Potential antidepressant effect of amantadine: a review of preclinical studies and clinical trials

Objective: Amantadine blocks N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors and has dopaminergic and noradrenergic action, a neurochemical profile that suggests its potential as an antidepressant drug. We conducted a systematic review of preclinical and clinical studies addressing the effects of amantadine in animal models of depression and in patients with depression. Methods: PubMed, Science Direct, and Web of Science were searched up to September 1, 2017 to identify clinical and preclinical studies. The following search terms were used: "amantadine AND depress*"; "amantadine AND mood"; "amantadine AND animal models AND antidepres*"; and "amantadine AND (forced swim, learned helplessness, reserpine, chronic mild stress, anhedonia, sucrose preference)." Results: Amantadine had antidepressant-like effects in animal models and appeared to potentiate the antidepressant effects of other antidepressants. These preclinical findings have received some support from the results of small open-label clinical trials, suggesting that amantadine can reduce depressive symptomatology and potentiate the antidepressant effects of monoaminergic drugs. In addition to its glutamatergic and dopaminergic effects, the potential antidepressant-like effects of amantadine have been linked to molecular and cellular actions, such as increased expression of neurotrophic factors (e.g., brain-derived neurotrophic factor), activation of σ1 receptors, decreased corticosterone levels, and decreased inflammatory response to stress. Conclusion: Amantadine is an interesting candidate as new antidepressant drug for the treatment of depression.

Mesilato de rasagilina em combinação com levodopa para o tratamento de pacientes com doença de Parkinson com complicações motoras / Rasagiline mesylate in combination with levodopa for the treatment of patients with Parkinson's disease with motor complications

CONTEXTO: a doença de Parkinson (DP) tem distribuição universal e atinge a todos os grupos étnicos e classes socioeconômicas, com uma discreta predominância no sexo masculino. É a segunda desordem neurodegenerativa mais frequente, estando atrás apenas da doença de Alzheimer (1). A prevalência em países industrializados é estimada ao redor de 0,3% para toda a população, chegando a cerca de 1 a 4% na população acima de 65 anos. A incidência varia entre 8 a 18 casos por 100.000 pessoas-ano. No Brasil, um estudo de base populacional identificou prevalência de 3,3% para a DP entre maiores de 60 anos (2). Embora a idade seja o principal fator de risco para a doença, com claro aumento da prevalência e da incidência com o envelhecimento da população, há casos em pacientes jovens, principalmente formas monogênicas, que ocorrem em cerca de 10% do total de casos (1). É um doença crônica e progressiva, caracterizada por sintomas motores e não-motores, que provoca incapacidade funcional e aumento da mortalidade. O tratamento da DP consiste no uso de medicamentos que proporcionam estímulo dopaminérgico, principalmente a levodopa, o que possibilita um controle quase ótimo dos sintomas motores nos primeiros anos de uso. Entretanto, em aproximadamente cinco anos, cerca de metade dos pacientes apresentarão complicações motoras induzidas pelo uso crônico desta medicação, o que