Medullary thyroid carcinoma as manifestation of the loss of heterozygosity in a patient with MEN1 / Carcinoma medular de tiroides como manifestación de la pérdida de heterozigosidad en un paciente con MEN1

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Análisis citogenético del melanoma de coroides / Cytogenetic analysis of choroidal melanoma

OBJETIVO: Investigar la presencia de las alteraciones citogenéticas conocidas del melanoma de coroides en una serie de pacientes diagnosticados y tratados en nuestra Unidad de Oncología Ocular. También exponemos una revisión de la literatura actual sobre este tema. MÉTODO: Durante dos años se han estudiado muestras procedentes de piezas de enucleación o de resección de melanoma coroideo de un total de 27 pacientes mediante análisis de microsatélites (MSA) para estudio de pérdida de heterocigosidad (LOH) del cromosoma 3 y mediante multiplex-ligation-prove amplification (MLPA) para los cromosomas 1, 3, 6 y 8. RESULTADOS: Entre los casos estudiados, 20 mostraron como mínimo una de las alteraciones citogenéticas que se buscaban, 11 LOH del cromosoma 3 (44%), 8 ganancias del cromosoma 6 p (30%), 8 ganancias en cromosoma 8 (30%) y 7 pérdidas totales o parciales del cromosoma 1 (26%). CONCLUSIONES: Este es el primer estudio citogenético del melanoma de úvea en nuestro país.La presencia y preponderancia de las distintas alteraciones citogenéticas se corresponden con las de las series publicadas en la literatura. El análisis citogenético nos permite conocer mejor el pronóstico vital individualizado. También puede resultar una herramienta valiosa para establecer el protocolo de seguimiento más adecuado y la necesidad de tratamientos adyuvantes en estos pacientes

PURPOSE: To investigate the presence of known cytogenetic alterations of choroidal melanoma in a series of patients diagnosed and treated in our Ocular Oncology Service. A review of the present literature on this topic is also presented. METHODS: Microsatellite analysis (MSA) studies on loss of heterozygosity (LOH) of chromosome 3, as well as multiplex ligation prove amplification (MLPA) on chromosomes 1, 3, 6 and 8, were performed on enucleation or local resection samples obtained from a total of 27 patients, over a 2 year period. RESULTS: Twenty patients showed at least one of the cytogenetic alterations looked for. A total of 11 cases were found that showed LOH of chromosome 3 (44%), 8 gains of chromosome 8 (30%), 8 gains of chromosome 6 p (30%), and 7 partial or total losses of chromosome 1 (26%). CONCLUSIONS: This is the first study on the cytogenetics of choroidal melanoma performed in our country. The results are similar to that published in the literature. Cytogenetic analysis provides more accurate knowledge on a vital individual prognosis. It also may become a valuable tool for establishing the most adequate follow-up regimes, and the need for adjuvant therapies

La leucoplasia oral: definición de parámetros clínicos, histopatológicos y moleculares y actitud terapéutica / Oral Leukoplakia: Clinical, Histopathologic, and Molecular Features and Therapeutic Approach

Actualmente existe un incremento del número de casos de patología oral en los servicios de Dermatología. Dentro de las diversas lesiones que forman parte de esta amplia área de conocimiento destacamos la leucoplasia oral, por ser la lesión mucosa precancerosa más frecuente y la que mayores problemas origina tanto en su diagnóstico como en su manejo terapéutico. En esta revisión, además de definir la leucoplasia, establecemos un diagnóstico diferencial con el resto de las patologías orales más importantes y analizamos los diversos parámetros clínicos, histológicos y moleculares que definen el riesgo de transformación maligna de esta patología. Finalmente se establece un algoritmo terapéutico que nos ayuda a optimizar su manejo clínico (AU)

Dermatology departments are currently seeing an increase in the number of cases of oral diseases. Of note among the range of lesions covered by this broad area of knowledge is oral leukoplakia—the most common precancerous lesion and the most problematic in terms of both diagnosis and therapeutic management. In addition to defining leukoplakia, this review also establishes a differential diagnosis with the other most important oral diseases and analyzes the different clinical, histologic, and molecular features that can providean indication of the risk of malignant transformation. Finally, a therapeutic algorithm is presented to help usoptimize clinical management of the disease (AU)

Perfil genético de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos / Genetic profile of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors

Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TEGEP) son tumores relativamente poco frecuentes, pero con un incremento en su incidencia en los últimos 30 años. Pueden aparecer principalmente de forma esporádica o como parte de ciertos síndromes tumorales hereditarios, como la neoplasia endocrina múltiple (MEN1) o la enfermedad de von Hippel Lindau (VHL). Las anormalidades genéticas asociadas con el desarrollo y la progresión de estos tumores dependen del lugar de origen y apuntan a múltiples genes afectados. El conocimiento de esta compleja genética ha sido posible gracias a la hibridación genómica comparativa (CGH), a la pérdida de heterocigosis (LOH) y al análisis de microarrays de DNA. En estos estudios genéticos parece que los tumores endocrinos pancreáticos (TEP) a menudo tienen mutaciones en el gen MEN1, entre otros, y que los carcinoides, por el contrario, tienen más alteraciones en el cromosoma 18. Sin embargo, la patogenia molecular de los TEGEP debe ser todavía elucidada en profundidad, principalmente debido a las pequeñas y heterogéneas series estudiadas (AU)

Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors are relatively rare neoplasms but their incidence has significantly increased in the last 30 years. These tumors are usually sporadic but can also occur as part of certain endocrine tumor susceptibility syndromes such as multiple endocrine neoplasia type1 (MEN1) and von Hippel Lindau disease. The genetic abnormalities associated with the development or progression of these tumors depend on the site of origin and suggest multiple gene involvement. Knowledge of this genetic complex has been gained from a variety of approaches such as comparative genomic hybridization, loss of heterozygosity and DNA microarray analysis. These genetic studies indicate that pancreatic endocrine tumors frequently harbor mutations in the MEN1 gene, among others, and that carcinoid tumors, in contrast, show more alterations on chromosome 18. Nevertheless, the molecular pathogenesis of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors remains to be fully elucidated, mainly because the data refer to small and heterogeneous tumor series (AU)

Identificación de genes candidatos en las comunicacionesinterventriculares congénitas con pérdida de heterocigosisde HSA22q11 / Identification of Candidate Genes for Congenital Ventricular Septal Defects With HSA22q11 Loss of Heterozygosity

Introducción y objetivos. La comunicación interventricular(CIV) es una de las principales formas de cardiopatíacongénita (CPC) en los individuos con el síndromede deleción del cromosoma 22q11 del Homo sapiens(HSA22q11). Con objeto de identificar los genes candidatossituados en el HSA22q11 asociados a la CIV, seanalizó la pérdida de heterocigosis (LOH) mediante determinacióndel genotipo de microsatélites y análisis dedosis de siete genes candidatos.Métodos. Se investigó a un total de 82 familias conCPC, en las que había 261 individuos (85 pacientes, 176hermanos y progenitores). Se efectuó un examen de detecciónde la LOH en la región HSA22q11 mediante determinacióndel genotipo de microsatélites (n = 10). Lasestrategias de bioinformática permitieron caracterizarmás detalladamente siete genes candidatos situados enesa región. Se aplicaron reacciones en cadena de polimerasacuantitativas para el análisis de dosis a siete genescandidatos de 16 pacientes con LOH de HSA22q11.Resultados. En 42 (49,4%) de los 85 pacientes conCPC se identificó la presencia de al menos una LOH enla región HSA22q11. Se observaron LOH de HSA22q11en 17 de 29 pacientes con CIV y en 3 de 4 familias conambos hijos afectados por CPC. El análisis de dosis realizadopara siete genes candidatos indicó una deleciónheterocigota recurrente de los genes HIRA, GNB1L y TUBA8en 16 pacientes con CIV que presentaban LOH deHSA22q11.Conclusiones. La determinación del genotipo de microsatélitesidentificó la LOH de HSA22q11 en variostipos de CPC. La deleción heterocigota de los genesHIRA, GNB1L o TUBA8 podría desempeñar un papelimportante en el desarrollo del tabique ventricular. Dadoque la CPC puede ser una enfermedad familiar, el examende detección de LOH de HSA22q en los hermanosdel caso índice será útil para un diagnóstico y un tratamientoprecoces (AU)

Introduction and objectives. Ventricular septal defect(VSD) is one of the major forms of congenital heart disease(CHD) in individuals with Homo sapiens chromosome22q11 (HSA22q11) deletion syndrome. The objective wasto identify candidate genes associated with VSD locatedwithin HSA22q11 by analyzing loss of heterozygosity(LOH) using microsatellite genotyping and by gene dosageanalysis in seven candidate genes.Methods. The study involved 82 families with CHD,which included 261 individuals (85 patients and 176siblings and parents). All were screened for LOH in theHSA22q11 region by microsatellite (n=10) genotyping.Bioinformatic strategies were used to characterize sevencandidate genes located within this region in greater detail.Quantitative polymerase chain reaction analysis was usedto determine the dosages of the seven candidate genes in16 patients with LOH of HSA22q11.Results. Overall, 42 out of 85 patients (49.4%) with CHDhad at least one LOH in the HSA22q11 region. Moreover,LOH of HSA22q11 was found in 17 out of 29 patients witha VSD and in three out of four families with two offspringaffected by CHD. Dosage analysis of the seven candidategenes showed recurrent heterozygous deletion of HIRA,GNB1L and TUBA8 genes in 16 VSD patients with a LOHof HSA22q11.Conclusions. Microsatellite genotyping identified LOHof HSA22q11 in several types of CHD. Heterozygousdeletion of HIRA, GNB1L or TUBA8 genes might play animportant role in ventricular septum development. SinceCHD can be a familial disease, screening the siblings ofa proband for LOH of HSA22q could be valuable for earlydiagnosis and treatment (AU)

