Perspectivas no tratamento medicamentoso da obesidade / Perspectives of drug treatment of obesity

As perspectivas no tratamento medicamentoso da obesidade discutidaspodem ser divididas em duas categorias, a saber: medicamentos comercializados, em estudo clínico avançado ou em via deaprovação, ou drogas em início de investigação. Entre os primeiros destacam-se anticonvulsivantes como o topiramato (que embora tenha sido estudado na indicação de tratamento de obesidade foi descontinuado para esta indicação devido ao elevado número deabandono por efeitos adversos) e a zonisamida (com alguns estudosde curta duração em adultos obesos); antidepressivos como a bupropiona (que não somente leva a reduções de peso como minimiza o ganho de peso associado a cessação de tabagismo) e aradafaxina (metabólito da bupropiona, sem estudos documentados em obesos); análogos do glucagon-like peptide-1 como a exenatida (exendina-4), a pramlintida e a liraglutida (com estudos em diabéticos tipo 2 obesos) e um bloqueador seletivo do receptor canabinóide tipo 1, o rimonabant, cujos estudos (Rimonabant in Obesity), RIOEurope, RIO-North America, RIO-Lipids e RIO-Diabetes, envolvemmais de 6.600 pacientes com obesidade, com e sem diabetes e que se apresenta como perspectiva importante de tratamento da obesidade. Em início de investigação, estão moduladores da homeostase energética como antagonistas do neuropeptídeo Y, agonistas da melanocortina, leptina e análogos da leptina e fator neurotróficociliar (axokine); agentes termogênicos como os agonistas do receptor adrenérgico beta-3, agentes desacopladores da membranamitocondrial e moduladores periféricos da homeostase energética como a colecistoquinina.

Tratamento medicamentoso atual / Current obesity drug tratment

O tratamento farmacológico da obesidade é uma área de bruscasmudanças, desenvolvimento de novos produtos e propostas de tratamento. A informação apresentada nesta revisão oferece uma visão dos agentes fisiológicos, da terapêutica corrente, bemcomo de medicamentos amplamente usados e que não mais estão disponíveis.

Influence of serotonergic transmission and postsynaptic 5-HT2C action on the feeding behavior of Coturnix japonica (Galliformes: Aves)

Investigamos nesse estudo o papel dos receptores 5-HT2C e da transmissão serotonérgica no controle do comportamento alimentar em codornas. Em grupo de aves em jejum, a administração do liberador de serotonina, fenfluramina (FEN) e dos agonistas 5-HT2C, mCPP e MK212, nas doses de 1,0 e 3,3 mg/Kg induziu a uma redução significativa da ingestão alimentar (0,71 ± 0,18 g e 0,47 ± 0,2 g; 0,49 ± 0,22 g e 0,48 ± 0,29 g; 0,82 ± 0,13 g e 0,71 ± 0,16 g; respectivamente). A ingestão de alimento nos grupos controles variou de 2,89 ± 0,21 g a 2,97 ± 0,22 g, 60 min após a reapresentação de alimento, P < 0,0001). Resultados similares foram obtidos com as codornas normoalimentadas. Tanto o liberador de serotonina, FEN, quanto os agonistas 5-HT2C, mCPP e MK212 em doses de 3,3 mg/Kg induziram resposta hipofágica (FEN, 0,78 ± 0,08 g; mCPP, 0,89 ± 0,07 g; MK212, 1,25 ± 0,17 g vs. controles, 2,05 ± 0,12 g, 120 min após a oferta de alimento, P < 0.0001 a P < 0.01). A administração prévia do antagonista 5-HT2C, LY53857 (5,0 mg/Kg) bloqueou a resposta hipofágica induzida pelos agonistas 5-HT2C, 60 min após a apresentação de alimento. Os resultados obtidos demonstram o papel modulatório da liberação de serotonina e dos receptores pós-sinápticos 5-HT2C, no controle do comportamento alimentar de codornas.

A brain microdialysis study on 5-HT release in freely moving rat lines selectively bred for differential 5-HT1A receptor function

Breeding for high and low hypothermic responses to systemic administration of a serotonin1A (5-HT1A) receptor agonist (8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin, 8-OH-DPAT) has resulted in high DPAT-sensitive (HDS) and low DPAT-sensitive (LDS) lines of rats, respectively. These lines also differ in several behavioral measures associated with stress. In the present microdialysis study we observed that basal 5-HT concentrations in the prefrontal cortex and dorsal hippocampus did not differ significantly between HDS and LDS rats. Thus, behavioral differences between the HDS and LDS lines might not be attributed to differences in basal 5-HT release. However, both lines had lower basal levels of 5-HT release than their randomly bred control group (random DPAT-sensitive, RDS) in the prefrontal cortex (mean ± SEM, pg/20 æl, was 3.0 ± 0.4 for LDS, 3.8 ± 0.3 for HDS and 6.4 ± 0.6 for RDS; F(2,59) = 5.8, P<0.005). The administration of (±)-fenfluramine (10 mg/kg) induced a greater increase in hippocampal 5-HT levels in HDS rats (500 percent) as compared with LDS (248 percent) or RDS (243 percent) rats (P<0.0001). There were no significant differences in the prefrontal cortex among lines, with a fenfluramine-induced 5-HT increase of about 900 percent in the three groups. This differential response to fenfluramine may be due to functional alterations of hippocampal 5-HT reuptake sites in the HDS line