determina piora da qualidade de vida. As principais complicações são a flutuação da resposta motora (perda do efeito terapêutico antes do esperado e/ou de forma súbita) e discinesia (movimentos involuntários hipercinéticos). De acordo com o PCDT de 2010 para DP(3), o manejo da flutuação motora induzida por levodopa é feito com a associação de agonistas dopaminérgicos (bromocriptina ou pramipexol) e/ou inibidores da COMT (entocapona e tolcapona). Dados do DATASUS mostram que no ano de 2015 cerca de 50 mil pessoas faziam uso dessas medicações no Brasil. TECNOLOGIA: Mesilato de rasagilina (AZILECT®). INDICAÇÃO: pacientes com doença de Parkinson em uso de levodopa com complicações motoras. PERGUNTA: O uso de mesilato de rasagilina como terapia adjuvante à levodopa é eficaz e segura no tratamento de pacientes com DP com complicações motoras quando comparado ao uso de agonistas dopaminérgicos e inibidores da COMT disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: o principal estudo apresentado pelo demandante é uma revisão sistemática com meta-análise de 44 ensaios clínicos para avaliar os tratamentos disponíveis para doença de Parkinson em uso de levodopa com complicação motora. Três estudos avaliaram a tecnologia proposta pelo demandante, um com comparador ativo (entacapona) e os outros comparados contra placebo. Como resultado, o mesilato de rasagilina 1mg uma vez ao dia foi eficaz no controle das complicações motoras de pacientes com DP em uso de levodopa. As medidas de eficácia mais importantes foram redução do tempo de off e da dose de levodopa e melhora da escala UPDRS. Em comparações indiretas, os agonistas dopaminérgicos foram melhores do que os inibidores da COMT e os inibidores da MAOB (incluindo rasagilina). Esses dois últimos foram semelhantes entre si. Em relação à segurança, os inibidores da MAOB apresentaram menos efeitos adversos em comparação com as outras duas classes, especialmente no que se refere ao surgimento da discinesia induzida por levodopa. As principais limitações deste estudo foram o (1) potencial viés de publicação, que não foi adequadamente avaliado, (2) as comparações, em sua maioria, indiretas e (3) a heterogeneidade entre os estudos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: utilizou-se um modelo de custo-minimização, considerando a população definida na pergunta PICO e um horizonte temporal de um ano, pela perspectiva do SUS. Os comparadores foram as alternativas atualmente disponíveis no SUS e o desfecho foi o custo anual. O uso da rasagilina representou uma redução de custo entre 57% a 78% entre os anos de 2017 a 2021, a depender do comparador escolhido. Esse resultado manteve-se favorável à nova tecnologia após análise de sensibilidade. A principal limitação é que foi um modelo de custo-minimização quando a maioria das comparações entre as drogas foi indireta. O mais adequado seria um modelo pleno de custo-efetividade. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A população elegível para o estudo de impacto orçamentário considerou estimativas baseadas em dados extraídos do DATASUS do número de pacientes com DP em uso de qualquer um dos medicamentos comparadores. Os custos anuais de cada tratamento foram obtidas na análise econômica. Como resultado, considerando um período de cinco anos (2017-2021), projetou-se uma economia de R$ 184,45 milhões de recursos do SUS.(AU)

