En pacientes con la mutación APC, el 63% presentó adenomas duodenales; el 61%, pólipos gástricos y el 54% tumor desmoide. De los pacientes con la mutación del gen MUTYH, el 21% presentó adenomas duodenales y al 21% se le diagnosticó pólipos gástricos. En el 21% de los pacientes con mutación del gen APC, el número de pólipos fue inferior a 100 y en el 64% de los pacientes que presentaron mutación del gen MUTYH se observaron más de 100 pólipos en el colon. No existió diferencias estadísticamente significativas entre lo grupos respecto a la proporción de pacientes con más de 100 pólipos. CONCLUSIÓN: Es importante valorar la afectación colónica y la extracolónica en pacientes con mutaciones genéticas asociadas a la PAF

BACKGROUND: Familial adenomatous polyposis is described as one of the common two types of genetic disorders: APC and MUTYH gene associated polyposis syndrome and the clinical differences between the two can sometimes be unclear. MATERIALS AND METHODS: A retrospective analysis and comparison was made of clinical, surgical, and histological criteria, mutation types and the long-term results of patients who underwent genetic analysis which resulted in the diagnosis of Familial Adenomatous Polyposis between 1984 and 2018. RESULTS: Of the total 71 patients included in the study, 14 were identified with the MUTYH gene, and 57 with the APC mutation. In patients with the APC mutation, 63% had duodenal adenoma, 61% gastric polyp and 54% had desmoid tumor. Of the patients with the MUTYH mutation, 21% had duodenal adenoma and 21% were diagnosed with gastric polyps. In 21% of the patients with APC mutation, the polyp count was <100, and 64% of those with the MUTYH mutation had >100 polyps in the colon No statistical difference was determined between the groups in respect of the proportion of patients with >100 polyps. CONCLUSION: The pre-operative genetic testing of patients with polyposis coli will be useful in determining the future clinical outcome and helpful in guiding an informed decision as to whether to apply surgical treatment. It is useful to determine the colonic and extra-colonic involvement of genetic mutation diseases in patients with Familial adenomatous polyposis

APC and KRAS mutations in distal colorectal polyps are related to smoking habits in men: results of a cross-sectional study

BACKGROUND: The purpose of this study was (a) to evaluate the association between cigarette smoking and the prevalence of distal colorectal polyps and adenocarcinoma and (b) to analyse genetic alterations representing different molecular pathways of the colorectal carcinogenesis. METHODS: A total of 623 asymptomatic male (mean age: 53 years; 50-65) car factory workers were included. Information on smoking habits and other lifestyle factors were collected followed by a 60 cm colonoscopy. APC and KRAS mutations and microsatellite status were determined in colorectal lesions (colorectal carcinoma (CRC), hyperplastic (HP) and adenomatous polyps (AP)). Data were analysed using unconditional multiple logistic regression models. RESULTS: Smokers had a higher prevalence of AP (OR 2.1; 95% CI 1.2-3.6; p<0.05) and HP (OR 5.4; 95% CI 2.6- 11.1; p<0.05). No differences in CRC were observed. There was a dose-response relationship with the number of cigarettes smoked. The risk of developing AP or HP decreased after smoking cessation, even among heavy smokers (≥20 packs/year). KRAS mutations were more prevalent among smokers AP (OR 5.6; 95% CI 1.6-20.4; p=0.007). There was a trend of positive association with APC mutations (OR 3.5; 95% CI 0.9-4.4; p=0.096). APC and KRAS mutations were found in 36% and 61% of the HP of smokers, but were absent in non-smokers (p=0.89 and 0.78, respectively). There were no differences in MSI between smokers and non-smokers. CONCLUSIONS: Cigarette smoking is associated with a higher risk of developing both HP and AP and a higher prevalence of mutations in APC and KRAS (AU)

Alteraciones genéticas de los adenocarcinomas del aparato digestivo y su correlación con la secuencia de su gestación / Genetic abnormalities of digestive tract adenocarcinomas and correlation with the histologic sequence of their development