Daño valvular aórtico, mitral y tricuspídeo asociado con el uso crónico de fenfluramina y dexfenfluramina

Se presentan 3 pacientes que consultaron a la sección de endocrinología de la Fundación Santa Fe de Bogota para evaluación de la funcion tiroidea. Todos tenian diagnostico de hipotiroidismo de varios años de evolución, tratado con medicamentos anorexiantes serotoninergicos tipo fenfluramina o dexfenfluoramina. Los tres pacientes fueron de sexo femenino, de 58, 34 y 44 años de edad, ninguna tenia historia de enfermedad valvular. El paso fue de 59,61 y 69 Kg. con indices de masa corporal de 23, 24 y 26 Kg/m respectivamente. Las pacientes 1 y 2 recibieron fenfluoramina (60 mg/dia) por nueve y siete años respectivamente y la 3 recibio dexfenfluoramina por diez meses a dosis de 30 mg diarios por tener antecedentes de sobrepeso u obesidad. Se confirmaron en las pacientes 1 y 3 insuficiencia aortica y mitral y en la 2 insuficiencia aortica, mitral y tricuspidea. La apciente 1 requirio remplazo valvular aortico y mitral y la patologia evidencio cambios compatibles con sindrome carcinoide. Comclusiones: los tres caso sugieren asociacion del uso de fenfluoramina y dexfenfluoramina a largo y mediano plazo, con daños valvulares e insuficiencias mitral, aortica y tricuspidea. El estudio histopatologico similar al sindrome carcinoide en uno de los casos, reafirma la sospecha

Hormonal response during a fenfluramine-associated panic attack

Secretion curves for prolactin, cortisol, TSH, and GH from a 37-year old woman with dysthymia and panic disorder with agoraphobia were determined one day prior to (day I), and during a panic attack (day II) associated with an oral dose of 60 mg dl-fenfluramine, a drug known to increase anticipatory anxiety. The increased cortisol secretion observed is discussed in relation to the hormonal correlates of anxiety and the possible role of depresion, dl-fenfluramine, and serotonergic receptor sensitivity.

Diferentes terapias no tratamento da obesidade em pacientes hipertensos / Different therapies in the treatment of obesity in hypertensive patients

PURPOSE: To evaluate the efficacy and tolerability of different therapies associated with diet in the treatment of hypertensive obese patients. METHODS: In a clinical study we randomly evaluated 39 hypertensive obese patients (body mass index (BMI) > or = 30 kg/m2). After 45 days of diet the patients were again randomly distributed in 3 groups and received in double blind way: group 1-hypocaloric diet+placebo; group 2-hypocaloric diet+dexfenfluramine; group 3-hypocaloric diet+spiruline+fucus+gelatin. We followed their progress during 12 weeks under medication and further 24 weeks without. We evaluated the groups comparing: weight, BMI, blood pressure and side-effects. RESULTS: Twenty seven patients completed the observation. In those patients from groups 1 and 3 no changes in any of parameters were observed. In group 2 we observed a clear loss of weight (-3.8 Kg) and a fall in BMI. Blood Pressure changes were only observed in group 2 (-9.6). The only patients to maintain weight loss after the termination of use of medicines were those from group 2. We did not observe any side-effects. CONCLUSION: In hypertensive obese patients, when isolated diet is not enough to control weight loss, dexfenfluramine could be useful in association with a controlled diet. The drug assists in weight loss, does not promote side-effects and does not interfere in the treatment of blood pressure.

Objetivo - Avaliar a eficácia e tolerabilidade de diferentes medicamentos, associados à dieta, no controle de hipertensos obesos. Métodos - Estudo clínico randomizado, avaliando 39 pacientes obesos (índice de massa corpórea (IMC)>30kg/ m2 ) que, após 45 dias de dieta, foram aleatoriamente distribuídos em grupos e recebendo, de forma duplo cega: grupo 1 - dieta hipocalórica + placebo; grupo 2 - dieta hipocalórica + dexfenfluramina (30mg/dia); grupo 3 - dieta hipocalórica + spirulina/fucus/gelatina, tendo sido. seguidos por 12 semanas, usando medicação, e mais 24 semanas, após interrupção da mesma. Foram avaliados: peso, IMC, pressão arterial e efeitos colaterais. Resultados - Completaram o estudo 27 pacientes. Os grupos 1 e 3 tiveram mínimas alterações nos parâmetros avaliados. O grupo 2 obteve nítida perda de peso (-3,8kg, com significância estatística) e houve também queda no IMC sem provocar mudança na classificação ponderal. A pressão arterial sistólica sofreu maiores quedas no grupo 2 (-9,6%). Reavaliação após a interrupção da medicação mostrou manutenção dos benefícios apenas no grupo 2. Não observamos efeitos colaterais. Conclusão - Em hipertensos obesos, quando a dieta hipocalórica isolada não for suficiente para o controle do peso, pode ser útil o uso da dexfenfluramina, uma vez que o medicamento facilita a perda ponderal, não provocando efeitos colaterais indesejáveis e não interferindo desfavoravelmente no tratamento da hipertensão arterial