Neurobiochemical mechanisms of a ketogenic diet in refractory epilepsy

A ketogenic diet is an important therapy used in the control of drug-refractory seizures. Many studies have shown that children and adolescents following ketogenic diets exhibit an over 50% reduction in seizure frequency, which is considered to be clinically relevant. These benefits are based on a diet containing high fat (approximately 90% fat) for 24 months. This dietary model was proposed in the 1920s and has produced variable clinical responses. Previous studies have shown that the mechanisms underlying seizure control involve ketone bodies, which are produced by fatty acid oxidation. Although the pathways involved in the ketogenic diet are not entirely clear, the main effects of the production of ketone bodies appear to be neurotransmitter modulation and antioxidant effects on the brain. This review highlights the impacts of the ketogenic diet on the modulation of neurotransmitters, levels of biogenic monoamines and protective antioxidant mechanisms of neurons. In addition, future perspectives are proposed. .

O papel do polimorfismo funcional VNTR da região promotora do gene MAOA nos transtornos psiquiátricos / The role of the VNTR functional polymorphism of the promoter region of the MAOA gene on psychiatric disorders

INTRODUÇÃO: Muitos estudos têm investigado a associação do polimorfismo VNTR (número variável de repetições em série) localizado na região promotora do gene da enzima monoamina oxidase A (MAOA) com alterações no comportamento humano e em diversos transtornos psiquiátricos. OBJETIVO: O objetivo do presente trabalho foi revisar a literatura sobre a participação desse polimorfismo funcional na modulação do comportamento humano para o desenvolvimento dos transtornos psiquiátricos. MÉTODO: A pesquisa foi realizada na literatura em inglês, de janeiro de 1998 a junho de 2009, disponível no Medline, Embase, Web of Science e na base de dados PsycInfo, utilizando os seguintes termos: "MAOA e comportamento humano" e "MAOA e psiquiatria". RESULTADOS: Foram encontrados 3.873 estudos. Desses, 109 foram selecionados e incluídos na revisão. Encontrou-se associação de alelos de baixa atividade do VNTR com transtorno de personalidade antissocial, transtorno de conduta, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, jogo patológico e dependência de substâncias. Alelos da alta atividade da MAOA foram associados a depressão, ansiedade, neuroticismo e anorexia nervosa. Não se encontrou associação entre polimorfismos da MAOA e esquizofrenia e transtorno bipolar. CONCLUSÃO: Os principais achados dão suporte ao papel do polimorfismo VNTR da região promotora do gene da MAOA em alguns transtornos psiquiátricos, apesar das divergências encontradas devidas às dificuldades metodológicas de estudos em genética. De modo geral, os estudos associam os alelos de baixa atividade da MAOA com comportamentos impulsivos e agressivos ("comportamentos hiperativos"), enquanto os alelos de alta atividade do gene são mais associados a "comportamentos hipoativos".

INTRODUCTION: A functional variable number of tandem repeats (VNTR) polymorphism of the promoter region of the monoamine oxidase A (MAOA) gene has been described and many studies have investigated the association of this polymorphism with human behaviors, as well as with several psychiatric disorders. OBJECTIVE: This study aimed to review the literature on the role of the VNTR functional polymorphism of the promoter region of the MAOA gene on the modulation of human behavior for the development of psychiatric disorders. METHOD: Searches on the Medline, Embase, Web of Science and PsycInfo databases were performed including works from January 1998 to June 2009. The words used were: "MAOA and human behavior" and "MAOA and psychiatry". RESULTS: Several studies were found (N = 3,873). After the selection process, 109 papers were included in the review. There was found an association of MAOA low activity alleles with antisocial personality disorder, conduct disorder, ADHD, pathological gambling, and substance abuse. High activity alleles were associated with neuroticism, anorexia nervosa and depression and anxiety disorders. There was no association between the MAOA polymorphisms and bipolar disorder and schizophrenia. DISCUSSION: The main findings, summarized in this paper, support a role of MAOA VNTR polymorphism in some psychiatric disorders although some divergences were found due to methodological difficulties in genetic studies. In general, the studies associated the low activity alleles with impulsivity and aggressive behavior ("hyperactive behaviors"), and the high activity alleles of the gene with "hypoactive behaviors", such as depression and anxiety, which demonstrates a modulation of the MAOA enzyme in "hyperactive" and "hypoactive" disorders.

Alterations on monoamines concentration in rat hippocampus produced by lipoic acid / Alterações na concentração de monoaminas no hipocampo de ratos produzidas pelo ácido lipóico

The purposes of the present study were to verify monoamines (dopamine (DA), norepinephrine (NE), serotonin (5-HT)), and their metabolites (3,4-hydroxyphenylacetic acid (DOPAC), homovanillic acid (HVA) and 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)) contents in rat hippocampus after lipoic acid (LA) administration. Wistar rats were treated with 0.9 percent saline (i.p., control group) and LA (10, 20 or 30 mg/kg, i.p., LA10, LA20 and LA30 groups, respectively). After the treatments all groups were observed for 24 h. The NE and DA levels were increased only in 20 mg/kg dose of LA in rat hippocampus. Serotonin content and in their metabolite 5-HIAA levels was decreased in same dose of LA. On the other hand, in DOPAC and HVA levels did not show any significant change. The alterations in hippocampal monoamines can be suggested as a possible of brain mechanism of action from this antioxidant. The outcome of the study may have therapeutic implications in the treatment of neurodegenerative diseases.

O objetivo do presente estudo foi verificar a concentração das monoaminas (dopamina (DA), norepinefrina (NA), serotonina (5-HT)), e seus metabólitos (ácido 3,4-hidroxifenil (DOPAC), ácido homovanílico (HVA) e 5 ácido hydroxiindolacético (5-HIAA)) no hipocampo de ratos após administração do ácido lipóico (AL). Ratos Wistar foram tratados com solução salina 0,9 por cento (i.p., grupo controle) e AL (10, 20 ou 30 mg/kg, i.p., AL10, AL20 e AL30 grupos, respectivamente). Após os tratamentos todos os grupos foram observados durante 24 h. O conteúdo de DA no hipocampo de ratos foi aumentado apenas com AL na dose de 20 mg/kg dose. A concentração de serotonina e do seu metabólito 5-HIAA também foi diminuída com esta dose de AL. Por outro lado, os níveis de DOPAC e de HVA não mostrram nenhuma mudança significativa. As alterações na concentração das monoaminas hipocampais podem ser sugeridas como um possível mecanismo de ação cerebral deste antioxidante. O resultado do estudo pode ter implicações terapêuticas no tratamento de doenças neurodegenerativas.

Neuroprotective effect of ketamine/xylazine on two rat models of Parkinson's disease

There is a great concern in the literature for the development of neuroprotectant drugs to treat Parkinson's disease. Since anesthetic drugs have hyperpolarizing properties, they can possibly act as neuroprotectants. In the present study, we have investigated the neuroprotective effect of a mixture of ketamine (85 mg/kg) and xylazine (3 mg/kg) (K/X) on the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) or 6-hydroxydopamine (6-OHDA) rat models of Parkinson's disease. The bilateral infusion of MPTP (100 æg/side) or 6-OHDA (10 æg/side) into the substantia nigra pars compacta of adult male Wistar rats under thiopental anesthesia caused a modest (~67 percent) or severe (~91 percent) loss of tyrosine hydroxylase-immunostained cells, respectively. On the other hand, an apparent neuroprotective effect was observed when the rats were anesthetized with K/X, infused 5 min before surgery. This treatment caused loss of only 33 percent of the nigral tyrosine hydroxylase-immunostained cells due to the MPTP infusion and 51 percent due to the 6-OHDA infusion. This neuroprotective effect of K/X was also suggested by a less severe reduction of striatal dopamine levels in animals treated with these neurotoxins. In the working memory version of the Morris water maze task, both MPTP- and 6-OHDA-lesioned animals spent nearly 10 s longer to find the hidden platform in the groups where the neurotoxins were infused under thiopental anesthesia, compared to control animals. This amnestic effect was not observed in rats infused with the neurotoxins under K/X anesthesia. These results suggest that drugs with a pharmacological profile similar to that of K/X may be useful to delay the progression of Parkinson's disease.

Desnutrição e níveis de aminas biogênicas no sistema nervoso central / Malnutrition and levels of biogenic amines in the central nervous system

Uma nutrição adequada é essencial para a formação do Sistema Nervoso Central (SNC), sua organização funcional e para o desenvolvimento do organismo. A ocorrência de deficiência nutricional durante o período crítico de formação do SNC resulta em alterações morfológicas, neuroquímicas e comportamentais. Um grande número de informações tem se acumulado nos últimos cinquenta anos sobre as consequências da desnutrição para as alterações neuroquímicas no SCN. Tem sido descrito que os níveis de serotonina (5-HT) estão elevados em diversas áreas do SNC após a desnutrição, mas os dados são contraditórios em relação à concentração de noradrenalina (NA) e dopamina (DA) no SNC de animais desnutridos...

Avaliação dos efeitos centrais da iangambina isolada de Ocotea duckei Vattimo [Manuscrito]: estudo comportamental e neuroquímico em córtex motor e corpo estriado de camundongo / Evaluation of central effects of isolated yangambin of Ocotea duckei Vattimo [manuscript]: behavioral and neurochemical study on motor cortex and striatum of mice

