Bases para la interpretación de los estudios de no inferioridad: a propósito de los estudios ROCKET-AF, RE-LY y ARISTOTLE / Basis for the Interpretation of Noninferiority Studies: Considering the ROCKET-AF, RE-LY, and ARISTOTLE Studies

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Perspectiva general sobre el proceso de desarrollo de fármacos y las técnicas de cribado virtual basadas en la similitud molecular / Overview on the drug development process and molecular similarity-based virtual screening techniques

El desarrollo de fármacos es una tarea en extremo compleja pero también muy apreciada por la sensibilidad que genera el impacto negativo de las enfermedades en la sociedad moderna. En este trabajo de revisión se tratarán las características generales del paradigma tradicional del proceso de desarrollo de fármacos. Posteriormente, se abordarán las técnicas de cribado virtual basadas en el concepto de similitud molecular como alternativa racional y complementaria a las primeras fases dicho proceso. En este sentido, se hará énfasis en la búsqueda de similitud y sus componentes esenciales (AU)

Drug development is a very complex task but also very appreciated by the sensibility that generates the negative impact of diseases in modern society. In this review, we will address the general characteristics of the traditional paradigm of drug development pipeline. Later, virtual screening techniques will be introduced as a rational and complementary alternative to the early stages of this process. In this sense, we will focus on similarity searching and its key components (AU)

Elaboración de una relación de nombres de medicamentos similares en los que se recomienda utilizar letras mayúsculas resaltadas / Development of a List of Look-alike Drug Names With Recommended Tall Man Letters

Objetivo Elaborar una relación de nombres de medicamentos similares con letras mayúsculas resaltadas, que facilite y estandarice la implantación de esta técnica en prácticas dirigidas a reducir errores por similitud de nombres. Material y métodos Se realizaron dos encuestas estructuradas. La primera incluyó 46 pares, grupos o nombres de medicamentos similares con letras mayúsculas, procedentes de las listas establecidas por la FDA, ISMP y CAPCA/ISMP-Canadá, y 32 seleccionados de la base de datos del ISMP-España y Consejo de COF. La segunda incluyó 27 pares, grupos o nombres propuestos por los encuestados y 11 procedentes de la actualización del ISMP. Se formularon preguntas sobre la utilidad de la técnica y su implantación en los hospitales. Participaron en la primera encuesta 90 farmacéuticos de diferentes hospitales y 89 en la segunda. Resultados La relación de nombres de medicamentos similares con letras mayúsculas resaltadas elaborada recoge 107 nombres agrupados en 44 pares o grupos. Un 93,3% de los encuestados opinó que esta técnica debería implantarse para denominar a los medicamentos, tanto en el etiquetado de la industria farmacéutica (91,1%) como en otros lugares donde aparecen los nombres, como en las pantallas de prescripción informatizada (90%), de farmacia (82,2%) o de los sistemas automatizados de dispensación (81,1%), en etiquetado de preparaciones y estantes, etc. Solo 9 (10%) de los hospitales utilizaban esta técnica. Conclusiones La disponibilidad de esta relación de nombres similares en los que se recomienda utilizar letras mayúsculas resaltadas podría facilitar su aplicación en prácticas de diferenciación de nombres, actualmente reducida en nuestro país(AU)

Objective To develop a list of look-alike drug names with tall man letters, that will facilitate and standardize the implementation of this technique in safety practices designed to reduce errors caused by look-alike names. Material and methods Two structured surveys were carried out. The first survey included 46 pairs, groups, or individual look-alike drug names with tall man letters from the lists established by the FDA, ISMP and CAPCA/ISMP-Canada, and 32 selected from ISMP-Spain and the COF Council database. The second survey included 27 proposals made by those respondents who completed the first survey and 11 from the ISMP updated list. Participants were asked about the usefulness and current implementation of the technique. Ninety pharmacists from different hospitals participated in the first survey and 89 in the second. Results The list of look-alike drug names with tall man letters which has been developed includes 107 names structured into 44 pairs or groups. Of the respondents, 93.3% felt that this technique should be implemented for identifying medications, not only on pharmaceutical industry labels (91.1%) but also in other places where drug names appear, including computerized prescription screens (90%), pharmacy system screens (82.2%), automated dispensing cabinet screens (81.1%), labels for pharmacy preparations and shelves, etc. Only 9 hospitals (10%) were using this technique. Conclusions The availability of this list of look-alike drug names for which tall man lettering is recommended may encourage the use of this technique for differentiating names in Spain where it is currently not greatly used (AU)

Técnicas de remuestreo en la comparación de curvas de disolución de fármacos / Resampling techniques on the comparison of drug dissolution curves

