Obstacles in combating multidrug resistant tuberculosis in pediatric patients: a scope review / Obstáculos no combate à tuberculose multidroga resistente em pacientes pediátricos: uma revisão de escopo

Abstract Objectives: to identify the scientific evidence on excessively resistant and multidrug resistant tuberculosis in pediatric patients. Methods: this is a scope review of the literature, with a guiding question: "What is the scientific evidence on multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) and extensively drug-resistant tuberculosis in pediatric patients?". The research used the descriptors: "extensively drug-resistant tuberculosis" OR "multidrug-resistant tuberculosis" AND "pediatrics". The research was carried out in a double-blind manner in the following databases of the Medical Literature Analysis and Retrieval System Online, Regional Office for the Western Pacific's Institutional Repository for Information Sharing, Embase/Elsevier and International Clinical Trials Registry Platform, with a temporal cut-off from 2011 to 2021, sending a final synthesized sample of 18 articles, which evaluated the methodological content through the level of evidence. Results: the results show the lack of research with a high level of evidence related to MDR-TB in children, the lack of adequate dosage of second-line drugs for the pediatric population and the importance of drug sensitivity testing for the cases of treatment Conclusions: it was identified that the obstacles to MDR-TB treatment were concentrated in the lack of detailed protocols, safe drug dosages with a low side effect, and mainly in the social health determinants and disease process involving MDR-TB.

Resumo Objetivos: identificar as evidências científicas sobre tuberculose excessivamente resistente e multidroga resistente em pacientes pediátricos. Métodos: trata-se de uma revisão de escopo da literatura, tendo como questão norteadora: "Quais as evidências científicas sobre tuberculose multidroga-resistente (TB-MDR) e tuberculose extensivamente resistente em pacientes pediátricos?" A pesquisa usou os descritores: "tuberculose extensivamente resistente a medicamentos" OR "tuberculose resistente a múltiplos medicamentos" AND "pediatria". A pesquisa foi realizada de modo duplo-cego nas bases de dados Medical Literature Analysis and Retrieval System Online, Regional Office for the Western Pacific's Institutional Repository for Information Sharing, Embase/Elsevier e International Clinical Trials Registry Platform, com um corte temporal de 2011 a 2021, sendo a amostra final sintetizada de 18 artigos, nos quais avaliou-se o conteúdo metodológico por meio do nível de evidência. Resultados: os resultados mostraram a escassez de pesquisas de alto nível de evidência relacionadas à TB-MDR em crianças, ausência de posologia adequada das drogas de segunda linha para o público pediátrico e a importância do teste de sensibilidade a drogas para o tratamento dos casos. Conclusões: identificou-se que os obstáculos do tratamento TB-MDR se concentraram na ausência de protocolos detalhados, de dosagens medicamentosas seguras e com menor efeito colateral, e, principalmente, nos determinantes sociais do processo saúde e doença que envolvem a TB-MDR.

Clinical and epidemiological features of tuberculosis isolated from critically ill patients / Tuberculosis en la unidad de cuidados intensivos: características clínicas y epidemiológicas

Human tuberculosis is still a major world health concern. In Uruguay, contrary to the world trend, an increase in cases has been observed since 2006. Although the incidence of MDR-resistant strains is low and no cases of XDR-TB were registered, an increase in the number of patients with severe tuberculosis requiring critical care admission was observed. As a first aim, we performed the analysis of the genetic structure of strains isolated from patients with severe tuberculosis admitted to an intensive care unit. We compared these results with those corresponding to the general population observing a statistically significant increase in the Haarlem genotypes among ICU patients (53.3% vs 34.7%; p;<;0.05). In addition, we investigated the association of clinical outcomes with the genotype observing a major incidence of hepatic dysfunctions among patients infected with the Haarlem strain (p;<;0.05). The cohort presented is one of the largest studied series of critically ill patients with tuberculosis.

La tuberculosis (TB) aún representa un problema mayor de salud pública. En Uruguay, contrariamente a la tendencia mundial, se ha observado un incremento en el número de casos desde 2006. Aunque la incidencia de casos de multidrogorresistencia (MDR) es baja y no se han reportados casos de resistencia a fármacos de primera y segunda línea de tratamiento (XDR), se ha observado un incremento en el número de casos con TB grave, que requieren internación en unidad de terapia intensiva (CTI). Como primer objetivo del presente trabajo, se analizó la estructura genética de cepas de Mycobacterium tuberculosis aisladas de pacientes internados en CTI. Comparamos estos resultados con los obtenidos con cepas circulantes en la comunidad. Observamos un incremento estadísticamente significativo del genotipo Haarlem en los pacientes internados en CTI (53,3 vs. 34,7%; p;<;0,05). Además, investigamos la asociación del desenlace clínico con el genotipo, y encontramos una mayor incidencia de disfunción hepática en los pacientes infectados con la cepa Haarlem (p;<;0,05). La cohorte presentada en este trabajo corresponde a una de las series con mayor número de pacientes con tuberculosis que requirieron internación en CTI.

Impacto da implantação do teste rápido molecular para a tuberculose no Brasil / Impact of roll out of rapid molecular test for tuberculosis in Brazil

Introdução: A tuberculose (TB) ainda se apresenta como um grave problema de saúde pública no mundo, com mais de 10 milhões de casos e 1,3 milhão de mortes anualmente. Em 2020, no Brasil, foram notificados 66.819 casos novos de TB, e aproximadamente 913 casos de TB drogarresistente. Cerca de 4.500 pessoas vão a óbito, anualmente, por TB no país. Com as tecnologias atuais, a melhor estratégia para controlar a transmissão e reduzir a incidência da TB é o diagnóstico e tratamento dos casos pulmonares bacilíferos, associados ao diagnóstico e tratamento da infecção latente. O Brasil incorporou, em 2014, o teste rápido molecular (TRM), recomendando-o como estratégia inicial para diagnóstico da TB e detecção da resistência à rifampicina (TB-RR). A presente tese buscou descrever e analisar o impacto da implantação do teste rápido molecular para tuberculose sobre os indicadores programáticos para o controle da tuberculose no Brasil, e o efeito do teste rápido molecular no início do tratamento em casos de tuberculose resistentes à rifampicina e/ou multidrogarresistente. Métodos: foram realizados estudos observacionais, com dados secundários. O primeiro, trata-se de um estudo ecológico cujas unidades de análise foram os municípios que compõe a rede de teste rápido molecular para TB (RTR-TB), e foram analisados os indicadores da TB antes e depois do início de utilização do TRM. Foi utilizada a modelagem de séries temporais interrompidas pela Regressão de Prais-Winsten. O segundo estudo teve como desenho uma coorte retrospectiva, tomando o indivíduo como unidade de análise. Foi utilizado o método de análise de sobrevida para avaliar o efeito do TRM sobre o tempo entre o diagnóstico e o início do tratamento dos casos novos de TB-RR / TB-MDR. A Regressão de Cox foi utilizada para estimação dos riscos proporcionais. Resultados: no período estudado, a RTR-TB consumiu um total de 1.756.358 cartuchos de TRM, sendo 1.734.935 testes realizados. A notificação de casos novos de TB na série histórica trimestral de janeiro de 2010 a junho de 2014 apresentou tendência estacionária. Após a implantação do TRM-TB, verificou-se uma tendência de aumento médio da ordem de 0,5% (IC 95%: 0,13 - 0,87) de casos novos, por trimestre, e em todo o período pós-intervenção, houve um incremento de 8.241 casos novos de TB nos municípios da RTR-TB, um aumento de 15% (IC 95%: 10,71 - 19,46) no nível de confirmação laboratorial dos casos novos de TB, e uma queda de 8,42% (IC 95%: -15,61 - -0,62) na realização de baciloscopia. Entre 2014 e 2019, 2.071 casos de TB-RR / TB-MDR tiveram o diagnóstico da resistência por meio do TRM, e 1.592 por meio do TSA. Após a incorporação do TRM, houve uma redução no tempo médio de início do tratamento da resistência em 89 dias (p-valor < 0,0001), quando comparado ao TSA. Indivíduos diagnosticados pelo TRM apresentam maior probabilidade de iniciar o tratamento da TB-DR mais precocemente quando comparado aos indivíduos diagnosticados pelo TSA, e essa diferença é mais acentuada até os primeiros 60 dias após o diagnóstico. Indivíduos diagnosticados pelo TSA apresentaram probabilidade 78% menor de iniciar o tratamento nos primeiros 30 dias após o diagnóstico da resistência quanto comparado aos indivíduos diagnosticados pelo TRM (HRadj: 0,22; IC95%: 0,13 - 0,36), e 49% menor probabilidade de iniciar o tratamento nos primeiros seis meses após o diagnóstico quando comparado aos indivíduos diagnosticados pelo TRM (HRadj: 0,51; IC95%: 0,39 - 0,62). Conclusões: o TRM apresentou, de forma global, impacto positivo nas estratégias de controle da TB do Brasil, reestruturando a rede de diagnóstico da doença, aumentando a confirmação laboratorial, e diminuindo o tempo entre o diagnóstico e o início do tratamento da TB-RR / TB-MDR. A incorporação do TRM no SUS propiciou um diagnóstico da doença mais rápido e com maior sensibilidade, viabilizando um diagnóstico muito mais oportuno da TB-RR / TB-MDR, e encurtando o tempo para início do tratamento da TB resistente. A ampliação do diagnóstico rápido molecular por TRM para os municípios que ainda não compõe a RTR-TB podem contribuir para um melhor controle da TB no país.