Os efeitos da administração aguda da iangambina (25, 50 e 75 mg/kg, por via intraperitoneal e oral), foram estudados em vários modelos animais de comportamento (campo aberto, rota rod, nado forçado, tempo de sono induzido por pentobarbital, placa perfurada, labirinto em cruz elevado, convulsão induzida por pentilenotetrazol). Binding in vitro com diferentes concentrações de iangambina (0,5-200 μl), foram realizados para avaliar sua interação com os receptores dopaminérgicos (D1- e D2-simile), receptores muscarínicos (M1+M2)-simile e receptores serotonérgicos (5-HT2)-simile, bem como, estudo HPCL para determinar os efeitos da iangambina (25, 50 e 75 mg/kg, i.p.) após 24 horas de sua administração aguda sobre os níveis de monoaminas seus metabólicos em córtex motor e corpo estriado de camundongos. Os resultados mostraram que a iangambina induziu uma diminuição significativa na atividade locomotora e nas frequências de rearing e grooming no teste de campo aberto, indicativo de possível efeito ansiolítico. Estes resultados podem estar relacionados com o sistema dopaminérgico, desde que houve interação de iangambina com os receptores D1- e D2-simile, em corpo estriado e D2-simile em córtex motor, acompanhado de uma redução de dopamina, indicando uma provável ação antagonista dopaminérgica. A iangambina não causou alteração na coordenação motora dos animais no teste de rota road, sugerindo que a redução da atividade locomotora possa envolver ação central. Houve um aumento significativo na imobilidade dos camundongos no teste do nado forçado induzido pela iangambina. Este efeito, juntamente com a redução da dopamina, noradrenalina e serotonina induzida pela iangambina em corpo estriado, pode explicar seu efeito depressor neste modelo. Além disso, corroborando estes resultados, a iangambina potenciou o tempo de sono induzido pelo pentobarbital em camundongos, sugestivo de efeito depressor central...

A relação entre a função tireoidiana e a depressão: uma revisão / The relation between thyroid function and depression: a review

OBJETIVO: O papel da função tireoidiana nas doenças depressivas é pouco claro. Embora existam algumas evidências de que discretas alterações tireoidianas predisponham a casos de depressão, as anormalidades específicas envolvendo a tireóide e os quadros depressivos permanecem pouco conhecidas. Serão destacados nesta revisão os principais achados envolvendo os quadros depressivos e a função tireoidiana, com especial atenção na participação das monoaminas cerebrais nesta relação. MÉTODO: Foram realizados levantamento no sistema Medline e na literatura. RESULTADOS: Existem evidências de atividade alterada do eixo hipotálamo-hipófise-tireóide (HHT) em alguns casos de depressão, que incluem: aumento dos níveis de T4, resposta alterada do TSH pós-estímulo com TRH, presença de anticorpos antitireoidianos e concentração elevada de TRH no LCR. A relação entre estas anormalidades, as principais monoaminas cerebrais e os subtipos de quadros depressivos é complexa e ainda não permite o estabelecimento de hipóteses diretas de compreensão. CONCLUSÕES: Após anos de pesquisas, permanece pouco esclarecida a importância da relação entre o eixo HHT e as depressões, assim como os mecanismos subjacentes às alterações tireoidianas encontradas nos pacientes deprimidos. Portanto, mais pesquisas serão necessárias para uma melhor compreensão do papel do eixo HHT na patogênese e no tratamento dos quadros depressivos.

Effect of one-week ethanol treatment on monoamine levels and dopaminergic receptors in rat striatum

We studied the effects of ethanol on the levels of norepinephrine, dopamine, serotonin (5-HT) and their metabolites as well as on D1- and D2-like receptors in the rat striatum. Ethanol (2 or 4 g/kg, po) was administered daily by gavage to male Wistar rats and on the 7th day, 30 min or 48 h after drug administration, the striatum was dissected for biochemical assays. Monoamine and metabolite concentrations were measured by HPLC and D1- and D2-like receptor densities were determined by binding assays. Scatchard analyses showed decreases of 30 and 43 percent, respectively, in D1- and D2-like receptor densities and no change in dissociation constants (Kd) 48 h after the withdrawal of the dose of 4 g/kg. Ethanol, 2 g/kg, was effective only on the density of D2-like receptors but not on Kd of either receptor. Thirty minutes after the last ethanol injection (4 g/kg), decreases of D2 receptor density (45 percent) as well as of Kd values (34 percent) were detected. However, there was no significant effect on D1-like receptor density and a 46 percent decrease was observed in Kd. An increase in dopamine and 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC), a decrease in norepinephrine, and no alteration in 5-HT levels were demonstrated after 48-h withdrawal of 4 g/kg ethanol. Similar effects were observed in dopamine and DOPAC levels 30 min after drug administration. No alteration in norepinephrine concentration and a decrease in 5-HT levels were seen 30 min after ethanol (4 g/kg) administration. Our findings indicate the involvement of the monoaminergic system in the responses to ethanol