Más del 90% de los tumores malignos del aparato digestivo pertenecen a la familia de los adenocarcinomas (ADC) y casi el 95% de éstos presentan localizaciones gástricas (G), colorrectales (CR) o pancreáticas(P). Revisar las alteraciones genéticas que protagonizan los ADC de estas localizaciones y sus posibles coincidencias, junto a la correlación histogénica de su gestación, es el motivo de este trabajo. Lasalteraciones genéticas que afectan a más del 50% de los casos son: en los ADC-G, la inactivación de los genes supresores de tumor p53, APC y DCC, en su variante «intestinal», la hipoexpresión de la caderinaE en la variante «difusa» y la hiperexpresión de la ciclooxigenasa- 2 y la ciclina D en la forma «intestinal»; en los ADC-CR, la inactivaciónde los genes p53, APC y DCC, junto a la activación mutacional del oncogén k-ras y, por último, en los ADC-P, la inactivación de los genes supresores p53, p16 y DPC4 junto a la activación mutacional del oncogén k-ras. El ADC-P es el que muestra una marca genéticamás característica y exclusiva, seguido del ADC-CR. Por último, la correlación histogénica en la secuencia tumorígena es más evidente en los ADC-CR, seguidos de los ADC-P. La compleja realidad biológica de los ADC-G hace más difícil dibujar tanto su perfil genético comosu correlación histogénica. Para comprender mejor los argumentos de este trabajo, los autores recuerdan las bases genéticas y moleculares que regulan la vida y muerte de las células somáticas normales y elperfil biológico de las familias de genes principalmente involucrados en la carcinogenia

Over 90% of digestive tract malignancies are adenocarcinomas (ADC) and almost 95% of them have gastric (G), colorectal (CR) or pancreatic(P) localizations. The objectives of this work are to review the genetic abnormalities of ADC in these locations and their potential coincidences,along with the histogenetic correlation of their emergence. Genetic abnormalities affecting over 50% of cases include: in G-ADC, inactivation of suppressor genes of p53, APC and DCC tumor in its intestinalvariant, hypoexpression of of caderine E in the diffuse variant and hyperexpression of cyclooxygenase-2 and cyclyn D in the intestinal form; in in CR-ADC, inactivation of of genes p53, APC and DCC togetherwith mutational activation of k-ras oncogen, and in P-ADC, the inactivation of suppressor genes p53, p16 and DPC4 along with mutational activation of k-ras oncogen. P-ADC is the one showing a more characteristicand exclusive genetic mark, followed by CR-ADC. Finally, the histogenetic correlation in the tumorigenic sequence is more evident in CR-ADC, followed by P-ADC. The complex biologic reality of G-ADC makes it more difficult to draw its genetic profile and its histogenetic correlation. In order to understand better the arguments of this work, the authors comment on the genetic-molecular basis governing the lifeand death of normal somatic cells and the biologic profile of the groups of genes mainly involved in tumorigenesis

Mejoría de la supervivencia de la poliposis adenomatosa familiar después del establecimiento de un registro / Impact of a registry on the survival familial adenomatous polyposis

Fundamento y objetivo: La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una enfermedad hereditaria, autosómica dominante, que se caracteriza por el desarrollo de centenares de pólipos adenomatosos en el colon. La mayoría de los afectados no tratados desarrollan cáncer colorrectal (CCR) a edades tempranas. El Registro de PAF de las Islas Baleares se estableció en 1988. El objetivo de este estudio es evaluar los cambios en la incidencia de CCR y en la supervivencia de los pacientes con PAF tras la creación del registro. Pacientes y método: El diagnóstico de PAF se establece a partir de la historia clínica, la exploración física, los datos histopatológicos y/o los resultados de los análisis genéticos. En el presente estudio se comparan los datos de los casos índice y de los casos secundarios. Asimismo, se han recogido los datos de los pacientes diagnosticados antes del establecimiento del registro (1970-1987) a fin de poder compararlos con los recabados durante su funcionamiento (1988-2005). Resultados: En 2005 el registro incluía información de 19 familias con 52 miembros afectados (19 casos índice y 33 casos secundarios). Del total, 36 pacientes siguen vivos y 16 han fallecido. La supervivencia acumulada a los 15 años es del 82% en los casos secundarios y del 47% en los casos índice (p < 0,05). La supervivencia a los 15 años fue del 87% en el período 1988-2005 y del 33% para el período 1970-1987 (p < 0,001). La frecuencia de CCR fue del 72% para el período 1970-1987 y del 21% para el período 1988-2005 (p < 0,005). Conclusiones: La supervivencia de los casos secundarios es significativamente mejor que la de los casos índice. Los pacientes con PAF han presentado una mejoría en la supervivencia y una disminución de la frecuencia de CCR tras el establecimiento del registro