Biología molecular de los glioblastomas / Biology molecular of glioblastomas

La formación de los glioblastomas es muy diversa, pudiendo presentarse de “novo” o provenir de recidivas de astrocitomas que van progresando hacia mayores grados de malignidad. La alteración molecular más frecuente que se encuentra en estos tipos tumorales es la pérdida de heterocigocidad del cromosoma 10en el que se han identificado varios genes supresores de tumores. Las vías genéticas TP53/MDM2/ P14arf yCDK4/RB1/P16ink4 implicadas en división celular, se encuentran desreguladas en la mayoría de los gliomas así como los genes que promueven la división celular, entre ellos EGFR. Por último el aumento de factores decrecimiento y angiogénicos también está involucrado en el desarrollo de estos tipos tumorales. Uno de los objetivos de la biología molecular en tumores de estirpeglial es intentar encontrar marcadores o alteraciones genéticas que permitan abordar mejor la clasificación de los glioblastomas, su evolución y pronóstico así como su tratamiento. La diversidad y la cantidad de las alteraciones moleculares presentes en glioblastomas probablemente sea el motivo por el que todavía no se han encontrado fármacos efectivos para combatirlos. En la actualidad, con la aparición de nuevas técnicas de biología molecular, se puede intentar individualizar y clasificara los pacientes en función de su expresión génica. Esto abre una ventana esperanzadora a la aparición de nuevos fármacos que tengan como diana exclusiva a los genes y/o proteínas alterados de las células tumorales en función de su patrón de expresión génica individualizado para cada tumor. En este artículo revisamos los mecanismos moleculares más frecuentes en la patogénesis de los glioblastomas

Glioblastomas, the most frequent and malignant human brain tumors, may develop de novo (primaryglioblastoma) or by progression from low-grade or anapalsic astrocytoma (secondary glioblastoma). The molecular alteration most frequent in these tumor like types is the loss of heterozygosity on chromosome 10,in wich several genes have been identified as tumors suppressor. The TP53/MDM2/P14arf and CDK4/RB1/P16ink4 genetic pathways involved in cycle control are deregulated in the majority of gliomas as well as genes that promote the cellular division, EGFR. Finally the increase of growth and angiogenics factors is also involved in the development of glioblastomas. One of the objetives of molecular biology in tumors of glial an cestryis to try to find the genetic alterations that allow to approach better the classification of glioblastomas, its evolution prediction and treatment. The new path molecular classification of gliomas should improve the old one, especially being concerned about the oncogenesis and heterogenity of these tumors. It is desirable that this classification had clinical applicability and integrates new molecular findings with some known histological features with prognostic value. In this paper we review the most frequent molecular mechanisms involved in the patogenesis of glioblastomas

Análisis de la presencia de mutaciones por pérdida de heterocigocidad de 1p/19q en tumores cerebrales de estirpe glial / Allelic loss at 1p/19q analysis in brain tumors of glial lineage

Objetivos. Analizar en tumores cerebrales, fundamentalmente de estirpe neuro-epitelial, la existencia de mutaciones en los cromosomas 1p y 19q por la técnica de análisis de la pérdida de hetero cigocidad (LOH). Un primer objetivo implícito fue poner a punto la técnica del análisis. Método. Hemos investigado la existencia de mutaciones en 3 alelos seleccionados del cromosoma 1p y en 2alelos del 19q de distintos tumores cerebrales de estirpeglial intervenidos de manera consecutiva en nuestro Centro desde Octubre de 2004 a Marzo de 2006. La metodología empleada ha sido la detección en ADN tumoral de tejido en fresco y en sangre del paciente del marcaje por PCR de amplificados y electroforesis analizando la pérdida de heterocigocidad de microsatélites, repeticiones de dinucleótidos, situados en D1S508, D1S2734, D1S199, D19S412 y D19S219. Resultados. Hemos incluido en esta primera fase de estudio un total de 45 muestras de pacientes intervenidos de tumores cerebrales supratentoriales de estirpe neuroepitelial y que incluyen: 29 glioblastomas, 1 gliosarcoma,7 astrocitomas grado II, 1 oligoastrocitoma, 3 oligodendrogliomas, 1 oligodendroglioma anaplásico,1 xantoastrocitoma, 1 tumor neuroepitelial disembrioplásico y 1 astrocitoma pilocítico. La presencia de mutación la hemos considerado cuando el índicealélico T1/ T2 era inferior a 0.8.Nl/N2 Por estirpe histológica destaca la presencia de mutaciónen un 80% de tumores oligodendrogliales, 14% deglioblastomas y 14% de astrocitomas fibrilares grado II. Conclusiones. La técnica de análisis de LOH en1p/19q es factible de realizar en centros que dispongan de técnicas de estudios genético-moleculares, con un alto índice de fiabilidad. De su resultado se desprende qué pacientes se pueden beneficiar del tratamiento con alquilantes añadiendo, a la terapia quirúrgica y/oradio terápica en uso hasta la fecha, una posibilidad de tratamiento con alto porcentaje de respuestas