Aspectos fisiológicos do balanço energético / Physiologic aspects of energy balance

Esta revisão apresenta informações a respeito de substâncias fisiológicas que afetam a homeostase energética. Os autores fizeram uma extensa revisão em relação aos mecanismos fisiológicos que modulam o balanço energético quando administrados central ou perifericamente (por exemplo, nutrientes, monoaminas e peptídeos).

Depresión: una mirada integrativa / Depression: an integrative view

En este trabajo se revisan las contribuciones de la literatura psicoanalítica al tema de la depresión, en particular los trabajos de Freud, Klein y Bibring y se plantean algunos subtipos de ella. Asimismo, siguiendo el concepto de las series complementarias de Freud, se sugiere una mirada amplia para evaluar los factores etiológicos del paciente depresivo. Se propone el tratamiento integral de la depresión que integre los aportes del psicoanálisis con la farmacoterapia

Contribución del neuropéptido Y a la fisiología de la co-transmisión simpática humana: estudios en biopsias de vena safena / Neuropeptide Y contribution to the physiology of human sympathetic cotransmission: studies in saphenous vein biopsies

Background: It is known that the sympathetic varicosities co-store and co-release norepinephrine (NE) together with adenosine S-triphosphate (ATP) and neuropeptide Y (NPY). Aim: To describe the chemical characterisation of stored and released NPY from the varicosities of sympathetic nerve terminals surrounding segments of the human saphenous vein, and the vasomotor activity of rings electrically depolarized or contracted by the exogenous application of the co-transmitters. Material and methods: Saphenous vein tissues were obtained from patients undergoing elective cardiac revascularization surgery. Results: The chromatographic profile of NPY extracted from biopsies is identical to a chemical standard of human NPY. Upon electrical depolarisation of the perivascular sympathetic nerve terminals, we demonstrated the release of NPY to the superfusion media, which did not exceed a 1percent of its stored content. The release of the peptide is sensitive to guanethidine, and to extracellular calcium, suggesting that the mechanism of its release is exocytotic in nature. The electrically evoked release of NPY is dependent on the frequency and duration of the electrical pulses. Phenoxybenzamine reduces the electrically evoked release of NPY. Exogenous application of NE and ATP contract saphenous vein rings; the simultaneous application of NE plus ATP causes a synergic response, effect which is further potentiated by the joint co-application of 10 nM NPY. Conclusions: Present results highlight the role of NPY as a sympathetic co-transmitter in the regulation of human vascular tone

Antidepressivos / Antidepressants

Os medicamentos antidepressivos tornaram a depressäo um problema médico com elevado potencial tratavel. Nas últimas décadas houve um grande avanço na pesquisa e novos compostos surgiram. Os antidepressivos de primeira geraçäo tiveram seu uso limitado devido a tolerabilidade e toxicidade. Os novos compostos, embora mais seguros, näo se mostraram superiores aos antidepressivos tradicionais. Neste artigo o autor revisa a farmacologia e as indicaçöes dos antidepressivos, assim como as indicaçöes e a eficácia diferencial entre os compostos clássicos e de nova geraçäo(au)

Monoaminas e epilepsia: estudo através do modelo experimental induzido pela pilocarpina / Monoanines and epilepsy: study by pilocarpinr epilepsy model

