Células persistentemente infectadas por el virus del sarampión son más sensibles a la inducción de apoptósis por TRAIL: Base de una posible terapía para PES y otras encefalitis sarampionosas / Measles virus persistently infected cells are more sensitive to apoptosis induction by TRAIL: Basis for a potential therapy in SSPE and other measles virus encephalitis

Introducción y objetivos: El virus del sarampión (VS)aparte de producir complicaciones graves respiratorias,gastrointestinales, encefalitis, ceguera y sordera queacompañan al sarampión y hacen que mate anualmentecerca de un millón de niños en el mundo, es el causantede encefalitis lentas como la Panencefalitis esclerosantesubaguda (PES) o la Encefalitis sarampionosa de cuerposde inclusión (MIBE). Para estas encefalopatías subagudasprogresivas con desmielinización y atrofia cerebral, de curso mortal tras meses a décadas de evolución no se dispone actualmente de tratamiento efectivo. El objetivo de este estudio es la búsqueda de posibles tratamientos para eliminar selectivamente las células infectadas por el virus y así frenar el progreso de la infección y en último término la eliminación del virus del paciente.Métodos: Estudio de sensibilidad a la inducción de apoptosis por la proteína TRAIL (TNF-related-apoptosis inducing ligand) de células humanas en cultivo sin infectar y persistentemente infectadas por VS. Estudio de los mecanismos de inducción de la apoptosis en la línea celular MOLT3, en la que nuestro laboratorio mostró por primera vez que VS puede inducir apoptosis.Resultados: La infección persistente por VS hace que células humanas se hagan marcadamente más sensibles al suicidio celular inducido por TRAIL exógeno. El mecanismo de esta sensibilización podría explicarse por un aumento de la expresión en la superficie celular de las células infectadas de los receptores funcionales para TRAIL, junto con una reducción de la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl2 y una estimulación de la quinasa Akt y del factor de transcripción NFkB, lo que provocaría el suicidio de las células infectadas.Conclusiones: Células persistentemente infectadas porVS son más sensibles a la inducción de suicidio por apoptosis mediado por TRAIL que la células no infectadas. El tratamiento con TRAIL al eliminar las células infectadas podría frenar la progresión del virus o incluso eliminarlo en pacientes con encefalitis subagudas causadas por VS como SSPE o MIBE

Introduction: Measles virus (MV) causes acute infectionswith severe respiratory, neurological, deafness, blindness and gastrointestinal complications that today still kill near one million children annually worldwide. The late measles complications Subacute Sclerosing Panencephalitis (SSPE) or Measles Inclusion Bodies Encephalitis (MIBE) show a protracted progressive and fatal course and for them no efficient treatment is currently available. This work aims to find a way to selectively destroy the infected cells, and doing so limit the progression of VS through the infectedbrain and eventually to eliminate the virus from the patient with SSPE or MIBE.Materials and Methods: Sensitivity to apoptosis induced by exogenous recombinant TRAIL was determined in steady-state MV persistently infected human cell line MOLT3 versus uninfected cells, by chromatin condensation, TUNEL, and caspases activation assays. Expression of TRAIL functional receptors (TRAIL-R1 y TRAIL-R2) and decoy receptors (TRAIL-R3 and TRAIL-R4) was determined by flow cytometry and western- blots. mRNAs of pro- and antiapopoptotic factors were quantitated by RT-PCR and RNAse protection assays. Activation of NFkB by EMSA and supershift electrophoretic assays.Results: MV persistently infected MOLT3 cells becamehighly sensitive to apoptosis induced by exogenous TRAIL.This sensitization could be explained by the observed MV infection up-regulation in the infected cells of the expression of TRAIL functional receptors TRAIL-R1 and TRAIL-R2 and down-regulation of the expression of antiapoptotic factor Bcl2 and activation of the protein-kinase Akt and NF-kB that would provoke the suicide of the infected cells.Conclusions: The high sensitization to induced apoptosisby exogenous TRAIL observed in MV persistently infectedcells suggest that treatment with recombinant TRAIL couldselectively eliminate MV infected cells in the CNS of patients and it could be possible to exploit this agent for the treatment of SSPE or MIBE encephalopaties (AU)

Genes suicidas en terapia antitumoral / Oncologic therapy using suicide genes

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