Background. To analyze in cerebral tumors of neuroepithelial tissue 1p/19q codeletions by study of loss of heterozygosity (LOH). A first implied objective was to get ready this molecular thecnique. Methods. We aimed to determine several deletion smapping 1p and 19q chromosomes, three allelic loss of1p and two allelic loss of 19q, in patients with cerebral tumors which were operated in our Deparment from October 2004 until March 2006. We have detected in blood and tumoral DNA loss of heterozygosity assay for molecular detection using PCR and capillary array electrophoresis of five markers (D1S508, D1S2734,D1S199, D19S412 y D19S219). Results. Were included in the first part of this study 45sample of neuroepithelial tissue supratentorial tumors:29 glioblastoma, 1 gliosarcoma, 7 diffuse astrocytomagrade II, 1 oligoastrocytoma, 3 oligodendroglioma, 1anaplastic oligodendroglioma, 1 xanthoastrocytoma, 1dysembryoplastic neuroepithelial tumour and 1 pilocyticastrocytoma. We considered deleted regions identified when allelic ratio T1/T2 was lower than 0.8. 80% of oligodendroglial tumors, 14% glioblastoma and14% of diffuse astrocytoma grade II. Conclusions. Evaluation of 1p/19q allelic status by LOH analysis may provide useful information for guiding clinical and therapeutical decisions with high succes ratio. These results shown why patients with1p/19q codeletion survive longer, because adjuvant alkylants adds further improvements to standard, surgery and radiotherapy, treatments

Nevo de Becker asociado a nevo epidérmico: ¿un ejemplo más de «manchas gemelas»? / Becker’s nevus associated with epidermal nevus: another example of twin spotting?

El nevo epidérmico lineal se presume debido a un gen letal autosómico dominante que únicamente puede expresarse en situación de mosaicismo. El nevo de Becker puede explicarse mediante una herencia paradominante que sólo se manifiesta clínicamente por una pérdida adquirida de heterozigosidad. Presentamos una mujer de 16 años con un nevo epidérmico localizado en la zona izquierda del cuello y además un nevo de Becker localizado en el hombro ipsolateral. Resulta interesante explicar esta observación de un supuesto doble mosaicismo en términos de un ejemplo más de «manchas gemelas» o didimosis no alélica aunque no puede descartarse que dicha asociación se deba al azar, ya que las lesiones no se encuentran en íntima aposición

Linear epidermal nevi are believed to be caused by an autosomal dominant lethal mutation that can only be expressed by mosaicism. Becker's nevus can be explained by paradominant inheritance which is only manifested clinically by an acquired loss of heterozygosity. We present the case of a 16-year-old female with an epidermal nevus located on the left side of the neck, and also a Becker's nevus located on the ipsilateral shoulder. It is interesting to speculate that this supposed double mosaicism could be another example of «twin spotting» or non-allelic didymosis, although the possibility that this is a chance association cannot be ruled out, as the lesions are not closely associated

Etiología y patogenia de la acromegalia / Etiology and pathogenesis of acromegaly

La acromegalia es una enfermedad producida por la hipersecreción crónica e inapropiada de la hormona del crecimiento (GH) que se inicia después del cierre de los cartílagos de crecimiento. La función hipofisaria normal está sometida a un estrecho control hipotalámico y de retroalimentación negativa que comprende la propia GH, el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I y las hormonas hipotalámicas: la hormona liberadora de GH, que potencia la secreción de GH y su transcripción génica, y la somatostatina, que inhibe su secreción y tiene escaso efecto en su síntesis. El papel de la nueva hormona ghrelina está aún por dilucidar. La acromegalia está causada en el 98% de los casos por un tumor secretor de GH localizado en la hipófisis, mientras que las causas extrahipofisarias son muy raras. La patogenia de estos tumores hipofisarios sigue siendo en gran parte desconocida y en su origen se han incluido tanto un defecto primario de la célula somatotropa hipofisaria como alteraciones en el control hipotalámico de la secreción de GH. A pesar de que se han descrito defectos moleculares asociados a estos adenomas, la base molecular de la tumorogenia hipofisaria está por definir (AU)

