BJ-1108, a 6-Amino-2,4,5-trimethylpyridin-3-ol analogue, regulates differentiation of Th1 and Th17 cells to ameliorate experimental autoimmune encephalomyelitis

BACKGROUND: CD4+ T cells play an important role in the initiation of an immune response by providing help to other cells. Among the helper T subsets, interferon-γ (IFN-γ)-secreting T helper 1 (Th1) and IL-17-secreting T helper 17 (Th17) cells are indispensable for clearance of intracellular as well as extracellular pathogens. However, Th1 and Th17 cells are also associated with pathogenesis and contribute to the progression of multiple inflammatory conditions and autoimmune diseases. RESULTS: In the current study, we found that BJ-1108, a 6-aminopyridin-3-ol analogue, significantly inhibited Th1 and Th17 differentiation in vitro in a concentration-dependent manner, with no effect on proliferation or apoptosis of activated T cells. Moreover, BJ-1108 inhibited differentiation of Th1 and Th17 cells in ovalbumin (OVA)-specific OT II mice. A complete Freund's adjuvant (CFA)/OVA-induced inflammatory model revealed that BJ-1108 can reduce generation of proinflammatory Th1 and Th17 cells. Furthermore, in vivo studies showed that BJ-1108 delayed onset of disease and suppressed experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) disease progression by inhibiting differentiation of Th1 and Th17 cells. CONCLUSIONS: BJ-1108 treatment ameliorates inflammation and EAE by inhibiting Th1 and Th17 cells differentiation. Our findings suggest that BJ-1108 is a promising novel therapeutic agent for the treatment of inflammation and autoimmune disease.

Moduladores mejoran la función pulmonar en la mutación más frecuente de la fibrosis quística / Proteine modulators improve pulmonary function in the most common cystic fibrosis mutation

Un tópico de análisis crítico es un resumen estandarizado que se organiza en torno a una pregunta clínica estructurada, realiza una revisión crítica y resalta la relevancia de sus resultados aplicados a nuestra realidad. El estudio analizado evalúa en 1100 pacientes de 12 años o más portadores de fibrosis quística (FQ) homocigotos para la mutación más frecuente phe508del CFTR, la terapia combinada de dos moduladores de la proteína CFTR, comparado con placebo, la que mostró mejoría significativa de la función pulmonar (VEF1) de 2.6 a 4 puntos porcentuales 1. Estos resultados proponen un tratamiento curativo al 50 por ciento de los pacientes en USA y al 15 por ciento en nuestro país, una vez superado los costos.

A CAT is a standardized summary of research evidence organized around a clinical question, aimed to provide a critique of the research and a statement of the clinical relevance of results. In the analyzed paper, the authors evaluated 1100 patients with cystic fibrosis (CF) 12 years and older with two copies of phe508del CFTR genetic mutation, the combination therapy of two CFTR modulators led to mean absolute improvements in lung function (VEF1) between 2.6 and 4 percentage points, which was statistically significant. These results are promising for the 50 percent of the USA CF population and 15 percent of the CF Chilean population.

Síndrome de nistagmo vertical hacia abajo: reporte de 2 casos y revisión de la literatura / Downbeat nystagmus syndrome: a report of 2 cases and literature review

El síndrome de nistagmo vertical hacia abajo (NVA) es una forma común de nistagmo de fijación adquirido que se presenta con nistagmo persistente con fase rápida en dirección descendente, mareo, oscilopsia y alteraciones de la marcha. Se considera un trastorno vestíbulo-cerebelar debido a un defecto en las células de Purkinje en el flóculo del cerebelo. Las causas reportadas con mayor frecuencia son los trastornos degenerativos cerebelares e isquemia cerebelar, sin embargo, en un gran porcentaje de los pacientes la etiología permanece incierta (forma idiopática). El NVA se puede dar en un contexto más amplio de neuropatía somatosensorial y ataxia cerebelar en el síndrome CANVAS. Las medidas terapéuticas incluyen evitar la posición supina y prona al descansar, rehabilitación vestibular y tratamiento farmacológico con aminopiridinas, entre otros. En este artículo presentamos dos casos de NVA así como la revisión de la literatura.