Introduction: Tuberculosis (TB) still is as a serious public health problem in the world, with more than 10 million cases and 1.3 million deaths annually. In 2020, in Brazil, 66.819 new cases of TB and approximately 913 cases of drug-resistant TB were notified. About 4,500 persons die annually from TB in the country. With the current technologies available, the best strategies to control the transmission and to reduce the TB incidence is the diagnosis and treatment of the bacilliferous pulmonary cases, associated with the diagnosis and treatment of latent infection. In 2014, Brazil has incorporated the rapid molecular test (TRM), recommending it as an initial strategy for diagnosing TB and detecting rifampicin resistance (TB-RR). The present thesis describes and analyses the impact of the roll out of the TRM for TB on the programmatic indicators for TB control in Brazil, and the effect of the TRM in the beginning of the treatment in cases of tuberculosis resistant to rifampicin and/or multidrugresistent. Methods: observational studies were performed with routine data. The first study was an ecological study whose units of analysis were the municipalities that make up the rapid molecular testing network for TB (RTR-TB), and TB indicators were analyzed before and after the beginning of TRM use. The modeling of time series interrupted by the Prais-Winsten Regression was used. The second study was a retrospective cohort, whose the individual was the unit of analysis. The survival analysis method was used to assess the effect of TRM on the time between diagnosis and initiation of treatment of new cases of RR-TB / MDR-TB. Cox regression was used to estimate proportional hazards. Results: in the period studied, the RTR-TB consumed a total of 1,756,358 TRM cartridges, with 1,734,935 tests performed. The notification of new TB cases in the quarterly historical series from January 2010 to June 2014 showed a stationary trend. After the implementation of the TRM-TB, there was a trend towards an average increase of around 0.5% (95% CI: 0.13 - 0.87) of new cases, per quarter-year, and throughout the post-intervention period, there was an increase of 8,241 new TB cases in the municipalities of RTR-TB, a 15% increase (95% CI: 10.71 - 19.46) in the level of laboratory confirmation of new TB cases, and a decrease of 8.42% (95% CI: -15.61 - -0.62) in performing smear microscopy. Between 2014 and 2019, 2,071 RR-TB/MDR-TB cases were diagnosed with resistance through TRM, and 1,592 through TSA. After the incorporation of TRM, there was a reduction in the mean time of initiation of resistance treatment by 89 days (p-value < 0.0001), when compared to TSA. Individuals diagnosed by TRM are more likely to start DR-TB treatment earlier when compared to individuals diagnosed by TSA, and this difference is more accentuated up to the first 60 days after diagnosis. Persons diagnosed by TSA were 78% less likely to start the treatment in the first 30 days after the diagnosis of resistance when compared to those diagnosed by TRM (HRadj: 0.22; 95% CI: 0.13 - 0.36), and 49% lower probability of starting the treatment in the first six months after the diagnosis when compared to those diagnosed by TRM (HRadj: 0.51; 95%CI: 0.39 - 0.62). Conclusions: Overall, the TRM had a positive impact on TB control strategies in Brazil, restructuring the disease diagnosis network, increasing laboratory confirmation, and reducing the time between diagnosis and initiation of TB-RR / TB-MDR treatment. The incorporation of TRM into the Public Health System in Brazil provided a faster and more sensitive diagnosis of the disease, enabling a much more timely diagnosis of RR-TB / MDR-TB, and shortening the time to start treatment for resistant TB. The expansion of rapid molecular diagnosis by TRM to municipalities that are not yet part of the RTR-TB may contribute to better control of the disease in the country.

Tuberculose multirresistente: análise epidemiológica em um hospital de ensino / Multidrug-resistant tuberculosis: epidemiological analysis at a teaching hospital / Tuberculosis multiresistente: análisis epidemiológico en un hospital docente

Objetivo: Descrever o perfil epidemiológico dos pacientes diagnosticados com Tuberculose Multirresistente em um hospital de ensino de referência na cidade do Rio de Janeiro. Método: Estudo descritivo, quantitativo, desenvolvido em uma instituição terciária de ensino de referência para tratamento de TBMR na cidade do Rio de Janeiro. Foi utilizado instrumento estruturado com informações de quarenta prontuários. A análise dos dados foi realizada através do software SPSS. Resultados: A média de idade encontrada nos 40 pacientes diagnosticados com TBMR foi de 43.6 anos, 40% tinham menos de 7 anos de estudo e 70% se declararam pardos ou negros. Conclusão: Foi verificada uma alta prevalência de pacientes na faixa etária de 21-40 anos, bem como uma alta proporção de pacientes com baixa escolaridade

Objective:The study's goal has been to describe the epidemiological profile of patients diagnosed with Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) at a referral teaching hospital in the Rio de Janeiro city. Methods: It is a descriptive and cross-sectional study with a quantitative approach, which was carried out at a referral tertiary teaching hospital for the treatment of MDR-TB in the Rio de Janeiro city. A structured instrument was used with information from 40 medical records. Data analysis was performed using the SPSS software. Results: The average age found for 40 patients diagnosed with MDR-TB was 43.6 years old, 40% had less than 7 (seven) years of education and 70% were either self-declared brown or black. Conclusion: There was verified a high prevalence of patients within the age group from 21 to 40 years old, as well as a high number of patients having low education

Objetivo: Describir el perfil epidemiológico de los pacientes diagnosticados con Tuberculosis Multirresistente en un hospital de enseñanza de referencia en la ciudad de Río de Janeiro. Método: Estudio descriptivo, cuantitativo, desarrollado en una institución terciaria de enseñanza de referencia para tratamiento de TBMR en la ciudad de Río de Janeiro. Se utilizó un instrumento estructurado con información de cuarenta registros. El análisis de los datos se realizó a través del software SPSS. Resultados: La media de edad encontrada en los 40 pacientes diagnosticados con TBMR fue de 43.6 años, 40% tenían menos de 7 años de estudio y el 70% se declaró pardos o negros. Conclusión: Se verificó una alta prevalencia de pacientes en el grupo de edad de 21-40 años, así como una alta proporción de pacientes con baja escolaridad