Acromegaly is a disease due to an inadequate and chronical hypersecretion of growth hormone initiated after epiphyseal fusion. Normal pituitary function is subjected to a strict hypothalamic control and negative feedback including GH, IGF-I and hypothalamic hormones: GH-RH improves GH secretion and its gene transcription while somatostatin inhibits its secretion and has a limited effect on its synthesis. The role of the new hormone, ghrelin, is yet to be clarified. In 98% of cases acromegaly is due to a GH- secreting tumour located in the pituitary gland. Extrapituitary causes are very uncommon. The pathogenesis of these pituitary tumours is, in its majority, unknown, involving in its origin a primary defect of pituitary somatotroph cell and also disturbances in the hypothalamic control of GH secretion. Despite the fact that molecular defects associated with these adenomas have been described, the molecular basis of pituitary tumorigenesis remains to be elucidated (AU)

Sobreexpresión de c-myc y pérdida de heterozigosidad en 2p, 3p, 5q, 17p y 18q en carcinoma colorrectal esporádico / Overexpression of c-myc and loss of heterozigosity on 2p, 3p, 5q, 17p and 18q in sporadic colorectal carcinoma

Objetivo: el objetivo del presente trabajo es evaluar la importanciapronóstica de la pérdida de heterozigosidad en las regiones2p, 3p, 5q, 17p y 18q y de la sobreexpresión del genc-myc en el carcinoma colorrectal esporádico, mediante el estudiode la supervivencia libre de enfermedad tras cirugía potencialmentecurativa.Métodos: se han analizado muestras tumorales y no tumoralesde mucosa colónica de 153 pacientes. El 51% de los pacienteseran varones y la edad media de la serie fue 67 años. Los tumoresfueron proximales en 37 casos, distales en 37 y localizados enrecto en 79. Se analizó la sobreexpresión del RNA de c-myc porNorthern blot, y la presencia de pérdida de heterozigosidad en lasdiferentes regiones consideradas por análisis de microsatélites.Resultados: se detectó sobreexpresión de c-myc en el 25%de los casos, y pérdida de heterozigosidad en alguna de las regionesestudiadas en el 48%. No hubo asociación entre las variablesclínicas o patológicas y las alteraciones génicas. Se encontró unintervalo libre de enfermedad más corto para los pacientes conpérdida de heterozigosidad y sobreexpresión de c-myc, y este factortuvo valor pronóstico independiente en el análisis multivariante(RR: 4.34, p < 0,0001).Conclusiones: la coexistencia de pérdida de heterozigosidady sobreexpresión del oncogén c-myc distingue un grupo de pacientescon recurrencia más precoz tras cirugía curativa por carcinomacolorrectal

Aim: the aim of the present study is to evaluate the prognosticinfluence of loss of heterozygosity on 2p, 3p, 5q, 17p and 18q,and c-myc overexpression on surgically treated sporadic colorectalcarcinoma.Methods: tumor and non-tumor tissue samples from 153 patientswere analyzed. Fifty-one percent of patients were male, andmean age in the series was 67 years. Tumors were located in theproximal colon in 37 cases, in the distal bowel in 37, and in therectum in 79 patients. c-myc overexpression was studied bymeans of Northern blot analysis, and loss of heterozigositythrough microsatellite analysis.Results: c-myc overexpression was detected in 25% of cases,and loss of heterozygosity in at least one of the studied regionsin 48%. There was no association between clinical andpathologic features, and genetic alterations. The disease-freeinterval was significantly shorter for patients with both geneticalterations; the presence of both events was an independentprognostic factor for poor outcome in the multivariate analysis(RR: 4.34, p < 0.0001).Conclusions: the presence of both loss of heterozygosity andoverexpression of the c-myc oncogene separates a subset of colorectalcarcinoma patients who have a shorter disease-free intervalafter curative-intent surgery

Análisis de microsatélites en células exfoliadas del sedimento urinario. Su utilidad para la detección del cáncer vesical. Estudio comparativo con citología urinaria / Microsatellite analysis in exfoliated cells from urine sediment. Utility for bladder cancer detection. Comparative study with urinary cytology

