¿Cómo se conecta la olfacción? Mecanismos celulares y moleculares que dirigen el desarrollo de las conexiones sinápticas desde la nariz a la corteza (II) / How is the sense of smell connected? Cellular and molecular mechanisms guiding the development of the synaptic connections from the nose to the cortex (II)

Como iniciamos en la primera parte de esta revisión, el desarrollo del sistema olfativo presenta una serie de peculiaridades fascinantes, lo que lo convierte en uno de los modelos más estudiados para entender los mecanismos del desarrollo del sistema nervioso. Si en la primera parte revisamos los diferentes mecanismos por contacto (lamininas, moléculas de adhesión celular, efrinas, etc.) y secretables (semaforinas, slits, factores de crecimiento, etc.) que intervienenen la formación de las conexiones sinápticas entre el epitelio olfativo, el bulbo olfativo y la corteza olfativa, en esta segunda parte revisaremos los mecanismos moleculares responsables de las conexiones intracorticales del sistema olfativo principal, así como la limitada información disponible acerca del sistema olfativo accesorio. También revisaremos los mecanismos implicados en la migración de los precursores de interneuronas desde la zona subventricular del cerebro anterior hasta el bulbo olfativo, otro de los eventos fundamentales en el desarrollo de este sistema (AU)

As discussed in the first part of this review, the development of the olfactory system offers a series of fascinating peculiarities that make it one of the models that has been most widely studied in order to reach an understanding of the mechanisms involved in the development of the nervous system. In the first part we reviewed the different mechanisms based on contact (laminins, cell adhesion molecules, ephrins, etc.) and on secretion (semaphorins, slits, growth factors, etc.) that are involved in the formation of the synaptic connections among the olfactory epithelium, the olfactory bulb andthe olfactory cortex. In this second part we will review the molecular mechanisms responsible for the intracortical connections in the main olfactory system, as well as the limited information available concerning the accessory olfactory system. We shall also review the mechanisms involved in the migration of the interneuron precursors from the subventricular area of the forebrain to the olfactory bulb, which is another crucial event in the development of this system (AU)

¿Cómo se conecta la olfacción? Mecanismos celulares y moleculares que dirigen el desarrollo de las conexiones sinápticas desde la nariz a la corteza (I) / How is the sense of smell connected? Cellular and molecular mechanisms guiding the development

Resumen. Dentro del conjunto del sistema nervioso central, el sistema olfativo resulta fascinante por sus particularidades fisiológicas durante el desarrollo, siendo uno de los modelos más estudiados para entender los mecanismos relacionados con la guía y el crecimiento axonal hacia sus objetivos apropiados. Se conoce una constelación de mecanismos, unos mediados por contacto (lamininas, moléculas de adhesión celular, efrinas, etc.) y otros secretables (semaforinas, slits, factores de crecimiento, etc.), por desempeñar diversas funciones en el establecimiento de las interacciones sinápticas entre el epitelio olfativo, el bulbo olfativo y la corteza olfativa. También se han propuesto al respecto otros mecanismos específicos de este sistema, incluida la increíble familia de cerca de 1.000 receptores olfativos distintos. En los últimos años, diferentes revisiones se han concentrado en los elementos parciales de este sistema, sobre todo en los mecanismos implicados en la formación del nervio olfativo, echándose en falta una revisión detallada de aquellos relacionados con el desarrollo de las conexiones entre las distintas estructuras olfativas (epitelio, bulbo y corteza). En esta primera parte de la revisión, abordamos este tema desde el siguiente enfoque: los diversos mecanismos celulares y moleculares que dirigen la formación del nervio olfativo y el tracto olfativo lateral (AU)

Summary. The physiological particularities that occur during the development of the olfactory system make it one of the most fascinating parts of the central nervous system and one of models that has been most widely studied in order to understand the mechanisms related with axonal growth and guidance towards the right targets. A variety of mechanisms are known, some mediated by contact (laminins, cell adhesion molecules, ephrins, etc.) and others that are secreted (semaphorins, slits, growth factors, etc.), to play diverse roles in establishing the synaptic interactions among the olfactory epithelium, the olfactory bulb and the olfactory cortex. In relation to this, other specific mechanisms for this system have also been proposed, including the incredible family of close to 1000 different olfactory receptors. In recent years, different reviews have focused on the partial elements of this system, especially on the mechanisms involved in the formation of the olfactory nerve. However, no detailed review of those related with the development of the connections between the different olfactory structures (epithelium, bulb and cortex) has been put forward to date. In this first part of the review, we address this topic from the following perspective: the different cellular and molecular mechanisms that guide the formation of the olfactory nerve and the lateral olfactory tract (AU)

Mecanismos de resistencia y fracaso al tratamiento con maraviroc / Mechanisms of resistance and failure of treatment with maraviroc

Maraviroc (MVC) es un nuevo antagonista del correceptorCCR5 y es el primer compuesto antiviral disponible que tiene como diana un factor celular imprescindible para la entrada del VIH. La información disponible en estudios clínicos con MVC indica que la causa principal del fallo terapéutico es, más que el cambio de tropismo, la rápida selección de cepas preexistentes con afinidad por CXCR4 no detectadas por la prueba de referencia. Una prueba de tropismo con sensibilidad mejorada recientemente desarrollado contribuirá a detectar la presencia minoritaria, pero clínicamente significativa, de cepas que utilizan CXCR4. La resistencia aMVC se ha podido evidenciar in vivo en algunos pacientes. El mecanismo de esta resistencia parece estar relacionado con cambios en gp120 y, fundamentalmente, en la región V3 que permiten al virus reconocer el correceptor CCR5 unido a la molécula de MVC. Desde un punto de vista práctico, no disponemos por el momento de pruebas estandarizadas para evaluar la susceptibilidad a MVC, aunque en las pruebas fenotípicas de dosis-respuesta un porcentaje máximo de inhibición (MPI) < 95% sería indicativo de resistencia al compuesto. Igualmente, aunque se han descrito algunas mutaciones relacionadas con resistencia en V3 y otras zonasde gp120, esta información preliminar indica diferentespatrones de resistencia y desconocemos por el momento lasmutaciones canónicas para poder establecer algoritmos degenotipificación

Maraviroc (MVC) is a new antagonist of the CCR5 coreceptor and is the first antiviral compound available that has a cell factor essential for HIV entry as a target. The information available from clinical studies with MVC suggests that the main cause of therapeutic failure is, more than the tropism change, the rapid selection of pre-existing strains with an affinity for CXCR4, not detected by the reference test. A recently developed tropism test with an improved sensitivity will help to detect the minority, but clinically significant, presence of strains that use CXCR4. Evidence of resistance to MVC has been shown in vivo insome patients. The mechanism of this resistance appears to be related to changes in gp120 and mainly in the V3 region which enables the virus to recognise the CCR5-co-receptor bound to the MVC molecule. From a practical point of view, standardised tests are currently unavailable to assess susceptibility to MVC, although in dose-response phenotype tests a maximum percentage inhibition (MPI) < 95% would be indicative of resistance to the compound. Similarly, although some mutations associated with resistance in V3, and other zones of gp120, have been described, this preliminary information suggests different resistance patterns and at the moment, we do not know the canonical mutations to be able to establish genotyping algorithms