Downbeat nystagmus syndrome (DBN) is a frequent form of acquired fixation nystagmus, it presents with persisting nistagmus with fast phases directed downward, dizziness, oscillopsia and gait disturbances. It is considered a vestibulocerebellar disorder due to a bilateral defect of the Purkinje cells in the cerebellar flocculus. Most reported causes are degenerative disorders of the cerebellum and cerebellar ischemia, nevertheless the etiology remains unknown in a large percentage of patients (idiopathic form). DBN may present in a broader context of somatosensory neuropathy and cerebellar ataxia as in CANVAS syndrome. Therapeutic measures includes avoiding the supine and prone position when resting, vestibular rehabilitation, and pharmacologic treatment with aminopyridines, among others. In this article we present two cases of DBN and review of literature.

Moduladores mejoran la función pulmonar en la mutación más frecuente de la fibrosis quística / Proteine modulators improve pulmonary finction in the most common cystic fibrosis mutation

Un tópico de análisis crítico es un resumen estandarizado que se organiza en torno a una pregunta clínica estructurada, realiza una revisión crítica y resalta la relevancia de sus resultados aplicados a nuestra realidad. El estudio analizado evalúa en 1100 pacientes de 12 años o más portadores de fibrosis quística (FQ) homocigotos para la mutación más frecuente phe508del CFTR, la terapia combinada de dos moduladores de la proteína CFTR, comparado con placebo, la que mostró mejoría significativa de la función pulmonar (VEF1) de 2.6 a 4 puntos porcentuales1. Estos resultados proponen un tratamiento curativo al 50% de los pacientes en USA y el 15% en nuestro país, una vez superado los costos. (AU)

A CAT is a standardized summary of research evidence organized around a clinical question, aimed to provide a critique of the research and a statement of the clinical relevance of results. In the analyzed paper, the authors evaluated 1100 patients with cystic fibrosis (CF) 12 years and older with two copies of phe508del CFTR genetic mutation, the combination therapy of two CFTR modulators led to mean absolute improvements in lung function (VEF1) between 2.6 and 4 percentage points, which was statistically significant. These results are promising for the 50% of the USA CF population and 15% of the CF Chilean population. (AU)

Complicaciones respiratorias de la tetraplejia: una mirada a las alternativas terapéuticas actuales / Respiratory complications in tetraplegia: overview to current therapeutic alternatives

Respiratory complications are the first cause of death in patients with tetraplegia, including both the acute and chronic stage of the disease. They include a wide variety of respiratory problems, such as repeated pneumonias, atelectasis, unsatisfactory secretions manage, respiratory failure, hypoventilation, and other complex pathologies such as pulmonary embolism and sleep apnea syndrome. It has been postulated that the main cause of all these respiratory complications is weakness of inter costais and abdominal muscles, and partial or complete dysfunction of the diaphragm. Today we have multiple therapeutic alternatives to prevent, manage and specifically treat the multiple types of complications. The main objective of this article is to review the different therapeutical alternatives and encourage the study of this important topic.

Las complicaciones respiratorias son la principal causa de muerte en los pacientes con tetraplejia, tanto en el período agudo como crónico. En esta categoría se incluyen diversas alteraciones como neumonías recurrentes, atelectasias, mal manejo de las secreciones, insuficiencia respiratoria e hipoventilación. Además, son frecuentes patologías más complejas como el tromboembolismo pulmonar y la apnea obstructiva del sueño. Se postula que las causas principales de los problemas respiratorios son la debilidad de los músculos intercostales y abdominales, y la disfunción parcial o total del diafragma. Hoy en día existen múltiples alternativas terapéuticas para prevenir, manejar y tratar en forma específica las diversas complicaciones. El propósito de este artículo es revisar las opciones terapéuticas actualmente vigentes y despertar el interés entre los clínicos para profundizar más en este importante tema.

Determinación espectrométrica de cobre en suero con 4-(5-Br-2-piridilazo)-1-1-diaminobenceno / Spectrometric copper determination in serum with 4-(5-Br-2-pyridylazo) 1,3-diaminobenzene

Un método de extracción-espectrometría, altamente sensible y selectivo que utiliza 4-(5-Br-2-piridilazo)-1-3-diaminobenceno (5-BR-PADAB) es aplicado a la determinación de cobre en suero. La exactitud y reproductibilidad son comparables a los obtenidos por espectrometría de absorción atómica. La absortividad molar del complejo es 47.500 l ml-1 cm-1. La Ley de Beer se cumple en el rango de 0,03-1,58 ppm de cobre. La interferencia de Fe (III) es resuelta por enmascaramiento con fluoruro. Se analizan también algunos aspectos de la destrucción de materia orgánica

Efeitos cardiovasculares dos relaxantes neuromusculares / Cardiovascular effects of neuromuscular relaxants