INTRODUCCIÓN: Teniendo en cuenta la precocidad de las alteraciones genéticas en la carcinogénesis de los tumores de vejiga, la valoración de estos cambios a nivel de 9p 21-22 por medio de marcadores microsatélites podrían ser útiles para el diagnóstico y seguimiento. OBJETIVO: Evaluar el uso de marcadores microsatélites y la utilidad de pérdida de heterocigosidad (LOH) e inestabilidad de microsatélites (MSI) en células exfoliadas del sedimento urinario para él diagnostico de tumores vesicales. MATERIAL Y MÉTODO: Amplificamos con PCR el DNA de muestras de orina y sangre de 160 pacientes con tumor vesical. Con 4 marcadores microsatélites de 9p 21-22 (D9S747-D9S171-D9S162-IFNA) y 1 de cromosoma 4 (D4S243) se analizó LOH/MSI en células del sedimento urinario. Utilizamos la citología urinaria como método comparativo y el análisis histológico del tejido obtenido por R.T.U, como diagnóstico de referencia. Calculamos la sensibilidad y especificidad del método y si existía alguna correlación con estadio y grado tumoral. RESULTADOS: Se pudo utilizar correctamente 150 muestras. En 111 encontramos LOH/MSI (sensibilidad del 74 por ciento). La citología pudo descubrir solamente 60 pacientes (sensibilidad 40 por ciento). Encontramos mayor número de alteraciones microsatélites (AM) en tumores superficiales (sensibilidad 77,3 por ciento vs. 28,8 por ciento de la citología) y valores estadísticamente significativos (MSI p<0,001 - LOH p<0,004) cuando comparamos tumores GI-II vs. GIII. El marcador con mayor sensibilidad fue D4S243 con un 40 por ciento. Un paciente con AD. Carcinoma de próstata y otro con cistitis crónica dieron resultado falsos positivos. CONCLUSIONES: El estudio de LOH/MSI en tumores vesicales con 5 marcadores microsatélites, según nuestros datos presenta una sensibilidad del 74 por ciento. El mayor números de LOH/MSI la encontramos en tumores superficiales y tumores GI-GII. Aunque no permite descartar la realización de cistoscopias en el diagnóstico y seguimiento, mejora la sensibilidad de la citología urinaria y seria una alternativa diagnostica como un procedimiento no invasivo. (Beca F.I.U) (AU)

INTRODUCTION: Taking into account the precocity of the genetic alterations in the carcinogénesis of the bladder tumors, the valuation of these changes at a level of 9p 21-22 by means of microsatellite markers could be useful for the diagnostic and follow-up. PURPOSE: To evaluate the use of microsatellite markers and the utility of loss of heterozigosity (LOH) and microsatellite instability (MSI) in exfoliated cells from urine sediment. This observation offers the possibility of tumor detection by examining the DNA of urinary sediment. MATERIALS AND METHODS: We amplified with PCR the DNA of urine and blood samples from 160 patients with bladder cancer. We analysed LOH/MSI in cells from urinary sediment using four microsatellite markers of 9p 21-22 (D9S747-D9S171-D9S162-IFNA) and one from chromosome 4 (D4S243). The urinary cytology was used as comparative method and histological examination of tissue obtained by transurethral resection (TUR) as reference diagnostic. We calculated the sensibility and specificity of this method and if there was some correlation between stage and grade tumoral. RESULTS: We could use 150 samples correctly. In 111 samples we found LOH/MSI (sensibility 74%). The cytology was positive only in 60 patients (sensibility 40%). We found a bigger number of microsatellite alterations (AM) in superficial tumors (sensibility 77,3% vs. 28,8% for the cytology) and these were significant when comparing tumors GI-II vs. GIII (MSI p <0,001 - LOH p <0,004). The marker with more sensibility was D4S243 with 40%. One patient with prostate carcinoma and another one with chronic cystitis gave false positive results. CONCLUSIONS: The study of LOH/MSI in bladder tumors with 5 microsatellites markers, according to our results showed a sensibility of 74%. The biggest number in LOH/MSI was found in superficial tumors and GI-GII tumors. Although we cannot discard the cystoscopy study in the diagnostic and follow-up, the sensibility of the urine cytology is better and could be one alternative diagnostic as a non-invasive procedure (AU)

Metilación del gen p16 en el carcinoma broncogénico no microcítico. Implicación pronóstica / Methylation of gene p16 in non-small cell bronchogenic carcinoma. Prognostic implication

La importancia sociosanitaria del cáncer de pulmón radica en su elevada incidencia y mortalidad. En la actualidad se considera el cáncer como el resultado de una acumulación de alteraciones genéticas que afectan a diversos genes con distintas funciones celulares. Los estudios genéticos han demostrado alteraciones en la región 21 del brazo corto del cromosoma 9 (9p21), que son frecuentemente identificadas en el cáncer humano. Esta región contiene un gen supresor llamado p16, que codifica las proteínas p16 y p19. Se ha observado que, aunque la pérdida de heterocigosidad (LOH) es un mecanismo frecuente de inactivación del gen, la metilación del promotor de p16 también es una alteración importante que suprime la función del gen. Se estudió una serie de 98 pacientes diagnosticados de carcinoma de pulmón no microcítico. Se analizó la LOH en 9p21 mediante el análisis de polimorfismos de microsatélites y el estado de metilación del gen p16. El 23,5 per cent de los pacientes presentaban LOH y/o inestabilidad en 9p21 y el 54,5 per cent metilación de p16. Los pacientes que no presentaban alteraciones genéticas en p16 tenían un riesgo relativo de fallecer 1,67 veces mayor (p = 0,1) que los que sí presentaban alguna de estas alteraciones (AU)