Adverse treatment outcomes in multidrug resistant tuberculosis go beyond the microbe-drug interaction: Results of a multiple correspondence analysis / Los resultados adversos en el tratamiento de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos sobrepasan la relación fármaco-microorganismo: resultados de un análisis de correspondencia múltiple

Abstract . Introduction: Multidrug-resistant tuberculosis treatment is effective in 50% of patients due to several factors including antibiotic susceptibility of the microorganism, adverse treatment reactions, social factors, and associated comorbidities. Objectives: In this study, we describe the demographics, clinical characteristics, and factors associated with treatment outcomes in multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) patients in Medellín, Colombia. Materials and methods: We conducted a retrospective analysis using data from patients diagnosed with MDR-TB attending Hospital La María in Medellín, Colombia, for treatment between 2010 and 2015. Patients were categorized as having successful (cured) or poor (failure, lost to follow-up, and death) treatment outcomes. Associations between demographic, clinical factors, laboratory results, treatment outcomes, and follow-up information were evaluated by univariate, multivariate, and multiple correspondence analyses. Results: Of the 128 patients with MDR-TB, 77 (60%) had successful outcomes. Of those with poor outcomes, 26 were lost to follow-up, 15 died, and 10 were treatment failures. Irregular treatment, the presence of comorbidities, and positive cultures after more than two months of treatment were associated with poor outcomes compared to successful ones (p<0.05 for all). The multiple correspondence analyses grouped patients who were lost to follow-up, had HIV, and drug addiction, as well as patients with treatment failure, irregular treatment, and chronic obstructive pulmonary disease. Conclusion: The recognition of factors affecting treatment is essential and was associated with treatment outcomes in this series of patients. Early identification of these factors should increase the rates of treatment success and contribute to MDR-TB control.

Resumen . Introducción. El tratamiento de la tuberculosis multirresistente tiene una efectividad del 50 %, afectado por múltiples factores como la sensibilidad del microorganismo, las reacciones secundarias, los factores sociales y las comorbilidades existentes. Objetivos. Describir la demografía, las características clínicas y los factores pronósticos asociados con los resultados del tratamiento en pacientes multirresistentes (TB-MDR) de Medellín, Colombia. Métodos. Se hizo un análisis retrospectivo de los datos de los pacientes con TB-MDR atendidos en el Hospital La María de Medellín, Colombia, que fueron tratados entre el 2010 y el 2015. Los pacientes se categorizaron con tratamiento exitoso (curados) o con tratamiento fallido (falla en el tratamiento, pérdida durante el seguimiento y muerte). Se determinó la asociación entre las características demográficas y clínicas, los resultados de los exámenes de laboratorio, los desenlaces del tratamiento y la información del seguimiento, utilizando análisis univariado, multivariado y de correspondencia múltiple. Resultados. De 128 pacientes con TB-MDR, 77 (60 %) tuvieron un tratamiento exitoso. De los que tuvieron un tratamiento fallido, 26 pacientes se perdieron en el seguimiento, 15 murieron y 10 tuvieron falla en el tratamiento. El tratamiento irregular, las comorbilidades y los cultivos positivos más allá de 2 meses de tratamiento se asociaron significativamente con los tratamientos fallidos (p<0,05). El análisis de correspondencia múltiple agrupó los pacientes con pérdida en el seguimiento, con HIV y tratamientos irregulares, y los pacientes con tratamientos irregulares y enfermedad pulmonar obstructiva crónica con falla en el tratamiento y muerte. Conclusión. El reconocimiento temprano de los factores que afectan el desenlace del tratamiento de los pacientes con TB-MDR es esencial; la identificación de dichos factores debería incrementar el éxito del tratamiento y contribuir al adecuado control de la TB-MDR.

Frequency of first and second-line drug resistance-associated mutations among resistant Mycobacterium tuberculosis clinical isolates from São Paulo, Brazil

BACKGROUND Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by the bacterium Mycobacterium tuberculosis, and the number of new cases of multidrug resistant TB (MDR-TB), pre extensively drug-resistant TB (pre-XDR-TB) and extensively drug-resistant TB (XDR-TB) has increased considerably worldwide. OBJECTIVES Herein, using 156 M. tuberculosis isolates from 106 patients previously classified as MDR or pre-XDR or XDR isolates, we investigated the genetic mutation profiles associated with phenotypic resistances in patients with MDR-TB, pre-XDR-TB and XDR-TB, treatment outcomes and resistance evolution. METHODS Molecular analyses were performed by partial sequencing of the rpoB, katG, gyrA, gyrB, rrs genes and analysis of the fabG-inhA promoter region. Clinical, epidemiologic and demographic data were obtained from the TB Notification database system of São Paulo (TB-WEB) and the Information System for Special Tuberculosis Treatments (SITE-TB). FINDINGS Drug resistance was attributed to previously known mutations and a novel Asp449Val mutation in gyrB was observed in four isolates from the same patient. Ten patients had more than one isolate evaluated and eight of these patients displayed resistance progression. MAIN CONCLUSIONS The present study is the first to report the frequency of mutations related to second-line drug resistance in MDR-TB, pre-XDR-TB and XDR-TB isolates. The results could lead to the improvement of available technologies for the rapid detection of drug resistant TB.

Serie de casos: tuberculosis extremadamente resistente a drogas en Colombia, 2006-2016 / Extensively resistant tuberculosis, Colombia, 2006-2016

Introducción. La tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos (TB-XDR) es el resultado de deficiencias en la administración del tratamiento y en la prevención de la transmisión de la enfermedad; además, es un reto para los programas nacionales de control de la tuberculosis. Objetivo. Describir las características clínicas y epidemiológicas de los casos de TB-XDR diagnosticados en Colombia. Materiales y métodos. Se trata de un estudio de serie de casos, de pacientes con diagnóstico de TB-XDR, de 2006 a 2016 en Colombia. Las fuentes de información fueron el formato único de vigilancia y la base de datos del Laboratorio Nacional de Referencia. Se analizaron las variables: entidad territorial de procedencia, sexo, edad, régimen de afiliación, forma de tuberculosis, coinfección tuberculosis-HIV, patrón de sensibilidad a los fármacos de segunda línea y resultado (vivo o muerto). Resultados. En el período de estudio, se diagnosticaron 51 casos de TB-XDR, 28 hombres y 23 mujeres, con un promedio anual de cinco casos. En los departamentos de Antioquia, Valle del Cauca y Atlántico, se presentaron 46 (90 %) de los casos. El rango de edad fue de 5 a 81 años y, la mediana, de 40 años. De los 51 pacientes, 32 (63 %) estaban afiliados al régimen subsidiado de salud y 46 (90 %) presentaron tuberculosis pulmonar; de los 22 a quienes se les practicó la prueba para HIV, en tres (13,6 %) había coinfección con HIV, y 29 (57 %) murieron. Los fármacos a los cuales hubo mayor resistencia, fueron ofloxacina en 45 (88 %) casos y amikacina en 43 (84 %). Conclusión. La TB-XDR se presentó principalmente en formas pulmonares, lo cual aumenta la probabilidad de transmisión en la comunidad y se refleja en la aparición de tuberculosis resistente en menores de 15 años. La población más afectada es la económicamente activa, con una gran mortalidad. El Programa Nacional de Prevención y Control de la Tuberculosis debe generar estrategias para evitar la propagación de cepas resistentes.