O autor faz uma revisäo das açöes farmacológicas dos relaxantes neuromusculares sobre o sistema cardiovascular. Os mecanismos básicos pelos quais os relaxantes neuromusculares induzem efeitos cardiovasculares säo sumarizados. Entre estes incluem a liberaçäo de histamina, bloqueio ganglionar, bloqueio dos receptores muscarínicos no sistema cardiovascular e a recaptaçäo das catecolaminas a nível neural. Consideraçöes sobre os mais recentes agentes, atracúrio e vecurônio, säo feitas, especialmente quanto aos seus efeitos hemodinâmicos

Antagonismo do bloqueio neuromuscular / Neuromuscular blockade antagonism

O autor faz uma revisäo da farmacocinética e farmacodinâmica dos anticolinesterásicos, que constituem os principais antagonistas dos relaxantes neuromusculares. Os fatores que alteram o antagonismo säo discutidos além das possíveis interaçöes com outras drogas. A monitorizaçäo da atividade da junçäo mioneural, bem como a avaliaçäo do antagonismo, säo abordadas do ponto de vista clínico

Comparação dos efeitos eletrocardiográficos de doses inotrópicas eqüipotentes de amrinone e de ouabaína em corações isolados de cobaia / Comparison of the electrocardiographic effects of equipotent inotropic doses of amrinone and ouabain in isolated hearts of guinea pigs

Os efeitos eletrocardiográficos de doses de amrinone (A) e de ouabaína (O) capazes de desenvolver açöes inotrópicas eqüipotentes foram estudados em coraçöes isolados de cobaia mantidos em perfusäo de Langendorff, nutridos por soluçäo de Krebs-Henseleit. Um baläo de látex, em comunicaçäo com um transdutor de pressäo, era mantido dentro do ventrículo esquerdo, que contraía isovolumetricamente. Nestas condiçöes, a pressäo desenvolvida durante as contraçöes é o indicador do inotropismo cardíaco. Elétrodos epicárdicos possibilitavam o registro do eletrocardiograma. Foi verificado que a concentraçäo de A (140 mg/l) necessária para elevar a pressäo desenvolvida (PD) em 100% é cerca de 200 vezes maior que a dose de O (0,65 mg/l). Para doses eqüipotentes. A provocou discreta taquicardia (195 + ou - 25 bpm para 220 + ou - 25 bpm; p < 0,05) e raras extra-sístoles. Sob infusäo ocom O, näo houve variaçäo de freqüência cardíaca (183 + ou - 32 bpm para 180 + ou - 27 bpm; ns) e ocorreu retardo da conduçäo A-V do estímulo (PRi passou de 0,08 + ou - 0,03 para 0,12 + ou - 0,04; p < 0,01). Em todas as preparaçöes infundidas com O ocorreram extra-sístoles freqüentes seguidas de arrtmias mais complexas (fibrilaçäo ventricular, taquicardia paroxística supraventricular). Estes resultados estäo de acordo com relatos da literatura de que A pode exercer efeitos inotrópicos equivalentes aos de digitálicos, sem as arrtmias habitualmente provocadas pelos glicosídeos

Efeitos hemodinâmicos do amrinone em portadores de insuficiência cardíaca estudados em gama-câmara computadorizada / Hemodynamic effects of amrinone in patients with cardiac failure studied in computerized gamma-camara

Estudaram-se 20 portadores de insuficiência cardíaca graus III/IV, antes e após o uso oral de 75 mg de amrinone em 2 tomadas, por 30 dias. Todos os outros medicamentos eventualmente em uso foram suspensos 20 dias antes do início do estudo. Realizaram-se exame clínico, eletrocardiograma e provas laboratoriais, além de completo estudo isotópico em gama-câmara computadorizada. Este consistiu na marçäo adequada das hemácias in vivo com 99mTc, com obtençäo dos dados de primeira passagem e, através de programa específico (ECAP/ACAP), obtiveram-se fraçäo de ejeçäo do ventrículo esquerdo, curva diástole-sístole-diástole e movimentaçäo global das paredes ventriculares, sempre antes e após o uso da droga. Os tempos entre picos, tempos de passagem ventricular e tempo médio de circulaçäo pulmonar diminuíram. A curva diástole-sístole-diástole, em geral irregular, normalizou-se em 65% dos casos. Näo se observaram efeitos colaterais dignos de mençäo. Com estes dados, concluímos que o amrinone mostrou efeitos cardiotônicos satisfatórios nos indivíduos estudados, podento ser considerado, no momento, como útil substituto dos digitálicos