De acuerdo con las directrices actuales (Guías EMEA y FDA/CDER) los ensayos de disolución son siempre necesarios y en consecuencia requeridos. Pueden servir para varios propósitos: (i) durante el desarrollo de un medicamento son utilizados como una herramienta para identificar los factores que influyen en la biodisponibilidad, (ii) en el control de calidad se utilizan para probar consistencia en la fabricación y para garantizar que los perfiles de disolución siguen siendo similares a los obtenidos con los lotes del ensayo clínico pivotal, además, (iii) en la inferencia de bioequivalencia subrogada el ensayo de disolución puede ser utilizado para demostrar similitud entre diferentes formulaciones de una sustancia activa y el producto de referencia. El interés de la normativa sobre la comparación de los perfiles está centrado en conocer cuál es el grado de similaridad de las curvas y disponer de una medida sensible a las diferencias grandes. Varios comités regulatorios han recomendado el factor de similaridad f2 como criterio para evaluar similaridad entre dos perfiles de disolución, por lo que su utilización está generalizada. El objetivo de este artículo fue desarrollar estudios teóricos y de simulación para evaluar por medio de intervalos de confianza bootstrap para f2, la similitud de los perfiles de disolución(AU)

According to the current Guidelines (EMEA and FDA/CDER) dissolution studies are always necessary and consequently required. Dissolution assays can serve several purposes: (i) during the development of a medicinal product a dissolution test is used as a tool to identify formulation factors that are influencing the bioavailability of the drug; (ii) in the quality control of scale-up and of production batches, a dissolution test is used to prove consistency in the manufacturing and to ensure that the dissolution profiles remain similar to those of pivotal clinical trial batches; furthermore, (iii) in bioequivalence surrogate inference a dissolution test can be used to demonstrate similarity between different formulations of an active substance and the reference medicinal product. Regulatory interest in dissolution profiles comparisons is in knowing how similar the curves are, and to have a measure sensitive to large differences at any particular time point. Similarity factor f2 is gaining popularity due to its recommendation by various regulatory committees as a criterion for the assessment of the similarity between two dissolution profiles. The aim of this study was to develop theoretical and simulation studies to assess by means of bootstrap confidence intervals for f2, the similarity of dissolution profiles(AU)

Seguridad de los análogos de insulina: qué evaluar, cómo hacerlo y cómo interpretar los resultados / Safety of insulin analogues: What to evaluate, how to do it, and how to interpret the results

La utilización casi generalizada de análogos de insulina está basada no solo en la farmacocinética de estos preparados, mucho más cercana a la fisiología de la secreción de insulina en condiciones normales, sino, además, en su eficacia y seguridad. Se ha publicado una posible asociación entre el uso de un análogo lento de insulina (glargina) y la aparición de cáncer de mama, lo que ha condicionado una inquietud en la comunidad médica sobre la seguridad de estos análogos. Resumen Para explicar el mecanismo del aumento de la actividad tumoral de los análogos de insulina es que actúan a través de los receptores de insulina (IR) y del factor de crecimiento insulínico–1 (IGF-1R) estimulando el crecimiento celular e inhibiendo la apoptosis. En este sentido, existen dos mecanismos principales: el aumento del tiempo de unión de la insulina al IR y la activación aumentada del IGF-1R. Por tanto, para evaluar la seguridad de un análogo hay que descartar su disociación más lenta al IR así como un aumento de su afinidad por el IGF-1. Esto equivale a un índice de actividad mitogénica/metabólica menor a 1. Evaluar estos aspectos sólo es posible mediante el estudio de líneas celulares y la experimentación animal, modelos reduccionistas que no siempre son extrapolables al ser humano. Hasta el momento no existen datos para poner en duda la seguridad de los análogos de insulina en general, si bien la observación de un potencial riesgo de mitogenicidad con la administración de glargina basada en estudios observacionales y en algunos estudios in vitro ha causado cierta alarma en la comunidad médica. A la espera de datos que descarten o confirmen este riesgo, es fundamental poder evaluar los datos existentes de forma crítica con el objeto de proporcionar información objetiva (AU)

The widespread use of insulin analogues is based not only on the pharmacokinetics of these preparations, which is much closer to the physiology of insulin secretion under normal conditions, but also on their safety and effectiveness. The publication of a possible association between the use of a long-acting insulin analogue (glargine) and breast cancer has caused uneasiness among the medical community regarding the safety of these analogues. The mechanism of increased tumor activity of insulin analogues is explained by the fact that they act through insulin receptors (IR) and insulin-like growth factor-1 (IGF-1R), stimulating cell growth and inhibiting apoptosis. There are two major mechanisms: an increase in the binding time of insulin to IR and increased activation of IGF-1R. Therefore, to evaluate the safety of an analogue, the slower dissociation rate from its insulin receptor must be excluded, as well as the increased affinity for the IGF-1 receptor. This is equivalent to an index of mitogenic/metabolic activity of less than 1. These aspects can only be evaluated through study of cell lines and animal testing, which are reductionist models that cannot always be extrapolated to humans. To date, there are no data to question the safety of insulin analogues in general. However, the results of observational studies and some in vitro studies, suggesting a potential risk of mitogenicity with the administration of glargine, have caused some alarm among the medical community. Until now, there are no data to refute or confirm this risk and, therefore, evaluation of the existing data is crucial to obtain objective information (AU)