Introduction: Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) is a result of deficiencies in the administration of treatment and transmission of the disease, being a challenge for national programs of tuberculosis control. Objective: To describe the clinical and epidemiological characteristics of the cases diagnosed in Colombia. Materials and methods: Case series study, performed on people diagnosed with XDRTB during 2006 to 2016 in Colombia. Information source: unique surveillance format and database of the national reference laboratory. The variables territorial entity of origin, gender, age, affiliation regime, form of tuberculosis, tuberculosis-HIV coinfection, sensitivity pattern to second line drugs and live/dead outcome were analyzed. Results: In this period, 51 XDR-TB cases have been diagnosed, with an annual average of five cases. Antioquia, Valle del Cauca and Atlántico present 90% (46) of cases. Age range: 5 to 81 years, median: 40 years. There were 28 men (55%) of the cases. Subsidized affiliation regime: 63% (32/51). Pulmonary form: 90% (46/51). TB-HIV coinfection: 13.6% (3/22). The drugs with greater resistance: ofloxacin 90% (45/51) and amikacin 86% (43/51). Dead unlink: 57% (29/51). Conclusion: XDR-TB occurred mainly in pulmonary forms increasing the probability of transmission in the community, which is reflected in the appearance of resistance in children under 15 years of age. The most affected population is economically active, with high mortality. The national program of tuberculosis control must generate strategies to avoid the spread of resistance that is affecting children and the economically active population, with high mortality.

Tuberculosis congénita pre-extensivamente resistente a drogas: reporte de caso / Pre-extensively drug-resistant congenital tuberculosis: case report

RESUMEN La tuberculosis en el lactante es un cuadro de difícil diagnóstico por las pruebas diagnósticas que muchas veces resultan negativas y por la dificultad de identificar la fuente de transmisión. Se presenta el caso de un lactante varón de un mes de vida que presenta irritabilidad, taquipnea, fiebre, pobre ganancia de peso desde el nacimiento y hepatomegalia, además, tiene el antecedente materno de tuberculosis pre-extensivamente resistente a drogas y reacción granulomatosa tuberculoide con tinción auramina positiva para bacilos ácido-alcohol resistentes en la histopatología de placenta. Ante la sospecha de tuberculosis congénita, es referido al Instituto Nacional de Salud del Niño para estudio diagnóstico y tratamiento; el paciente presenta una evolución clínica favorable y sin reacciones adversas al tratamiento. El diagnóstico de tuberculosis congénita debe considerarse en lactantes con signos clínicos sugestivos de la enfermedad y mantener la sospecha ante la presencia del antecedente materno de infección por Mycobacterium tuberculosis.

ABSTRACT Tuberculosis in infants is a clinical case difficult to diagnose by regular testing which often yield negative results; additionally, the source of transmission is difficult to identify. This work presents the case of a one-month old nursing boy presenting irritability, tachypnea, fever, poor gain weight from birth, and hepatomegaly. Additionally, he had the maternal history of pre-extensively drug- resistant tuberculosis and tuberculoid granulomatosis reaction with positive auramine tincture for acid-alcohol resistant bacilli at histopathology of the placenta. With a suspected congenital tuberculosis, he was referred to the National Children's Health Institute for diagnosis and treatment. The patient showed a favorable clinical evolution and no adverse reactions to treatment. The diagnosis of congenital tuberculosis must be considered in infants with suggestive clinical signs of the disease and such suspicion must be maintained with the presence of a maternal history of Mycobacterium tuberculosis infection.

New and repurposed drugs to treat multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis / Novos fármacos e fármacos repropostos para o tratamento da tuberculose multirresistente e extensivamente resistente

ABSTRACT Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis (MDR-TB and XDR-TB, respectively) continue to represent a challenge for clinicians and public health authorities. Unfortunately, although there have been encouraging reports of higher success rates, the overall rate of favorable outcomes of M/XDR-TB treatment is only 54%, or much lower when the spectrum of drug resistance is beyond that of XDR-TB. Treating M/XDR-TB continues to be a difficult task, because of the high incidence of adverse events, the long duration of treatment, the high cost of the regimens used, and the drain on health care resources. Various trials and studies have recently been undertaken (some already published and others ongoing), all aimed at improving outcomes of M/XDR-TB treatment by changing the overall approach, shortening treatment duration, and developing a universal regimen. The objective of this review was to summarize what has been achieved to date, as far as new and repurposed drugs are concerned, with a special focus on delamanid, bedaquiline, pretomanid, clofazimine, carbapenems, and linezolid. After more than 40 years of neglect, greater attention has recently been paid to the need for new drugs to fight the "white plague", and promising results are being reported.

RESUMO A tuberculose multirresistente (TB-MDR, do inglês multidrug-resistant) e a extensivamente resistente (TB-XDR, do inglês extensively drug-resistant) continuam representando um desafio para os clínicos e as autoridades de saúde pública. Infelizmente, embora haja relatos encorajadores de taxas de sucesso maiores, a taxa global de desfechos favoráveis do tratamento da TB-MDR/XDR é de apenas 54%, ou muito menor quando o espectro de resistência aos fármacos vai além do da TB-XDR. O tratamento da TB-MDR/XDR continua sendo uma tarefa difícil, em razão da alta incidência de eventos adversos, do longo tempo de tratamento, do alto culto dos esquemas utilizados e da drenagem dos recursos de saúde. Diversos ensaios e estudos foram realizados recentemente (alguns já publicados e outros em andamento), todos visando a melhorar os desfechos do tratamento da TB-MDR/XDR por meio da alteração da abordagem geral, redução do tempo de tratamento e desenvolvimento de um esquema universal. O objetivo desta revisão foi resumir o que se conseguiu até o momento, no que se refere a novos fármacos e fármacos repropostos, dando foco especial para delamanid, bedaquilina, pretomanida, clofazimina, carbapenêmicos e linezolida. Após mais de 40 anos de negligência, recentemente foi dada mais atenção á necessidade de novos fármacos para se combater a "praga branca", e resultados promissores estão sendo relatados.

Frequência e perfil epidemiológico de pacientes com tuberculose multirresistente e extensivamente resistente em um hospital de referência na cidade do Rio de Janeiro / Frequency and epidemiological profile of patients with multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis in a reference hospital in the city of Rio de Janeiro

A Tuberculose Multirresistente (TBMR) é um dos grandes problemas de saúde enfrentados em países em desenvolvimento, apresentando-se como um grande desafio global para o controle da Tuberculose (TB). Destacamos ainda o surgimento de formas mais graves de resistência, como a Tuberculose Extensivamente Resistente (TB-XDR). No Brasil foram implantadas diversas estratégias e ações com o objetivo de garantir o controle da doença, sua erradicação e redução nos indices de abandono terapêutico. Porém, na cidade do Rio de Janeiro, o índice de incidência da doença permanece elevado e se destaca como um dos mais altos do Brasil. O presente estudo tem por objetivos, avaliar a frequência e o perfil epidemiológico de pacientes com TBMR e TB-XDR diagnosticados em um Hospital de referência no município do Rio de Janeiro, no período de 2016 a 2018, com a determinação de contribuir para a geração de dados epidemiológicos sobre a situação da doença na cidade do Rio de Janeiro, identificar o grupo de pessoas mais vulneráveis, ajudar a completar o quadro clínico da doença além de estimular outros estudos, sobre o conhecimento da TBMR e TB-XDR. Estudo foi descritivo transversal. Os dados foram secundários coletados através de informações disponíveis em prontuários de pacientes diagnosticados com TB que tiveram como desfecho de interesse a resistência às medicações. Para a obtenção dos dados foi utilizado um instrumento estruturado, que possibilitou a captura de informações referentes à frequencia, o perfil sociodemográfico, características clínico-epidemiológicas, dentre outros. Foi realizada análise das variáveis sociodemógraficas, epidemiológicas e história de tratamento anterior com os resultados coletados armazenados em um banco de dados específico, sendo as análises de frequências e de associações realizadas por meio do software estatístico SPSS. Foram coletados dados de 100 pacientes com TBMR, 44% deles abandonaram o tratamento anteriormente. Dos pacientes investigados 61.6% eram do sexo masculino e 38.4% do sexo feminino. A média de idade encontrada neste estudo foi de 37.9 anos, com a variação entre 18 e 77 anos, 45.3% se declararam pardos e 39.3% possuíam de 4-7 anos de estudo, 19% dos pacientes apresentaram coinfecção HIV/TBMR, foi verificada associação entre abandono de tratamento anterior e caso de TBMR. Podemos concluir que os pacientes que foram encaminhados para tratamento no hospital de estudo apresentaram uma taxa elevada de casos de abandono de tratamento de tuberculose, o que se faz necessário o incremento de ações de planejamento para a adesão ao tratamento da tuberculose.

Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) is one of the major health problems faced in developed and developing countries, presenting itself as a major global challenge for Tuberculosis (TB) control. We also highlight the emergence of more severe forms of resistance, such as Extensively Resistant Tuberculosis (TB-XDR). In Brazil several strategies and actions were implemented with the objective of guaranteeing the control of the disease, its eradication and reduction in the rates of therapeutic abandonment. However, in the city of Rio de Janeiro, the incidence rate of the disease remains high and stands out as the highest in Brazil. The present study aims to evaluate the prevalence and epidemiological profile of patients with MDR-TB and MDR-TB diagnosed in a reference hospital in the city of Rio de Janeiro, from 2016 to 2018, with the determination to contribute to the generation epidemiological data on the disease situation in the city of Rio de Janeiro, identifying the group of most vulnerable individuals, helping to complete the clinical picture of the disease, and stimulating other studies on the knowledge of MDR-TB and XDR-TB. The thesis is that patients with MDR-TB and XDR-TB reported in a referral hospital in the city of Rio de Janeiro had abandoned previous treatment. Descriptive cross-sectional study. The data were collected through information available in medical records of patients diagnosed with TB who had as an outcome of interest the resistance to medications. To obtain the data, a structured instrument was used, which enabled the capture of information regarding prevalence, sociodemographic profile, clinical and epidemiological characteristics, among others. An analysis of sociodemographic, epidemiological and previous treatment history was performed with the collected data stored in a specific database, and the frequency and association analyzes were performed using the SPSS statistical software. Data were collected from 100 patients with MDR-TB, 44% of whom had previously discontinued treatment. Of the patients investigated, 61.6% were male and 38.4% female. The mean age found in this study was 37.9 years, ranging from 18 to 77 years, 45.3% were declared pardos and 39.3% had 4-7 years of schooling, 19% of the patients had HIV / MDR coinfection, was verified association between early cessation of treatment and case of MDR-TB. We can conclude that the study hospital had a high rate of cases of abandonment of tuberculosis treatment, which necessitates an increase in planning actions for adherence to tuberculosis treatment.

La Tuberculosis Multirresistente (TBMR) es uno de los grandes problemas de salud enfrentados en los países desarrollados y en desarrollo, presentándose como un gran desafío global para el control de la Tuberculosis (TB). Estamos de acuerdo con el surgimiento de formas más graves de resistencia, la Tuberculosis Extensivamente Resistente (TB-XDR). En Brasil se implantaron diversas estrategias y acciones con el objetivo de garantizar el control de la enfermedad, su erradicación y reducción en las tasas de abandono terapéutico. Sin embargo, en la ciudad de Río de Janeiro, el índice de incidencia de la enfermedad permanece elevado y se destaca como el más alto de Brasil. El presente estudio tiene por objetivos, evaluar la prevalencia y el perfil epidemiológico de pacientes con TBMR y TB-XDR diagnosticados en un Hospital de referencia en el municipio de Río de Janeiro, en el período de 2016 a 2018, con la determinación de contribuir a la generación de datos epidemiológicos sobre la situación de la enfermedad en la ciudad de Río de Janeiro, identificar el grupo de personas más vulnerables, ayudar a completar el cuadro clínico de la enfermedad además de estimular otros estudios, sobre el conocimiento de la TBMR y TB-XDR. la tesis es que los pacientes de TBMR y TB-XDR notificados en un hospital de referencia en la ciudad de Río de Janeiro tuvieron abandono de tratamiento anterior. Estudio descriptivo transversal. Los datos fueron recolectados a través de informaciones disponibles en prontuarios de pacientes diagnosticados con TB que tuvieron como resultado de interés la resistencia a las medicaciones. Para la obtención de los datos se utilizó un instrumento estructurado, que posibilitó la captura de informaciones referentes a la prevalencia, el perfil sociodemográfico, características clínico-epidemiológicas, entre otros. Se realizaron análisis de las variables sociodemóficas, epidemiológicas e historia de tratamiento anterior con los resultados recogidos almacenados en un banco de datos específico, siendo los análisis de frecuencias y de asociaciones realizadas por medio del software estadístico SPSS. Se recogieron datos de 100 pacientes con TBMR, el 44% de ellos abandonaron el tratamiento anteriormente. De los pacientes investigados 61.6% eran del sexo masculino y 38.4% del sexo femenino. La media de edad encontrada en este estudio fue de 37.9 años, con la variación entre 18 y 77 años, el 45.3% se declaró pardos y el 39.3% poseía de 4-7 años de estudio, el 19% de los pacientes presentaron coinfección VIH / TBMR, fue verificada asociación entre el abandono del tratamiento anterior y el caso de TBMR. Podemos concluir que el hospital de estudio presentó una tasa elevada de casos de abandono de tratamiento de tuberculosis, lo que se hace necesario el incremento de acciones de planificación para la adhesión al tratamiento de la tuberculosis.

Precisión diagnóstica de tres pruebas moleculares para detectar la tuberculosis multirresistente / Diagnostic accuracy of three technologies for the diagnosis of multi-drug resistant tuberculosis

Resumen Introducción. La tuberculosis multirresistente (TB-MDR) y la extremadamente resistente (TB-XDR) constituyen un problema de salud pública a nivel mundial. Su detección oportuna permitiría reducir la carga de la enfermedad y su impacto económico en los sistemas de salud. Objetivo. Revisar sistemáticamente la información relacionada con la precisión diagnóstica de tres pruebas moleculares para detectar la tuberculosis multirresistente y la extremadamente resistente. Materiales y métodos. Se hizo una revisión sistemática de la literatura, según los lineamientos de Cochrane, de los estudios en población inmunocompetente relacionados con la precisión diagnóstica de tres pruebas moleculares para detectar la tuberculosis multirresistente y la extremadamente resistente. La búsqueda de los estudios publicados a partir del 2007 se hizo en Medline y Embase. La precisión diagnóstica de las pruebas se estableció con base en los valores máximos y mínimos de sensibilidad y especificidad, y en los valores predictivos positivos y negativos. Resultados. Se detectaron ocho estudios sobre la precisión diagnóstica de la prueba GeneXpert MTB/RIF(r), 12 sobre la de GenoType MTBDRplus(r) y 13 sobre la de GenoType MTBDRsl(r). La especificidad de GeneXpert MTB/RIF(r) osciló entre 91 y 100 % y su sensibilidad, entre 33,3 y 100 %. La sensibilidad de GenoType MTBDRplus(r) varió entre 82 y 100 %, en tanto que la sensibilidad y la especificidad de GenoType(r) MTBDRsl fluctuaron entre 56 y 100 % y 21 y 100 %, respectivamente. Conclusión. Según los estudios consultados, los tres métodos de diagnóstico evaluados presentabanuna adecuada eficacia diagnóstica para detectar la tuberculosis multirresistente y la extremadamente resistente.