Cambios electroencefalográficos y de la conducta producidos por derivados 5 Beta de la progesterona y su antagonismo por la 4-aminopiridina / Electroencephalographic and behavioral changes produced by 5 beta progestins and its antagonism by 4-aminopyridine

Se estudiaron en ratas en libre movimiento los cambios de la conducta y el EEG producidos por pregnandiona, pregnanolona y epipregnanolona, y su antagonismo por la 4-aminopiridina (4-AP). Las progestinas produjeron pérdida del reflejo de enderezamiento, ataxia, sedación, estado anestésico y aparición de husos en el EEG. La 4-AP produjo temblor y contracciones musculares, e incrementó la amplitud del EEG. La epipregnanolona fue más potente que la pregnandiona y la pregnanolona para producir los cambios en el EEG y la anestesia. El estado anestésico experimentó inversión por acción de la 4-AP en menos de tres minutos. Los animales despertaron temblorosos y, en algunos casos, con convulsiones. Sin embargo, la actividad del EEG permaneció sincronizada. La potencialización de la 4-AP por los derivados 5 ß de la progesterona refuerza la idea de un efecto bifásico de los últimos que podrían excitar más que deprimir algunas áreas cerebrales. Se concluye que la inversión por la 4-AP de la anestesia producida por los derivados de la 5 ß progesterona podría incluir efectos en la membrana neuronal, liberación de neurotransmisores y movimientos iónicos

Amrinona en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca grave / Amrinona in the treatment severe heart failure

Se presentan los resultados obtenidos con la amrinoma (A), un cardiotónico no digitálico y sin efectos adrenérgicos, en la insuficiencia cardíaca grave (IC), refractaria (R) y/o con intolerancia (I) a otras drogas. En dosis de 300-600mg/día per os fue utilizada en 10 pacientes (p). Todos estaban en clase funcional (CF) IV (NYHA) y 2 p dependientes de medicación EV (nitroprusiato y/o dopamina). Cinco p tenían miocardiopatía dilatada, 2 valvulopatía aórtica, 1 cardiopatía coronaria y 2 valvulopatía mitral. Todos los p tenían cardiomegalia (Rx). Los valores medios de DDVI y FA, determinados por ecocardiogramas modo M, fueron de 7,36 + ou - 0.84 cm y 17,18 + ou - 7%, respectivamente; la FEVI media (por centellografía con Tc99m) era de 13,66 + ou - 3,16%. El seguimiento hasta el deceso o cierre del estudio osciló entre 3 y 12 meses (media 7,7 meses/p). Nueve p mostraron mejoría clínica y Rx ostensibles, pasando a CF grado II 2 p y grado III 7 p. El restante no cambió su CF. El análisis estadístico de las variaciones (bi o trimestrales) de DDVI, FA y FEVI no mostró diferencias significativas. Los efectos secundarios fueron leves (plaquetopenia transitoria, anorexia, náuseas) y no obligaron a suspender la A. Siete p fallecieron en forma brusca. Se concluye que en p con IV la A: 1) mejora la CF de manera sostenida; 2) no ocasiona efectos secundarios trascendentes, y 3) no parece aumentar la supervivencia de los p con IC en CF IV

Efectos del amrinone, un nuevo agente inotrópico positivo no digitálico, sobre la eficiencia y el flujo coronario del corazón / Effects of amrinone, a new nondigitalic positive inotropic agent, on cardiac efficiency and coronary blood flow

Recientemente se ha descrito que la 5-amino 3,4'-bipiridin-6 (1H)-ONA, WIN 40680 ó amrinone, es un nuevo agente inotrópico positivo que parece ofrecer ventajas importantes sobre los glicósidos cardíacos. Se estudiaron los efectos de este agente en un preparado cardiopulmonar modificado que permite además del estudio controlado de la contractilidad cardíaca, la medición del flujo coronario y del consumo de oxígeno del corazón. En dos modelos de corazón insuficiente, la administración de 5 mg de amrinone produjo un marcado aumento del gasto cardíaco y una importante disminución de la presión de la aurícula izquierda, corrigiendo totalmente la insuficiencia. El agente produce además un aumento del 78% en el flujo coronario. En estas preparaciones, el amrinone produce un aumento proporcionalmente mayor en el gasto cardíaco que el que se observa en el consumo de oxígeno, por lo que el agente aumenta la eficiencia de estos corazones. Estos resultados sugieren que el nuevo compuesto podría ser de gran utilidad en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva