Diferenciación clínica del déficit cognitivo del CADASIL con respecto a otras demencias vasculares / Clinical differentiation of the cognitive deficit of CADASIL whit respect to the other vascular dementias

En el mundo hay unos 47 millones de personas que padecen demencia, y cada año se registran cerca de 10 millones de nuevos casos. La demencia es una de las principales causas de discapacidad y dependencia entre las personas mayores de 65 años. La demencia vascular constituye la segunda causa de demencia en adultos mayores y en ocasiones su diagnóstico es poco asertivo por la variedad y similitud de síntomas entre las diferentes enfermedades que originan demencia vascular, incluyendo CADASIL (acrónimo inglés de Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy); particularmente el déficit cognitivo es de los síntomas más complejos de diagnóstico, teniendo en cuenta que su manifestación clínica depende de la magnitud y localización de la lesión. La enfermedad de CADASIL, aunque se constituye como una infrecuente causa de demencia vascular de naturaleza hereditaria a nivel mundial, representa una patología de gran importancia en el ámbito nacional, dado que en familias colombianas se ha reportado mutaciones que conllevan a dicha patología. Por lo tanto, su diagnóstico y tratamiento constituyen un reto para el personal clínico, sabiendo que la identificación temprana y precisa es la mejor estrategia para evitar la progresión precoz de la enfermedad y el mejoramiento de la calidad de vida del paciente. De acuerdo con lo anterior, se realizó una revisión de la diferenciación clínica del déficit cognitivo del CADASIL con respecto a las demás demencias vasculares, con el fin de generar una herramienta que apoye la diferenciación clínica de dicha patología.

In the world, there are approximately 47 million people who have dementia, and every year they register near 10 million new cases. The dementia is one of the principal reasons for disability and dependence between people older than 65 years old. Vascular dementia constitutes the second reason of dementia in the elders, and sometimes the diagnosis is slightly assertive because of the variety and similarity of symptoms between the different diseases that originate vascular dementia, including CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy). Particularly, the cognitive deficit is one of the most complex symptoms of diagnosis, bearing in mind that its clinical manifestation depends on the magnitude and location of the injury. CADASIL disease, though it constituted as an infrequent reason of vascular dementia of hereditary nature worldwide, represents a pathology of great importance in the national area, because, in Colombian families, there have been reported mutations that carry to the above-mentioned pathology. Therefore, its diagnosis and treatment constitute a challenge for the clinical personnel, knowing that the early and precise identification is the best strategy to avoid the rapid progression of the disease and the improvement of the quality of life of the patient. In agreement with the previous information, there was made a review of the clinical differentiation of the cognitive deficit of CADASIL regarding other vascular dementias, to generate a tool that supports the clinical differentiation of the pathology mentioned above.

Heterozygous HTRA1 missense mutation in CADASIL-like family disease

The aim of this study was to find related pathogenic genes in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy in (CADASIL)-like patients. The direct sequencing and high-throughput multiplex polymerase chain reaction (PCR) was performed to screen for related genes. The clinical and imaging data of a CADASIL-like patient (the pro-band) and his family members were collected. At first, the known hereditary cerebral vascular genes of the pro-band were screened with direct sequencing to find candidate gene mutations. High-throughput multiplex PCR was then used to analyze the single nucleotide polymorphism of the candidate gene in the family members. The results showed that there was missense mutation of the high temperature requirement protease A1 (HTRA1) gene in the pro-band, which may be a pathogenic factor according to the biological software analysis. The following SNP results revealed that the other family members also had the HTRA1 gene mutation. Thus, the CADASIL-like family disease may be caused by heterozygous HTRA1 gene mutation, which leads to autosomal dominant hereditary cerebral small vessel disease.

Tratamiento neurorehabilitador en paciente con arteriopatía cerebral hereditaria / Neurorehabilitation treatment in a patient with hereditary cerebral arteriopathy

La arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, es poco frecuente y con escasos informes en la literatura médica y tiene una mayor prevalencia en el continente europeo. Este cuadro clínico se caracteriza por migrañas con aura, enfermedad cerebrovascular isquémica, demencia y alteraciones psiquiátricas. Su diagnóstico se confirma cuando se detecta una alteración genética característica y/o por cambios anatomopatológicos ocurridos en la piel. Se presenta el caso de un paciente del sexo masculino, de 49 años de edad que ha presentado manifestaciones neurológicas episódicas de cefalea tipo migraña y hemiparesia derecha. Se realizó biopsia de piel, encontrándose alteraciones típicas de esta enfermedad. Se describe la evolución clínica detallada a través del tratamiento neurorehabilitador en un paciente con arteriopatía cerebral hereditaria. Se aplica este tratamiento por 21 días, basado en técnicas de ejercicios neurológicos, cuidados posturales, terapia ocupacional, acupuntura, ozonoterapia, psicológicos, para obtener una mayor independencia en las actividades de la vida diaria, restablecer funciones y mejorar la discapacidad que presenta el paciente. Se describen los cambios ocurridos en las actividades de la vida diaria del paciente y su evolución favorable después del tratamiento neurorehabilitador. La arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía es un terreno poco transitado por los centros de rehabilitación. La ausencia de un tratamiento etiológico hace que la rehabilitación aplicada y practicada permita mantener -periódicamente- un grado mayor de independencia con una mejora de la calidad de vida del paciente y sus familiares. El diagnóstico precoz y la fisioterapia brindan nuevas oportunidades al paciente(AU)

Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy is rare and there are few reports in the literature, with a higher prevalence in Europe. This clinical condition is characterized by migraine with aura, ischemic cerebrovascular disease, dementia and psychiatric disorders. It is done a detailed clinical description of the evolution and diagnosis of this hereditary disease. Diagnosis is confirmed by detecting a characteristic and / or pathological changes in the skin. We present the case of a 49-year-old male patient who has presented episodic neurological manifestations of migraine-type headache and right hemiparesis. A skin biopsy was performed, finding typical alterations of this disease. Detailed clinical course is described through neuro-rehabilitating treatment in a patient with hereditary cerebral arteriopathy. This treatment is applied for 21 days, based on techniques of neurological exercises, postural care, occupational therapy, acupuncture, ozone therapy, psychological, to obtain greater independence in daily living activities, restore functions and improve the disability in this patient. This paper describes the changes that occurred in the patient daily life activities and his favorable evolution after the neuraorehabilitator treatment. Autosomal dominant cerebral arteriopathy with subcortical infarctions and leukoencephalopathy is a gray area for rehabilitation centers. The absence of an etiological treatment means that the rehabilitation applied and practiced allows greater degree of independence to be maintained periodically with an improvement in the quality of life of the patient and family. Early diagnosis and physiotherapy offer new opportunities for the patient(AU)

Cadasil - genetic and ultrastructural diagnosis: case report / Cadasil - diagnóstico genético e ultraestrutural: relato de caso

ABSTRACT Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL) is a hereditary disorder which affects the cerebral vasculature due to mutations in the NOTCH 3 gene. The diagnosis may be established through genetic testing for detection of these mutations and/or by skin biopsy. We report a case of the disorder in a female patient, who presented recurrent transient ischemic attacks that evolved to progressive subcortical dementia. Neuroimaging disclosed extensive leukoaraiosis and lacunar infarcts. The genetic analysis for NOTCH 3 was confirmatory. The ultrastructural examination of the skin biopsy sample, initially negative, confirmed the presence of characteristic changes (presence of granular osmiophilic material inclusions [GOM]), after the analysis of new sections of the same specimen. The present findings indicate that negative findings on ultrastructural examinations of biopsy should not exclude the diagnosis of the disease and that further analyses of the sample may be necessary to detect the presence of GOM.

ABSTRACT Arteriopatia Cerebral Autossômica Dominante com Infartos Subcorticais e Leucoencefalopatia (CADASIL) é uma desordem hereditária que acomete a vasculatura cerebral devido a mutações no gene do NOTCH 3. O diagnóstico pode ser estabelecido através de testes genéticos para a detecção das mutações e/ou de biópsia de pele. É relatado um caso da desordem em paciente feminino, que apresentou ataques isquêmicos transitórios recorrentes, evoluindo para um quadro progressivo de demência subcortical. A neuroimagem mostrou extensa leucoaraiose e infartos lacunares. A análise genética para NOTCH 3 foi confirmatória. O exame ultraestrutural de biópsia de pele, inicialmente negativa, confirmou a presença de alterações características (presença de material granular osmiofílico [GOM]), após a análise de novos cortes do mesmo material. Os presentes achados indicam que achados negativos de exames ultraestruturais de biópsia não deveriam excluir o diagnóstico da doença e que análise adicional da amostra pode ser necessária para detectar a presença de GOM.