Abstract Introduction: Multi-drug resistant (MDR-TB) and extensively drug-resistant (XDR-TB) tuberculoses are a global public health problem. Their timely detection might reduce the burden of the disease and the economic impact on health systems worldwide. Objective: To conduct a literature review of the diagnostic accuracy of three molecular tests to detect multi-drug resistant and extensively drug-resistant tuberculoses. Materials and methods: A systematic literature review following Cochrane methodology was carried out to study the diagnostic accuracy of three molecular tests to detect MDR-TB and XDR-TB in previous studies among immunocompetent population. Articles indexed in Medline and Embase were reviewed starting in 2007. Diagnostic accuracy was reported by sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values of each test. Results: In total, 8, 12 and 13 studies were included to assess the diagnostic accuracy of GeneXpert MTB/RIF(r), GenoType MTBDRplus (r) and GenoType MTBDRsl (r), respectively. The specificity of GeneXpert MTB/RIF(r) ranged between 91 and 100%, and its sensitivity between 33.3 and 100%. The sensitivity of GenoType(r) MTBDRplus (r) ranged between 88 and 100%. The sensitivity and specificity of GenoType MTBDRsl (r) to evaluate drug resistance ranged between 56 and 100% and 21 and 100%, respectively. Conclusion: The three diagnostic tests evaluated have shown an adequate diagnostic accuracy to detect MDR and XDR tuberculoses.

Padronização e implantação do teste de susceptibilidade aos fármacos de 2° linha para Mycobacterium tuberculosis: panorama da tuberculose extensivamente resistente no estado de São Paulo / Standardization and implantation of the susceptibility test for the drugs of 2nd line for Mycobacterium tuberculosis: panorama of the tuberculosis extensively resistant in the state of São Paulo

A resistência do Mycobacterium tuberculosis aos fármacos de 1º e 2ªlinha utilizados no tratamento da tuberculose (TB) é um problema de saúde pública. Em 2015, a Organização Mundial da Saúde estimou que 9,5% de todos os casos mundiais de TB multirresistente eram de TB extensivamente resistente (TBXDR). Este estudo teve como objetivo, padronizar o teste de susceptibilidade aos fármacos de 2ª linha pelo método BD BACTEC™MGIT™ 960 e descrever o panorama da TBXDR no estado de São Paulo nos anos de 2006 e 2011-2013. Dados clínicos, epidemiológicos e demográficos foram obtidos do sistema de notificação e acompanhamento de TB e os dados laboratoriais do Sistema de Informação e Gestão Hospitalar do Instituto Adolfo Lutz. Análises estatísticas foram realizadas com o auxílio do programa SPSS. O método BD BACTEC™ MGIT™ 960 demonstrou 100% de reprodutibilidade e foi validado por ensaio de proficiência. A prevalência de TBXDR em 2006, 2011, 2012 e 2013 foi de4,4%, 9,3%, 12% e 13,7% respectivamente. A ofloxacina foi o fármaco de 2ªlinha com maior porcentagem de resistência. Quanto aos fatores associados à TBXDR, a variável sexo, história anterior de TB, tipo de notificação e desfecho apresentaram diferenças estatisticamente significantes. A caracterização molecular demonstrou que 24 (63,1%) isolados de pacientes com TBXDR foram agrupados em nove grupos genéticos por RFLP-IS6110,e relações epidemiológicas foram observadas para onze pacientes (28,9%).Por meio da técnica de Spoligotyping foram observadas as famílias: Haarlem, T, LAM e X. O estudo possibilitou uma melhor compreensão do cenário da TBXDR no estado de São Paulo.

Análisis genómico comparativo de cepas peruanas de Mycobacterium tuberculosis / Comparative genomic analysis of peruvian strains of Mycobacterium tuberculosis

RESUMEN Objetivos. Analizar comparativamente tres secuencias genómicas de Mycobacterium tuberculosis(MTB): INS-SEN,cepa sensible; INS-MDR, cepa multidrogorresistente e INS-XDR, cepa extensamente resistente, procedentes de la Ciudad de Lima, Perú. Materiales y métodos. Se identificaron los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) específicos en las cepas INS-SEN, INS-MDR y INS-XDR mediante el criterio de inclusión/exclusión. Se compararon los tres genomas de MTB y se construyó una filogenia molecular con 27 cepas de MTB de otros estudios, disponibles de la base de datos Genbank. Los SNPs específicos en cada genoma fueron organizados en clústers de grupos ortólogos (COGs). Resultados. El análisis de genomas permitió identificar un conjunto de SNPs asociados a determinantes de virulencia (familia de proteínas mce, policetidos, phiRv1, transposasas, metiltransferasas y relacionados a síntesis de vitaminas) principalmente. Se observa una estrecha relación entre la cepa INS-MDR y INS-XDR, con solo un 6,1% de SNPs diferentes, sin embargo, la cepa INS-SEN presenta un 50,2 y 50,3% de SNPs diferentes a las cepas MDR y XDR, respectivamente. La filogenia molecular agrupó a las cepas peruanas dentro del linaje LAM y cercanamente a las cepas F11 y KZN de Sudáfrica. Conclusiones . Se evidenció una alta similitud (99,9%) de la cepa INS-SEN con la cepa sudafricana F11, de gran alcance mundial, mientras los análisis de las cepas INS-MDR e INS-XDR demuestran una probable expansión de la familia KZN, cepa de Sudáfrica con alta virulencia y patogenicidad.

ABSTRACT Objectives. To comparatively analyze three genomic sequences of Mycobacterium tuberculosis(MTB), including sensitive (INS-SEN), multi-drug-resistant (INS-MDR), and extremely drug-resistant (INS-XDR) strains, collected in Lima, Peru. Materials and Methods. Specific single nucleotide polymorphisms (SNPs) were identified in the INS SEN, INS-MDR, and INS-XDR strains according to the inclusion/exclusion criteria. The three MTB genomes were compared and a molecular phylogeny was constructed with 27 MTB strains from other studies available from the Genbank database. Results. The specific SNPs in each genome were organized in clusters of orthologous groups (COGs). The genomic analysis allowed for the identification of a set of SNPs associated mainly with virulence determinants (family of mce proteins, polyketides, phiRv1, transposase, and methyltransferases, and other related to vitamin synthesis). A close correlation between the INS-MDR and INS-XDR strains was observed, with only a 6.1% difference in SNPs; however, the INS-SEN strain had 50.2% and 50.3% different SNPs from the MDR and XDR strains, respectively. The molecular phylogeny grouped the Peruvian strains within the LAM lineage and closely to the F11 and KZN strains from South Africa. Conclusions. High similarity (99.9%) was noted between the INS-SEN strain and the F11 South African strain with broadglobal scope, while the analysis of the INS-MDR and INS-XDR strains showed a likely expansion of the KZN family, a South African strain with high virulence and pathogenicity.

A molecular platform for the diagnosis of multidrug-resistant and pre-extensively drug-resistant tuberculosis based on single nucleotide polymorphism mutations present in Colombian isolates of Mycobacterium tuberculosis

Developing a fast, inexpensive, and specific test that reflects the mutations present in Mycobacterium tuberculosis isolates according to geographic region is the main challenge for drug-resistant tuberculosis (TB) control. The objective of this study was to develop a molecular platform to make a rapid diagnosis of multidrug-resistant (MDR) and extensively drug-resistant TB based on single nucleotide polymorphism (SNP) mutations present in therpoB, katG, inhA,ahpC, and gyrA genes from Colombian M. tuberculosis isolates. The amplification and sequencing of each target gene was performed. Capture oligonucleotides, which were tested before being used with isolates to assess the performance, were designed for wild type and mutated codons, and the platform was standardised based on the reverse hybridisation principle. This method was tested on DNA samples extracted from clinical isolates from 160 Colombian patients who were previously phenotypically and genotypically characterised as having susceptible or MDR M. tuberculosis. For our method, the kappa index of the sequencing results was 0,966, 0,825, 0,766, 0,740, and 0,625 forrpoB, katG, inhA,ahpC, and gyrA, respectively. Sensitivity and specificity were ranked between 90-100% compared with those of phenotypic drug susceptibility testing. Our assay helps to pave the way for implementation locally and for specifically adapted methods that can simultaneously detect drug resistance mutations to first and second-line drugs within a few hours.