Asociación entre la integración del virus del papiloma humano y la pérdida de heterozigosidad del gen P53en los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello / Relationship between human papillomavirus integration and loss of heterozygosity of the P53 gene in squamous cell carcinomas of the head and neck

La integración del virus del papiloma humano (HPV) en el genoma celular y la pérdida de heterozigosidad del gen P53 son ambos fenómenos relacionados con el proceso de la carcinogénesis a través de la inducción de una inestabilidad genética que favorece el acúmulo de anomalías en el ADN. Con el fin de analizar la posible asociación entre estos dos eventos, estudiamos un grupo de 26 pacientes intervenidos de carcinoma epidermoide de cabeza y cuello. Se demostró la integración de los HPV 16 y 6b mediante PCR en 8 casos (31 por ciento), mientras que la pérdida de heterozigosidad del P53apareció en 16 pacientes (61 por ciento). No se encontró una asociación significativa entre ambos fenómenos, ni se halló que estuvieran correlacionados con factores clínicos ni con el pronóstico. Por lo tanto, la integración del HPV y la pérdida de heterozigosidad del P53son factores que parecen actuar independientemente en la producción de estos tumores (AU)

Human papillomavirus integration in cellular DNA and loss of heterozygosity of P53 gene are both related with tumour formation process by promoting genomic instability that leads to DNA abnormalities accumulation. In order to analyze the relationship between both events, 26 squamous cell carcinomas of the head and neck were studied. HPV 16 and 6b DNA was detected by PCR in 8 cases (31%), whereas P53 loss of heterozygosity was present in 16 cases (61%). No correlation was found between both events and they were not related to clinical factors neither the prognosis. Consequently, HPV integration and loss of heterozygosity of P53 seem to act independently in the genesis of these tumours (AU)

Valor pronóstico de la pérdida de heterozigosidad en la región 9p21 en el carcinoma broncogénico no microcítico / Prognostic value of loss of heterozygosity at chromosome 9p21 in nonsmall cell bronchogenic carcinoma

La importancia sociosanitaria del cáncer de pulmón radica en su elevada incidencia y mortalidad. En la actualidad se considera el cáncer como el resultado de una acumulación de alteraciones que afectan a diversos genes con distintas funciones celulares. Diversos estudios genéticos han demostrado una pérdida de material genético en la región 21 del brazo corto del cromosoma 9 (9p21), siendo una de las alteraciones genéticas más frecuentemente identificadas en el cáncer humano. Esta región contiene un gen supresor llamado p16, que codifica las proteínas p16 y p19.Se estudió una serie de 98 pacientes diagnosticados de carcinoma de pulmón no microcítico. Se analizó la pérdida de heterozigosidad (LOH) en 9p21 mediante el análisis de polimorfismos de microsatélites. El 23,5 por ciento de los pacientes presentaba LOH y/o inestabilidad en 9p21. Contrariamente a lo que se esperaba, los pacientes que no presentaban alteraciones genéticas en p16 tenían un riesgo relativo de fallecer 1,7 veces mayor (p = 0,1) que los que sí presentaban LOH y/o inestabilidad (AU)

Diagnóstico temprano del retinoblastoma: importancia de la búsqueda de mutaciones en el gen RB1 / Early diagnosis of retinoblastoma: usefulness of searching for RB1 gene mutations

Fundamento: El retinoblastoma, cáncer intraocular infantil más frecuente, se presenta como esporádico (unilateral o bilateral) o afectando a varios miembros de una familia. En los casos hereditarios aparece por una mutación germinal transmitida o surgida de novo, mientras que en los no hereditarios se debe a dos mutaciones somáticas en una célula de la retina. El presente trabajo se planteó con objeto de analizar desde el punto de vista genético el gran número de familias con algún miembro afectado de retinoblastoma, recopiladas en los últimos años, para ahondar en los mecanismos moleculares que inciden en este proceso patológico y ofrecerles consejo genético. Pacientes y método: Se han analizado 59 familias con algún miembro afectado de retinoblastoma y se ha realizado un estudio citogenético, con marcadores polimórficos y de búsqueda de mutaciones en el ADN de leucocitos y de los tumores disponibles. Resultados: En 4 de los 5 casos familiares, se ha establecido la mutación asociada a la enfermedad, al igual que en 9 de los 13 casos bilaterales esporádicos. En un 7 por ciento de los casos unilaterales esporádicos la mutación se encontraba en el ADN leucocitario. La pérdida de heterocigosidad como segundo episodio mutacional se debe principalmente a la recombinación mitótica. Conclusiones: Entre las mutaciones contabilizadas en nuestra serie, se observa mayor frecuencia de mutaciones puntuales de carácter constitucional, que dan origen al primer acontecimiento mutacional, mientras que la pérdida de heterocigosidad es el episodio mutacional detectado mayoritariamente en tumores (AU)