O modelo de epilepsia experimental induzido pela pilocarpina tem sido amplamente usado no estudo das epilepsias em virtude de sua semelhança fisiopatológica com a epilepsia do lobo temporal. Esse tipo de síndrome epiléptica, acomete cerca de 40 por cento dos casos de epilepsia em humanos e é responsável pelo surgimento de crises parciais complexas de difícil controle. O modelo da pilocarpina foi dividido em 3 fases: período agudo, no qual os animais apresentam crises límbicas evoluindo para status epilepticus; período silencioso, com duração de 4 a 44 dias, caracterizado pela ausência de sinais comportamentais e eletrográficos de atividade epiléptica; e período crônico, que inicia-se com a primeira crise espontânea durando por toda a vida do animal (LEITE, et ai., 1990; CAVALHEIRO et ai., 1991). Estudos experimentais realizados já há alguns anos evidenciaram o envolvimento dos sistemas monoaminérgicos (noradrenalina, serotonina e dopamina) na expressão ou na regulação das epilepsias. O presente trabalho teve como objetivo estudar os efeitos da depleção dos sistemas monoaminérgicos: noradrenalina (NA), serotonina (5-HT) e dopamina (DA) sobre o modelo de epilepsia induzido pela injeção de pilocarpina. As depleções das monoaminas foram obtidas pela injeção de cloroetii-etil-bromobenzilamina (DSP-4); i.p.); 6-hidroxidopamina (6-HODA; intracerebral na substância negra) e 5,7-dihidroxitriptamina (5,7-DHT; intracerebral no núcleo mediano da rafe) para depletar os sistemas noradrenérgico, dopaminérgico e serotonérgico, respectivamente. Os experimentos foram divididos em duas fases: Fase I na qual os animais eram previamente depletados de cada monoamina e em seguida eram injetados com pilocarpina. Nessa fase do experimento foram analisados: latência para as primeiras crises convulsivas, latência para o status epilepticus (SE), evolução para SE e gravidade das crises convulsivas. Na Fase II, na qual os animais eram inicialmente injetados com pilocarpoina e recebiam a neurotoxina quando encontravam-se na fase crônica do modelo. Nessa fase do experimento foram avaliados; gravidade e freqüência das crises convulsivas. A depleção dos níveis cerebrais de noradrenalina durante a Fase I do experimento facilitou a evolução para SE ao mesmo tempo em que aumentou a gravidade das crises convulsivas resultando em maior mortalidade dos animais. Durante a Fase II, por outro lado, a depleção cerebral de NA não promoveu ...(au)

Monoamine responses to acute and chronic aerobic exercise in mormotensive and hypertensive subjects

Objetives: The purpose of the present study was to compare the plasma and serum monoamine levels in sedentary, untrained normotensive and hypertensive men at rest with levels measured after an acute bout of exercise and to compare similar measurements following a 12-week aerobic training program. Place of study: The data obtained for this study was collected from a clinic for the prevention of heart disease and cardiac rehabilitation (FITCOR) and analyzed in the Federal University of Sao Paulo (EPM), Laboratory of Experimental Neurology. Subjects: Two groups of untrained male subjects, i.e., normotensive (N=16) and hypertensive (N=19) were submitted to an acute bout of exercise to analyze the acute effect of exercise on the monoamine levels. To study the chronic effect of exercise (physical training program), some individuals of each group were arranged in two other groups; normotensive (N=11) and hypertensive (N=8). Measurement: Plasma catecholamines and serum serotonin levels were determined by high performance liquid chromatography coupled with electrochemical detection. Results: A significant reduction in diastolic blood pressure at rest was observed in the hypertensive group after the physical training program (p<0.05). Only the mean plasma noradrenaline concentration increased significantly post-exercise in all groups of individuals (acute effect of exercise - p < 0.01 for untrained normotensive and hypertensive; chronic effect of exercise - p < 0.001 for untrained and trained normotensive, p < 0.01 for untrained and trained hypertensive). Conclusion: These data show the beneficial effect of physical exercise in reducing the blood pressure in hypertensive patients, which does not seem to be related to changes in circulating monoamines.