Friedrich Nietzsche: the wandering and learned neuropath under Dionisius / Friedrich Nietzsche: o neuropata culto e vagante sob Dionísio

Friedrich Nietzsche (1844-1900) was a remarkable philologist-philosopher while remaining in a condition of ill-health. Issues about his wandering/disruptive behavior that might be a consequence and/or protection against his cognitive decline and multifaceted disease are presented. The life complex that raises speculations about its etiology is constituted by: insight, creativity and wandering behavior besides several symptoms and signs of disease(s), mainly neurological one. The most important issue to be considered at the moment is not the disease diagnosis (Lissauer’s general paresis or CADASIL, e.g.), but the probable Nietzsche’s great cognitive reserve linked to the multifactorial etiology (genetic and environmental), and shared characteristics both to creativity and psychopathology. This makes any disease seems especial regarding Nietzsche, and whichever the diagnostic hypothesis has to consider the Nietzsche’s unique background to express any disease(s).

Friedrich Nietzsche (1844-1900) foi um notável filólogo-filósofo enquanto mantinha-se em uma condição de saúde precária. São apresentadas questões sobre seu comportamento errante/disruptivo que podem ser uma consequência e/ou protecção contra seu declínio cognitivo e doença multifacetada. O complexo de vida que levanta especulações sobre sua etiologia é constituído por: insight, criatividade e comportamento errante, além de vários sintomas e sinais de doença(s) principalmente neurológicas. A questão mais importante a ser considerada no momento não é o diagnóstico da doença (Paralisia geral de Lissauer ou CADASIL, por exemplo), mas a grande reserva cognitiva de Nietzsche ligada à etiologia multifatorial (genética e ambiental) e as características comuns tanto para criatividade ou psicopatologia. Isso faz com que qualquer doença do filósofo se expresse de forma especial, e qualquer que seja a hipótese diagnóstica tem que considerar a base especial de Nietzsche para expressar qualquer doença(s).

Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) in Argentina / Arteropatia cerebral autosomal dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL) na Argentina

CADASIL is the most common cause of hereditary stroke and vascular dementia. Published information about this disease in South America is scant. We describe clinical and demographic characteristics of 13 patients (10 families) with CADASIL from Argentina.Methods Medical records, diagnostic tests and family history of patients with CADASIL were reviewed.Results Thirteen patients with CADASIL (10 families) were included. All patients had European ancestry. Initial presentation was stroke in most patients (n = 11). Stroke patients later developed cognitive complaints (n = 9), migraine with aura (n = 1), apathy (n = 4) and depression (n = 6). External capsule and temporal lobe involvement on MRI were characteristic imaging findings. Two patients died after intracerebral hemorrhage.Conclusion This is the first report of non-related patients with CADASIL in South America addressing ancestry. Since European ancestry is not highly prevalent in all South American countries, there may be variable incidence of CADASIL within this region.

CADASIL é a causa mais frequente de acidente vascular cerebral e demência hereditários. São poucas as publicações sobre esta doença na América do Sul. Aqui descrevemos dados clínicos e demográficos de 13 pacientes (10 famílias) da Argentina com CADASIL.Métodos Prontuários médicos testes diagnósticos e história familiar de pacientes com CADASIL foram revisados.Resultados Treze pacientes com CADASIL (10 famílias) foram incluídos. Todos os pacientes tinha ancestralidade europeia. A apresentação inicial foi acidente vascular cerebral na maioria dos pacientes (n = 11). Pacientes com acidente vascular cerebral depois desenvolveram alterações cognitivas (n = 9), enxaqueca com aura (n = 1), apatia (n = 4) e depressão (n = 6). Os achados de imagem característicos da RM foram na cápsula externa e no lobo temporal. Dois pacientes morreram por hemorragia intracerebral.Conclusão Este é o primeiro relato de série de casos de pessoas não relacionadas entre si que apresentavam CADASIL na América do Sul, discutindo ancestralidade. Uma vez que a ascendência europeia tem prevalência variada em diferentes países da América do Sul, é possível que esta seja uma variável de incidência de CADASIL nesta região.

CADASIL: case report / CADASIL: relato de caso

Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL) is a hereditary cerebral arteriopathy caused by mutations in the Notch-3 gene. The diagnosis is reached by skin biopsy revealing presence of granular osmiophílic material (GOM), and/or by genetic testing for Notch-3. We report a case of a 52-year oldman with recurrent transient ischemic attacks (TIA), migraine, in addition to progressive sensory, motor and cognitive impairment. He was submitted to a neuropsychological assessment with the CERAD (Consortium to Establish a Registry forAlzheimers Disease) battery along with other tests, as well as neuroimaging and genetic analysis for Notch-3, confirming the diagnosis. Executive function, memory, language and important apraxic changes were found. Imaging studies suggested greater involvement in the frontal lobes and deep areas of the brain.

Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL) é uma arteriopatia cerebral hereditária causada por mutações no gene Notch-3. O diagnóstico é feito através de biópsia da pele onde se verifica presença de material osmiofílico granular (GOM) e/ou por teste genético para Notch-3. É relatado o caso de um homem de 52 anos, com ataques isquêmicos transitórios (AIT) recorrentes, enxaqueca e comprometimento sensitivo e motor, e cognitivo progressivo. Foi submetido à avaliação neuropsicológica através da bateria CERAD (Consortium to Establisha Registry for Alzheimers Disease) e outros testes, exames de neuroimagem e análise genética para Notch-3, que confirmou o diagnóstico. Foram encontradas alterações em função executiva, memória, linguagem e importante comprometimento apráxico. Exames de imagem sugerem um maior envolvimento dos lobos frontais e áreas profundas do cérebro.

Cognitive and neuroimaging profile of a Brazilian family with CADASIL / Perfil cognitivo e neuroimagem de uma família Brasileira com CADASIL

Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) is an inherited small vessel disease leading to small infarcts and subcortical vascular dementia. This study presents results from the neuropsychological and neuroimaging evaluation of functionally autonomous individuals of a Brazilian family with CADASIL. The causal mutation was confirmed in four family members. Seven individuals from two generations were evaluated using the CERAD battery and additional neuropsychological tests and were submitted (6 individuals) to magnetic resonance imaging (MRI) of the brain with specific protocols for white matter lesion quantification. Apraxic changes and fast progression over nine months (neuropsychological reevaluation of 6 individuals) were found in many individuals. The MRI study suggests greater involvement of frontal lobes in more severely affected individuals. Even functionally independent individuals may exhibit significant neuropsychological and neuroimaging changes. Apraxia, little commented on in literature, and rapidly progressive cognitive changes were found in this group.

Arteriopatia cerebral autossômica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL) é uma doença hereditária de pequenos vasos levando a pequenos infartos e demência vascular subcortical. Este estudo apresenta resultados da avaliação neuropsicológica e de neuroimagem de indivíduos funcionalmente autônomos de uma família brasileira com CADASIL. Sete indivíduos de duas gerações foram avaliados através da bateria CERAD e testes neuropsicológicos adicionais e seis foram submetidos a ressonância magnética (RM) do encéfalo com protocolos específicos para a quantificação de lesão em substância branca. Alterações apráxicas e rápida progressão ao longo de nove meses foram encontradas em vários indivíduos. O estudo de RM sugeriu maior envolvimento dos lobos frontais em indivíduos mais severamente afetados. A mutação causal foi confirmada em quatro membros da família. Mesmo indivíduos funcionalmente independentes podem apresentar significativas alterações neuropsicológicas e de neuroimagem. Apraxia, menos comentada na literatura, e alterações cognitivas rapidamente progressivas foram encontradas neste grupo.

CADASIL: pathogenesis, clinical and radiological findings and treatment / CADASIL: patogênese, achados clínicos e radiológicos e tratamento

Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) is the most common genetic cause of ischemic strokes and a most important model for the study of subcortical vascular dementia. This unrelentlessly progressive disease affects many hundreds of families all over the world but is not well studied in Brazil. This manuscript reviews pathogenetic, clinical, radiological and therapeutic features of CADASIL. The causal mutations are now very well known, but the same can not be said about its intimate pathogenetic mechanisms. The variable clinical presentation should lead physicians to actively pursue the diagnosis in many settings and to more thouroughly investigate family history in first degree relatives. A rational approach to genetic testing is however needed. Treatment of CADASIL is still largely empiric. High-quality therapeutic studies involving medications and cognitive interventions are strongly needed in CADASIL.

CADASIL é a causa genética mais freqüente de infartos cerebrais e constitui modelo importante de estudo de demências vasculares subcorticais. De natureza inexoravelmente progressiva, afeta milhares de pessoas em todo o mundo. Sua importância é pouco reconhecida entre nós, o que nos levou à presente revisão dos principais aspectos patogenéticos, clínicos, neuroradiológicos e terapêuticos da doença. As mutações causais são hoje bem conhecidas, mas os mecanismos patogenéticos íntimos ainda permanecem misteriosos. A apresentação clínica variável deve fazer com que os médicos considerem o diagnóstico em vários contextos clínicos e investiguem de forma mais extensa que o usual a história familial deparentes de primeiro grau. Além disso, uma abordagem racional é necessária para reduzir custos e aumentar a eficiência do diagnóstico genético. O tratamento atual de pacientes com CADASIL é basicamente empírico. Estudos clínicos sobre medicamentos e intervenções cognitivas de alto nível metodológico constituem uma necessidade urgente.

Utilidad de la biopsia de piel en el diagnóstico de enfermedades neurológicas / Skin biopsy for the diagnosis of nervous system diseases

Skin biopsy is a powerful diagnostic tool in Dermatology. Its use has been extended to other medical specialties, aüowing the diagnosis of several diseases that previously required complex and high risk diagnostic procedures. Skin contains numerous cell types, including blood vessels and peripheral nerves and represents a window to the systemic circulation and nervous system. In this review we discuss the use of skin biopsy to diagnose nervous system diseases in which patients do not exhibit any clinical cutaneous manifestations. We review the usefulness of skin biopsy in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopaty (CADASIL), some lysosomal storage diseases, Lafora disease and in peripheral neuropathies.

CADASIL: comunicación de una familiauruguaya con definición clínica, imagenológica, anatomopatológica y genética molecular / Clinical, imagenology, anatomopathological and molecular genetics results for the diagnosis of CADASIL in a Uruguayan family

Introducción: el síndrome CADASIL (Cerebral Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephlopathy) es una microangiopatía no amiloidea, no ateromatosa que se transmite en forma autosómica dominante y cuyas principales manifestaciones clínicasocurren a nivel cerebral. Su diagnóstico requiere criterios clínicos, imagenológicos y genéticos moleculares.Material y método: se estudiaron anatomopatológicamente mediante biopsia de piel y músculo y estudio genético molecular a tres integrantes de una familia con diagnóstico de CADASIL.Resultados: los exámenes clínicos, paraclínicos, neurológicos y ultraestructural de biopsia de piel mostraron resultados consistentes con CADASIL. La secuenciación de exones 2,3,4,5,8,11,20,23 del gene NOTCH3 detectó una mutación en forma heterocigota en el exón 5 no descripta en la literatura.Conclusiones: destacamos la importancia del diagnóstico precoz de esta enfermedad y la definición molecular que permite el asesoramiento genético a todos los integrantes de lafamilia y, eventualmente, el diagnóstico prenatal.

Introduction: CADASIL syndrome (Cerebral Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephlopathy),the most common form of hereditary stroke disorder is a nonamyloid, non-atheromatous microangiopathy. Main clinical features are found in the brain. The disease may be diagnosed by clinical findings, images and geneticmolecular criteria.Methods: an anatomopathological analysis through a skin and muscle biopsy and molecular study was performed on three members of the same family diagnosed with CADASIL.Results: clinical, paraclinical, neurological and ultrastructuralskin biopsy study's findings were consistent with CADASIL. NOTCH3 sequence exonal analysis(2,3,4,5,8,11,20,23) suggested heterocigotic mutations in exon 5, not previously described in literature.Conclusions: we stress the importance of early diagnosis of this disease and the molecular definition that enablesgenetic counselling to all members of the family and, potentially, prenatal diagnosis of the disease.

Introdução: a síndrome CADASIL (Cerebral Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephlopathy)é uma microangiopatia não amiloidea, não ateromatosa que se transmite de maneira autossômica dominantecujas principais manifestações clinicas são observadas no cérebro. Para seu diagnóstico é necessário realizarprovas clínicas, imagenológicas e de genética molecular.Material e método: foram realizados exames de anatomia patológica e de genética molecular em biopsias depele e músculo a três integrantes de uma família com diagnóstico de CADASIL.Resultados: os exames clínicos, paraclínicos, neurológicos e ultra-estrutural da biopsia de pele mostraram resultados consistentes com CADASIL. A seqüenciação dos exons 2,3,4,5,8,11,20,23 do gene NOTCH3 detectou uma mutação em forma heterozigótica no exon 5 não descritana literatura.Conclusões: destacamos a importância do diagnóstico precoce desta doença e a definição molecular que permite o assessoramento genético a todos os integrantes da família e, eventualmente, o diagnóstico pré-natal.

Manifestaciones anatomoclínicas de las enfermedades cutáneas metabólicas y sistémicas misceláneas: Parte II / Anatomoclinical manifestations of metabolic and systemic diseases: Part II

Numerosas enfermedades sistémicas y metabólicas tienen manifestaciones cutáneas, muchas de estas manifestaciones pueden favorecer su diagnóstico. Dado el gran número de estas patologías, esta revisión no pretende ser un análisis exhaustivo de todas ellas, sino que presenta un análisis clínico-patológico de algunas enfermedades metabólicas y sistémicas seleccionadas.

Numerous systemic and metabolic diseases have coetaneous manifestations, many of these manifestations can favor diagnosis Due to the great number of these conditions, this review does not try to be a comprehensive analysis of all of them, but present a clinicopathological analysis of some selected metabolic and systemic diseases.