Seguridad y eficacia de linezolid en el tratamiento de tuberculosis extremadamente resistente / Safety and efficacy of linezolid in the treatment of extremely resistant tuberculosis

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación del medicamento linezolid, respecto a su uso en pacientes con tuberculosis extremadamente resistente (TB- XDR). Aspectos Generales: La tuberculosis continúa siendo un problema de salud pública mundial importante. A pesar que la incidencia de TB está disminuyendo globalmente aproximadamente 2% cada año y la mortalidad relacionada con la TB disminuyo un 45% entre los años 1995 y 2012, el número de casos de TB en el mundo es aún ingente, con 8.6 millones de personas con la enfermedad y 1.3 muertes en el 2012. Además, los casos de tuberculosis multidrogo resistente (TB-MDR) y tuberculosis extremadamente resistente (TB-XDR) presentan nuevos y enormes retos para el manejo y control de esta enfermedad. Tecnologia Sanitaria de Interés: Linezolid: El Linezolid pertenece a la clase de antibióticos denominada oxazolidinonas. Este medicamento se une a la subunidad ribosomal 50S inhibiendo la formación del complejo de iniciación y previniendo la traducción y síntesis de proteínas. Este mecanismo de acción tiene la ventaja de limitar la reacción cruzada con otros inhibidores de la síntesis de proteínas, haciéndolo atractivo para las infecciones resistentes. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: La búsqueda de la literatura respecto a la eficacia y seguridad de linezolid para el \r\ntratamiento de pacientes con TB-XDR incluyo la búsqueda de guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnologías sanitarias, revisiones sistemáticas y estudios primarios. La búsqueda de GPC se realizó en las páginas de internet de la Organización Mundial de la Salud, de los Centros para el Control y Prevención de las Enfermedades (CDC), la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) y el repositorio creado por la agencia para la investigación \r\nen salud y calidad (Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ)). Se utilizaron las bases creadas por NICE, SIGN y Cochrane para la búsqueda de evaluaciones de tecnología sanitaria. La búsqueda de las revisiones sistemáticas y los estudios primarios fueron realizados en las bases de datos de OVID MEDLINE y TRIPDATABASE. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso del linezolid en los esquemas de tratamiento antituberculoso para pacientes adultos y niños \r\ncon TB-XDR. Guías Clínicas: la búsqueda identificó tres guías desarrolladas por la OMS para el manejo de la tuberculosis multidrogo resistente: la guía de la OMS para el manejo programático de la tuberculosis resistente 2008, la guía de la OMS para el manejo programático de la tuberculosis resistente 2011, y la guía de la OMS para los programas nacionales de tuberculosis para el manejo de la tuberculosis en los niños 2014. Evaluaciones de tecnología sanitaria: no se identificó alguna evaluación del medicamento de linezolid como tratamiento antituberculoso. Revisiones sistemáticas: se identificaron tres revisiones sistemáticas que examinaron los efectos de beneficio y de daño del uso de linezolid en pacientes con TB-DR. Ensayos clínicos: se incluyó un ensayo controlado aleatorizado que evaluó la eficacia y seguridad del uso de linezolid en pacientes adultos con TB-XDR. Otros estudios: se incluyeron una revisión narrativa que describió los resultados de reportes de casos del uso de linezolid en pacientes pediátricos con TB-DR. Ensayos Clínicos registrados en www.clinicaltrials.gov: no se identificaron estudios registrados que tengan como objetivo evaluar los efectos del linezolid en pacientes con TB-XDR. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria se identificó evidencia de baja calidad respecto a los efectos de beneficio y de daño de los regímenes que contienen linezolid comparado con los regímenes sin linezolid. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba temporalmente el uso del linezolid para el tratamiento de pacientes con TB-XDR. Dado que la evidencia que respalda este uso de linezolid dentro de los esquemas \r\nantituberculosos para casos de TB-XDR es aún limitada, se establece que el efecto de la aprobación del linezolid para su uso en el tratamiento de TB-XDR se evaluará con los datos de los pacientes que hayan recibido el esquema por el lapso de dos años para determinar el impacto de su uso en varios desenlaces \r\nclínicos. Esta información será tomada en cuenta en la re-evaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente Dictamen Preliminar.

The challenge of managing extensively drug-resistant tuberculosis at a referral hospital in the state of São Paulo, Brazil: a report of three cases / O desafio do tratamento da tuberculose extensivamente resistente em um hospital de referência no estado de São Paulo: um relato de três casos

ABSTRACT Here, we report the cases of three patients diagnosed with extensively drug-resistant tuberculosis and admitted to a referral hospital in the state of São Paulo, Brazil, showing the clinical and radiological evolution, as well as laboratory test results, over a one-year period. Treatment was based on the World Health Organization guidelines, with the inclusion of a new proposal for the use of a combination of antituberculosis drugs (imipenem and linezolid). In the cases studied, we show the challenge of creating an acceptable, effective treatment regimen including drugs that are more toxic, are more expensive, and are administered for longer periods. We also show that treatment costs are significantly higher for such patients, which could have an impact on health care systems, even after hospital discharge. We highlight the fact that in extreme cases, such as those reported here, hospitalization at a referral center seems to be the most effective strategy for providing appropriate treatment and increasing the chance of cure. In conclusion, health professionals and governments must make every effort to prevent cases of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis.

RESUMO Relatamos aqui os casos de três pacientes portadores de tuberculose extensivamente resistente, internados em um hospital de referência no estado de São Paulo, e mostramos sua evolução clínica, radiológica e laboratorial pelo período de um ano. O tratamento instituído foi baseado nas diretrizes da Organização Mundial da Saúde, com a inclusão de uma nova proposta de uso de uma associação de drogas antituberculose (linezolida e imipenem). Nos casos estudados, demonstrou-se o desafio de construir um esquema terapêutico aceitável e eficiente com drogas mais tóxicas, mais dispendiosas e que foram utilizadas por períodos mais prolongados. Mostramos também o importante acréscimo nos custos do tratamento desses pacientes, com possíveis impactos no sistema de saúde mesmo após a alta hospitalar. Ressaltamos que, em casos extremos como os apresentados neste estudo, a hospitalização em centros de referência mostrou-se o caminho mais efetivo para oferecer tratamento adequado com possibilidade de cura. Em conclusão, todos os esforços dos profissionais da saúde e do poder público devem ser direcionados a evitar casos de tuberculose multirresistente e extensivamente resistente.