Neurotransmitter transports: new insights into structure, function and pharmacology

Neurotransmitter transporters on neurons and glial cells catalyze the uptake of neurotransmitter, and may serve to limit the activation of receptors during synaptic signaling. Over the past few years significant progress has been made toward a molecular understanding of neurotransmitter transporters in the CNS. The plasma membrane neurotransmitter carriers are comprised of two structurally- and mechanistically-distinct gene families, the Na+ and Cl -dependent transporters that include the carriers for most of the classical CNS neurotransmitters and several additional carriers for amino acids and other substrates outside the nervous system. A second structurally distinct family of Na+ -dependent carriers encompasses the excitatory amino acid transporters. For both carrier families the transport of substrate is coupled to the cotransport of sodium ions down a concentration gradient. Electrophysiological studies of neurotransmitter transporters indicate that many of the carriers are electrogenic and may operate in some ways similar to ion channels. In addition, emerging data indicate that these carriers not only function in the uptake of neurotransmitter, but also that as a consequence of their ability to alter the membrane potential they may have a broader role in regulating neuronal excitability and signaling mechanisms.

Monoamines and acetylcholine in primate cerebral cortex: what anatomy tells us about function

In primates, cholinergic and monoaminergic axons that innervate the cerebral cortex originate almost exclusively from subcortical nuclei in the brainstem and basal forebrain. These projections are thought to modulate cortical activity during arousal, attention and memory formation. Physiological and anatomical evaluations of these ascending projections suggest that they have overlapping but somewhat distinctive synaptic targets in the cortex. This review compares the anatomical organization of acetylcholine-, dopamine-, norepinephrine-, and serotonin-containing axon systems in the monkey and human cerebral cortex. Analysis of the distributions of axons, receptors, and synapses suggests that each system in likely to have a differential role in modulating cortical function.

Monoamine metabolites in normal human cerebrospinal fluid and in degenerative diseases of the central nervous system

Measurement of monoamine metabolites in cerebrospinal fluid (CSF) has been one of the few methods available to study monoamine transmitter function in the human central nervous system (CNS). It has steadily proved to be of much use in clinical research of neurological and psychiatric diseases, in which altered functions of central monoamine neurotransmitters have been identified. In this work 3-methoxy-4-hydroxyphenylethylglycol (MHPG), 3-4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC), homovanillic acid (HVA) and 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) were quantified in normal CSF and in patients with untreated Parkinson's disease (PD) and olovopontocerebellar atrophy (OPCA). Normal CSF was ovtained from 162 patients at the time of spinal anesthesia for surgery. Reference values for monoamine metabolites were established for normal adult lumbar CSF. Up to the age of 70 years no relation of monoamine metabolite concentration with age or sex were encountered. In individuals above 70 years of age higher levels of MHPG, HVA, and 5-HIAA weew present in women, while in men only higher levels of MHPG could be detected. A strong correlation between 5-HIAA and HVA concentrations were observed in all groups. PD patients exhibited normal CSF metabolite levels, but and altered 5-HIAA/HVA, favoring 5-HIAA. Dominant and recessive OPCA differed essentially in HVA concentration-diminished in the first group and elevated in the last. Comparing the results obtained in PD and dominant OPCA, we suggest that the decrease of CSF HVA in the latter group might not reflect nigrostriatal degeneration as we previously thought. Possibly another factor influencing dopamine function in the CNS is involved

Effects on monoamine levels in rat CNS after chronic administration of cocaine / Efecto de la administración crónica de cocaína sobre los niveles de monoaminas en el sistema nervioso central de la rata

We have previously reported time dependent and dose dependent changes in the rat dopaminergic receptor system following chronic administration of cocaine (upregulation of cacaina, D1, and DA-uptake sites). We have now evaluated the effects of chronic cacaine exposure on the central catecholamine/indolamine neurotransmitter systems. Groups of rats were injected with cocaine (15 mg/kg, i.p, b.i.d.) or saline for 1,3,7,14 or 21 days. Cortical and striatal tissues were analysed for morepinephrine, dopamine, serotomin and their primary metabolites using a HPLC-ECD method. Chronic administration of cacaine did not change the cortical and striatal concentrations of the neurotransmitters under study; except, for a transient increase in the cortical MHPG concentration on day 3. These results suggest that changes in the dopaminergic receptor system following chronic cocaine exposure are not to changes in the neurotransmitter concentrations