Background and objective: Familial adenomatous polyposis (FAP) is an autosomal dominant inherited disease characterized by hundreds of adenomatous polyps in the large intestine. Almost all afected untreated patients will die from colorectal cancer (CRC) at the age of 40-50 years. The Balearic Islands Polyposis Registry was established in 1988. The aim of the present study was to evaluate changes in the prevalence of CRC and the prognosis of FAP, before and after the establishment of the registry. Patients and method: The diagnosis of FAP was defined by history, clinical examination, histopathological assessment and/or genetic testing. In this study we compare the data of probands and call-up patients. To evaluate the impact of the registry, selected variables were calculated for the periods 1970-1987 and 1988-2005. Results: At the end of 2005 the registry included information of 19 families with 52 affected members (19 probands, 33 call-up). Thirty-six patients were alive and 16 had died. The cumulative 15 years survival was 82% in call-up cases compared with 47% in probands (p < 0.05). The cumulative 15 years survival was 87% for the period 1988-2005, compared with 33% for the period 1970-1987 (p < 0.001). The frecuency of CRC was 72% for the period 1970-1987 and 21% for the period 1988-2005 (p < 0.005). Conclusions: The survival of the call-up patients was significantly improved as compared to the probands. Since the establishment of the registry, the frequency of CRC has decreased considerably, and the prognosis has improved substantially in FAP patients

Implantación y evaluación del cribado poblacional de la poliposis adenomatosa familiar / Establishment and evaluation of screening programs for familial adenomatous polyposis

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Poliposis familiar hereditaria y síndrome de Gardner: Aportación de la exploración odontoestomatológica a su diagnóstico y descripción de un caso / Hereditary familial polyposis and Gardner’s syndrome: Contribution of the odontostomatology examination in its diagnosis and a case description

La poliposis adenomatosa familiar (PAF) y su variante fenotípica,el síndrome de Gardner, constituyen una infrecuente patologíahereditaria autosómica dominante. Se caracterizan por eldesarrollo, generalmente durante la segunda y tercera década dela vida, de múltiples pólipos adenomatosos en el colon y en elrecto. Estos pólipos tienen un riesgo elevado de transformaciónmaligna subsiguiente, cosa que suele ocurrir en las décadastercera y cuarta de la vida. Las manifestaciones fenotípicas dela PAF pueden ser muy variadas. Así, además de los póliposcolorrectales, los individuos afectos pueden presentar manifestacionesextracolónicas, entre las que se destacan: póliposgastroduodenales, quistes dermoides y epidermoides, tumoresdesmoides, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de laretina, alteraciones óseas en los maxilares y en el esqueleto yanomalías dentarias. En este trabajo se revisan los aspectos másimportantes del complejo, mostrando un ejemplo del mismoen base a un caso clínico bien documentado. Cabe destacar laimportancia de las exploraciones odontoestomatológicas, entreotras, como medio para alcanzar el diagnóstico de presunción,cuya confirmación es vital para el enfermo