Tuberculose multirresistente e extensivamente resistente em área metropolitana de elevada incidência - município de Santos (SP), Brasil / Multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis in the metropolitan area of high incidence - the city of Santos (SP), Brazil

INTRODUÇÃO: A incidência de tuberculose (TB) em Santos (SP) situa-se em 73/100.000 habitantes-ano. A prevalência média de coinfecção TB/HIV é de 16%, taxas de cura e abandono de tratamento, entre casos novos são, respectivamente, 71% e 12%. Tais indicadores sugerem elevado risco para TB multidroga resistente (TBMR) no município, com incidência estimada em 1,9/100.000 habitantes-ano. OBJETIVO: Descrever e analisar o perfil de sensibilidade às drogas (TS) de primeira e segunda linha de tratamento entre pacientes com TB pulmonar (TBP), estimar a incidência de TBMR e a proporção de TB extensivamente resistente (TBXR); analisar aspectos moleculares, epidemiológicos e institucionais dos casos de TBP resistentes em Santos (SP). MÉTODOS: Estudo descritivo de uma coorte de pacientes de TBP, com início de tratamento ou retratamento entre 01 de janeiro de 2011 a 31 de dezembro de 2012. Definiu-se como caso de TBP, indivíduos com 15 anos ou mais, de ambos os sexos, residentes no município de Santos, com manifestações clínicas compatíveis com TBP e confirmação por cultura com isolamento de Mycobacterium tuberculosis. As variáveis de interesse para o estudo foram as características sociodemográficas, história atual e pregressa de TB, aspectos relativos ao tratamento, co-morbidades, ao diagnóstico e resistência a drogas. Para as análises comparativas entre proporções foram usados os testes qui-quadrado de Pearson e o Exato de Fisher e para variáveis contínuas o teste T de Student ou o de Kruskal - Wallis. Os perfis genéticos dos isoladas resistentes a ao menos uma droga foram obtidos pela técnica RLFP e analisados pelo programa Bionumerics versão 5.0 (Applied Maths - Bélgica). A descrição da distribuição espacial da TB resistentes e clusters foram feitas mediante a inserção dos casos no mapa de Santos, por endereço de residência, segundo o índice de vulnerabilidade social. RESULTADOS: Dos 263 casos de TBP selecionados, 68,4% (180/263) eram do sexo masculino, a mediana da...

INTRODUCTION: The incidence of tuberculosis (TB) in Santos (SP) is located around 73 / 100,000-year, approximately double that found on average in the country. The average prevalence of TB / HIV is 16% cure rates and treatment dropout among new cases are, respectively, 71% and 12%. Such indicators suggest high risk for multidrug-resistant TB (MR-TB) in the city, with the incidence estimated at 1.9 / 100,000-year. OBJECTIVE: To describe and analyze the sensitivity to drugs of first and second line treatment of patients with pulmonary TB (PTB) to estimate the incidence of MR-TB and extensively drugresistant TB (TBXR), describe molecular and institutional aspects, spatial distribution, epidemiological PTB resistant cases in the city of Santos (SP). METHODS: A descriptive study of a cohort of patients with PTB residing in the city who started treatment or retreatment in the period January 2011 to December 31, 2012. The case definition PTB individuals 15 years or more, both sexes, living in the city of Santos (SP), who present clinical manifestations compatible with PTB and whose confirmation was made by culture with isolation of M. tuberculosis. The variables of interest for the study were: bacteriological / laboratory socio-demographic characteristics, current and previous history of TB, aspects related to treatment, and comorbidities. For comparative analyzes of proportions the chi-squared tests and Fisher's exact were used for continuous variables and the Student t test or the Kruskal - Wallis. The genetic profiles of isolates resistant to at least one drug were obtained by RFLP (length polymorphism restriction fragment) and analyzed using version BioNumerics 5.0 (Applied Maths - Belgium) software. The description of the spatial distribution of resistant TB and the clusters was made by inserting the cases in Santos map, by address of residence, which was according to the index of social vulnerability. RESULTS: Of the 263 cases of PTB selected, 68.4% (180/263)...

Tratamento da tuberculose sensível e resistente / Treatment of Drug-Sensitive and Drug-Resistant Forms of Tuberculosis

O diagnóstico precoce e o tratamento efetivo são as principais medidas para o controle da tuberculose. Esquemas terapêuticos padronizados, fornecimento gratuito de medicamentos, de acordo com a complexidade do caso e da unidade de saúde, como se recomenda no Brasil, compõem o cenário adequado para a administração e o controle do tratamento. A estratégia de tratamento diretamente observado, recomendada pela Organização Mundial da Saúde, foi adotada no Brasil como política de governo desde a década passada e se soma às medidas anteriores para melhorar o controle da tuberculose. Esse artigo descreve o histórico da quimioterapia antituberculose e sua evolução com os regimes para formas sensíveis e multirresistentes, assim como as modificações efetuadas no sistema de tratamento da tuberculose no Brasil, à luz das normas nacionais atuais

Early diagnosis and efective treatment are the principal means of ensuring tuberculosis control. The appropriate scenario in which to administer and monitor treatment includes standardized treatment regimens and the provision of medications free of charge, according to the complexity of the case and the health facility infrastructure, as recommended in Brazil. The directly observed treatment, short course strategy, recommended by the World Health Organization, was adopted as a governmental policy in Brazil more than a decade ago. This strategy complements previously implemented measures for the control of tuberculosis. This article describes the history of antituberculosis chemotherapy and regimens for treating drug-sensitive and multidrug- -resistant forms, as well as changes to the national system of tuberculosis treatment in Brazil, in view of the current Brazilian guidelines

Study of promoter and structural gene sequence of whiB7 in MDR and XDR forms of Mycobacterium tuberculosis / Estudio del promotor del ADN y la secuencia de genes estructurales de whiB7 en las formas MDR y XDR de Mycobacterium tuberculosis

Resistance phenomenon in M tuberculosis is mainly based on decreased permeability of the bacterial envelope and function of effluent pumps. The regulatory gene of the whiB7 transcription determines drug resistance in these bacteria. Increases in WhiB7 protein activity induce transcription of resistance genes leading to intrinsic multidrug resistance. The aim of this work was to evaluate the whiB7 gene sequence in susceptible, MDR and XDR clinical isolates of M tuberculosis in order to further design an inhibitor. Thirty-three clinical isolates of MTB identified as susceptible, MDR and XDR-TB were investigated by PCRfor sequencing of the entire promoter (429 bp), structural gene (279 bp) and the end of the upstream gene uvrD (265 bp). No differences were detected in the sequences of the structural gene in susceptible and MDR with XDR isolates and all of them terminated at TGA as stop codon. Examination of sequence profiles of the promoter part of whiB7 by several sets ofprimers proved that there were no differences between sequence ofsusceptible, MDR and XDR isolates by type strain (H37Rr). Furthermore, the structure of WhiB7 protein was studied in achieved sequences from clinical isolates. We found that the promoter and structural gene of whiB7 are highly conservative in clinical susceptible and resistant isolates. It is a key finding that would assist in the design ofan inhibitor for the WhiB7 protein in all clinical forms in further studies.

El fenómeno de resistencia en M tuberculosis se basa principalmente en la disminución de la permeabilidad de la envoltura bacterial y la función de las bombas efluentes. El gene regulador de la trascripción de whiB7 determina la resistencia al medicamento en estas bacterias. Los aumentos en la actividad de proteína de WhiB7 inducen la trascripción de genes de resistencia que llevan a la resistencia intrínseca de multimedicamentos. El objetivo de este trabajo fue evaluar la secuencia de genes de whiB7 en aislados clínicos susceptibles MDR y XDR de M tuberculosis para mejorar el diseño de un inhibidor. Treinta y tres aislados clínicos de MTB identificados como MDR y XDR-TB susceptibles, fueron investigados por PCR para la secuenciación del promotor entero (429 bp), el gene estructural (279 bp) y el extremo del uvrD gen arriba (265 bp). No se detectó diferencia alguna en las secuencias del gene estructural en aislados susceptibles, MDR y XDR, terminando todos ellos en TGA como codón de terminación. El examen de perfiles de la secuencia de la parte de promotor de whiB7 por varios conjuntos de iniciadores (primers), demostró que no había ninguna diferencia entre la secuencia de aislados susceptibles MDR y XDR por tipo de cepa (H37Rv). Además, la estructura de la proteína de WhiB7 se estudió en secuencias logradas de aislados clínicos. Se encontró que el promotor y el gene estructural whiB7 son muy conservadores en aislados clínicos susceptibles y resistentes. Se trata de un hallazgo clave que ayudaría a designar un inhibidor para la proteína WhiB7 en todas las formas de este patógeno en estudios ulteriores.