Biología molecular en el cáncer vesical / Molecular biology in bladder cancer

El desarrollo de la biología molecular referido a la etiopatogenia de los tumores en general, y del cáncer vesical en particular, se produce a una velocidad vertiginosa que supera ampliamente la capacidad de aprender y estar al día en materia tan compleja para el urólogo de batalla.El conocimiento de factores moleculares de influencia decisiva en la formación, desarrollo y progresión del cáncer vesical, nos obliga a valorar en su justa medida el papel que tienen o tendrán en la evolución y supervivencia de este tumor. Se prevée ya de antemano, que su fiabilidad deberá ser mucho mayor que los factores clásicamente establecidos morfológicos, es decir, el grado y el estadio.Realizamos una revisión bibliográfica, analizando y explicando el papel que juegan los oncogenes, genes de supresión tumoral, marcadores de densidad vascular, telomerasa, etc., en la formación y desarrollo del cáncer vesical, y sus posibles relaciones con factores clínicopatológicos ya establecidos (AU)

Pérdida de heterocigosidad en la región 9p21 como mecanismo de inactivación del gen supresor p16 / Loss of heterozygosity (LOH) on 9p21 as mechanism of inactivation of the p16 tumor suppresor gene

OBJETIVO: El objetivo de este trabajo es estudiar la LOH en la región 9p21 (locus D9S1747) en una población de pacientes con carcinoma renal mediante el análisis de los polimorfismos de microsatélites. MÉTODO: Hemos estudiado una serie de 40 pacientes diagnosticados de carcinoma renal esporádico, analizando la LOH en 9p21 mediante el análisis de polimorfismos de microsatélites. RESULTADOS: El 23,7 por ciento de los pacientes presentaba LOH en 9p21, no relacionándose esta alteración genética con ninguna de las características tumorales estudiadas. CONCLUSIONES: - En nuestra serie de pacientes el 23,7 por ciento presentaba LOH en la región 9p21 - El 26,9 por ciento de los carcinomas de células renales convencionales presentaban LOH, el 25 por ciento de los carcinomas papilares y el 25 por ciento de los carcinomas de túbulos de Bellini, el resto de los tipos histológicos no presentaban LOH (AU)

Estudio de pérdidas de heterozigosidady mutaciones somáticas en la poliquistosis renal autosómica dominante tipos I y II: demostración de un mecanismo recesivo a nivel celular en la cistogénesis / Loss of heterozygosity and somatic mutations in autosomal dominant polycystic kidney disease types I and II. Demonstration of a recessive mechanism at the cellular level in cyst formation

La poliquistosis renal autosómica dominante (PARAD) es una enfermedad sistémica caracterizada por la formación de quistes renales. La enfermedad muestra una expresión focal, dado que los quistes renales derivan de menos del 1 por ciento de todas las nefronas. Se ha propuesto un modelo de cistogénesis que se iniciaría con la inactivación del alelo normal del gen por una segunda mutación producida a nivel somático. Cuando esta segunda mutación es una deleción amplia que elimina la zona donde se encuentra el microsatélite utilizado como marcador, al amplificar el DNA por reacción en cadena de la polimerasa no obtenemos ningún producto y se visualizará una única banda correspondiente al alelo que contiene la mutación germinal; esto se conoce como pérdida de heterozigosidad (LOH, loss of heterozygosity).En este estudio hemos analizado el DNA extraído de células epiteliales procedentes de 164 quistes de ocho riñones de pacientes con PARAD tipo PKD1 y 30 quistes de un riñón procedente de un paciente con PARAD tipo PKD2. Se ha demostrado la presencia de LO¡'-1 en el 20,1 por ciento de los quistes PKD1 y en el 10 por ciento de los quistes PKD2. Asimismo, en el resto de quistes PKD2 hemos detectado ocho mutaciones diferentes que no cursan como LO,, con lo que el porcentaje total de mutaciones somáticas en el riñón PKD2 ha sido del 36,6 por ciento. En conclusión, estos datos sugieren que un mecanismo recesivo a nivel molecular está implicado en el proceso de cistogénesis tanto en PKD1 como en PKD2. La pérdida de ambas copias del gen provoca la proliferación a partir de una célula determinada resultando en la formación de un quiste (AU)