Familial adenomatous polyposis (FAP) and its phenotype variant,Gardner’s syndrome, constitute a rare autosomal dominantinherited disorder. They are characterised by the development,generally during the second and third decades of life, of multipleadenomatous polyps in the colon and rectum. These polyps havea high risk of subsequently becoming malignant, which normallyoccurs in the third and fourth decades of life. The phenotypicalfeatures of FAP can be very variable. As well as colorectal polyps,these individuals can present with extra-colonic symptoms,among which are particularly: gastro-duodenal polyps, dermoidand epidermoid cysts, desmoid tumours, congenital hypertrophyof the retinal pigment epithelium, disorders of the maxillaryand skeletal bones and dental anomalies. In this paper the mostimportant aspects of this syndrome are reviewed, showing anexample based on a well documented clinical case. The importanceof odonto-stomatological examinations should be pointed out,among others, as a means of reaching a presumptive diagnosis,whose confirmation is vital to the patient

Inestabilidad genómica y cáncer colorrectal / Genomic instability and colorectal cancer

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APC e inestabilidad cromosómica en el cáncer de colon / APC and chromosome instability in colorectal cancer

El cáncer de colon es una enfermedad frecuente que puede seresporádica o familiar. La inactivación del gen supresor de tumoresAPC (adenomatous polyposis coli) se ha encontrado en más del80% de los casos descritos de tumores colorrectales, apareciendocomo una alteración temprana durante el desarrollo del pólipoadenomatoso. La inactivación del gen APC no es únicamente críticaen el proceso de iniciación y desarrollo del tumor, sino queigualmente la inestabilidad cromosómica (CIN) es otra característicadependiente al menos en parte de la presencia de mutacionesen APC

Colon cancer is a common disease that can be sporadic or familial.An inactivated adenomatous polyposis coli (APC) suppressorgene is found in over 80% of colorectal tumors, this being anearly alteration in the development of adenomatous polyps. APCfunction is not only critical for tumor initiation and progression,and chromosome instability (CIN) is another characteristic dependentat least partly on APC mutations

Implicaciones clínicas y éticas del consejo genético en la poliposis adenomatosa familiar / Clinical and ethical implications of genetic counselling in familial adenomatous polyposis

La asociación de determinadas alteraciones genéticas con laaparición de cáncer hereditario, nos permite conocer el riesgo depadecerlo, posibilitando el diagnóstico precoz, el tratamiento y laprevención de la enfermedad. La poliposis adenomatosa familiar(PAF) es un síndrome preneoplásico que se caracteriza por la presenciade cientos de pólipos adenomatosos en colon, que evolucionaránhacia carcinoma. La PAF puede ser diagnosticada mediantetécnicas de secuenciación que detectan mutaciones en lalínea germinal del gen APC (adenomatous poliposis coli).El abordaje del diagnóstico genético en familias con PAF seguidaspreviamente en la consulta de digestivo, ha permitido ponerde manifiesto tanto las ventajas como los inconvenientes de estaforma de acercarnos a la enfermedad y a los pacientes. La revelaciónde los resultados de la prueba genética comporta importantesproblemas en la práctica clínica, que afectan tanto al ámbito sanitario,como al ético y legal, además de las implicaciones familiares,laborales y sociales que el conocimiento del status genéticopuede tener para el paciente.El análisis genético es poco frecuente en la práctica clínica habitual,lo que conlleva errores tanto en la interpretación de los resultadosobtenidos como durante el proceso del consejo genético.Son necesarias unidades multidisciplinares especializadas en elmanejo de pacientes con PAF, en las cuales se realice un análisis yun consejo genético adecuado, permitiendo así una atención personalizada.La creación de registros de PAF y la protocolizaciónde este proceso sanitario debería optimizar el manejo de estos pacientesy sus familias

The association of specific genetic disturbances with the developmentof hereditary cancer helps us to understand the risk of sufferingfrom it, the possibility of an earlier diagnosis, and the treatmentand prevention of this disease. Familial adenomatouspolyposis (FAP) is a pre-neoplastic syndrome characterized by thepresence of hundreds of adenomatous polyps in the colon, whichdevelop into a carcinoma. FAP can be diagnosed using sequencingtechniques to detect mutations in the germinal line of the APC(adenomatous polyposis coli) gene.The genetic diagnostic approach in families with FAP, previouslyfollowed up in the Gastrointestinal Clinic, has both advantagesand disadvantages, and places us nearer the disease and patient.Disclosing the results of this genetic test entails relevantproblems in clinical practice, which affect the health field and raiselegal and ethical issues, along with the familial, occupational, andsocial implications that knowing the genetic status can have onthe patient.Genetic analysis is rare in normal clinical practice, which involveserrors in the interpretation of the results obtained, and duringthe process of genetic counselling. Specialized multidisciplinaryunits are necessary for the management of patients with FAPundergoing analysis and appropriate genetic counselling, thusproviding an individualized service. The creation of FAP registersand protocols for this healthcare process should optimize themanagement of these patients and their families

Técnicas de genética y biología molecular para el análisis del cáncer colorrectal hereditario / Genetic and molecular biology techniques for the analysis of hereditary colorectal cancer

Los conocimientos adquiridos en genética y biología moleculares a lo largo de las 2 últimas décadas han permitido progresar en el diagnóstico molecular de algunas enfermedades, entre ellas las formas de cáncer colorrectal hereditario como el cáncer colorrectal hereditario no polipósico y la poliposis adenomatosa familiar. El descubrimiento de los genes causantes de estas enfermedades ha tenido, además, repercusiones más allá de las propias enfermedades hereditarias, ya que en muchas ocasiones los mismos genes causantes de las formas hereditarias de cáncer también participan en las formas esporádicas mucho más frecuentes. El diagnóstico genético permite la confirmación de un diagnóstico clínico, la realización de un diagnóstico presintomático o incluso prenatal, con las consecuencias que ello implica para los pacientes afectados de estas enfermedades hereditarias y sus familias

The knowledge acquired in genetics and molecular biology over the last 2 decades has led to advances in the molecular diagnosis of some diseases, among them hereditary forms of colorectal cancer such as hereditary non-polyposis colorectal cancer and familial adenomatous polyposis. Moreover, the discovery of the genes causing these diseases has had implications beyond hereditary diseases since the same genes that cause hereditary forms of cancer also play a role in the much more frequent sporadic forms. Genetic diagnosis allows clinical diagnosis to be confirmed, as well as presymptomatic and even prenatal diagnoses to be made, with implications for patients with these hereditary diseases and their families

Biología molecular del cáncer colorrectal / Molecular biology of colorectal cancer

La biología molecular del cáncer colorrectal (CCR) abarca una amplísima variedad de aspectos que van desde la conocida teoría de las etapas múltiples del desarrollo del tumor y los síndromes hereditarios hasta la aplicación al tratamiento de determinantes moleculares de sensibilidad y resistencia a citostáticos. En el cáncer hereditario cabe destacar las dos vías de la herencia, la vía supresora mediada por el gen supresor APC de la poliposis múltiple familiar y la vía mutadora mediada por la mutación en genes reparadores y conocida como síndrome de Lynch. No cabe duda del interés de los aspectos de la carcinogénesis y la herencia, pero donde mayor importancia alcanza la biología molecular del CCR en el momento actual es en su aportación al pronóstico y tratamiento de los pacientes.Genes tan importantes como el oncogén k-ras nos proporcionarán información pronóstica sobre la agresividad y capacidad de recaída y metástasis, información que podemos completar con el análisis de la inestabilidad alélica (chromosomyc imbalance) en determinados cromosomas como 8p y 18q, y también con la determinación de los títulos de expresión de timidilato sintetasa. A nuestro entender, todavía es más importante la aportación que hace al tratamiento el análisis de la expresión de genes implicados en los mecanismos de reparación del ADN, como ERCC1, y en los mecanismos de acción de citostáticos y el conocimiento de determinados polimorfismos genéticos tales como TS, UGT1A1, XRCC1, XPD, que van a modificar la sensibilidad o resistencia a determinados fármacos y que serán tratados ampliamente en esta revisión (AU)

Cáncer colorrectal: circunstancias inductoras (etiología) y caminos de realización (patogenia) / Colorectal carcinoma: inductor circumstances (etilogy) and pathogenic ways (pathogenesis)

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