D-Fenfluramine selectively releases 5-HT from dorsal raphe terminals

The aim of this study was to investigate whether D-fenfluramine (FEN) releases 5-hydroxytryptamine (5-HT) selectively from dorsal raphe (DR) terminais. Male Wistar rats, 180-200 g, were implanted with microdialysis probes in the amygdala (Am; N = 5) and dorsal hippocampus (DH; N = 6) and 5-HT levels were measured by electrochemical detection. Under basal conditions, 5-HT levels were approximately 50 and 230 fmol per 30 min sample, in the Am and DH, respectively. FEN (1O mg/kg, ip) produced a 3-4-fold increase in 5HT relesse in the Am, but not in the DH. Since the Am is mainly innervated by DR fibers while the DH receives 5-HT input chiefly from the median raphe (MR), the present results support the view that FEN selectively releases 5-HT from DR terminals.

Distúrbio de pânico e comorbidade clínica / Panic disorder and clinical comorbidity

Os autores abordam o distúrbio do pânico considerando nao só as manifestaçoes psiquiátricas mas também as possibilidades biológicas bem como as várias patologias que podem cursar com sintomatologia semelhante às crises de pânico.

Drogas anorexígenas en el tratamiento de la obesidad / Anorexigenic drugs in the treatment of obesity

Obesity is highly prevalent and has several adverse effects on health. Its treatment is thus warranted and must aim to modify dietary and physical activity habits. The opinion of this association is that anorexigenic drugs with cathecolaminergic action (diethylpropion, phentermine, mazindol and phenylpropanolamine) or serotoninergic action (fenfluoramine and fluoxetine) may be used in moderate or severe obesity (BMI >30 kg/m2) after a complete clinical assessment and in the context of an integral medical treatment. This association recommends a close surveillance of the use of these drugs, specially when formulated as non-propietary prescriptions

Effect of d-fenfluramine on cortical spreading depression in rats

We investigated the effect of a single ip injection of ed-fenfluramine (d-fen; 5-10 mg/kg), a serotinin reuptake blocker, on cortical spreading depression (SD) in 17 male Wistar rats (300-360 g body weight). SD was elicited at the right frontal cortex by 1-min application of 2 percent KCl at 20-min intervals. SD propagation was monitored (electrocorticogram and DC-recording) at 2 points on the right parietal surface for 3 h. After a "baseline" recording period (1 h), d-fen was injected and the recording session was continued for 2 h. When compared to the predrug SD velocities (t = 0 min) the values measured after d-fen decreased significantly at t = 20 min (3.44 + or - 0.63 vs 2.66 + or - 0.51 mm/min; N = 17, P<0.001), at t = 40 min (3.32 + or - 0.58 vs 2.53 + or - 0.52 mm/min; N = 14, P<0.001), att=60 min (3.68 + or - 0.63 vs 2.92 + or - 0.72 mm/min; N = 11, P<0.001) and at t = 80 min (3.57 + or - 0.61 vs 3.03 + or - 0.83 mm/min; N = 12, P<0.05) but not at t = 100 min (3.47 + or - 0.72 vs 3.31 + or - 0.88 mm/min; N = 12) nor at t = 120 min (3.44 + or - 0.67 vs 3.37 + or - 0.76 mm/min; N = 11). Furthermore, in 19 of 48 KCl stimulations (40 percent) performed ...

A prescriçäo por médicos brasileiros de fórmulas magistrais para emagrecer: uma duvidosa prática para a saúde dos pacientes / The prescription by Brazilian medicins of magistral formulas to reduce weight: a doubtful practice for the health of patients

Consultas pagas foram feitas a pesquisadores (simulando ser pacientes) que procuraram 71 médicos em Säo Paulo e 36 em Recife, visando obter uma receita para emagrecer. Em 90,5 por cento das consultas de Säo Paulo e em 58,7 por cento das de Recife aos "pacientes" foram receitadas fórmulas magistrais, sendo ainda que em 9,5 por cento das de Säo Paulo e 37,9 por cento das de Recife foram prescritos produtos comerciais acabados. Nas fórmulas magistrais de 4 a 6 drogas (53,9 por cento das receitas de Säo Paulo e 27,5 por cento em Recife) mas houve prescriçöes contendo até 17 componentes. Os agentes anorexígenos mais prescritos foram o fenproporex (58,7 por cento em Säo Paulo e 47,2 por cento em Recife) e a anfepramona ou dietilpropiona (46,0 por cento em Sä Paulo e 37,4 por cento em Recife) mas mazindol, d,1-fenifluramina e d-fenfluramina foram também receitados. Sem exceçäo as fórmulas magistrais continham também benzodiazepínicos, sendo o diazepam (28,6 por cento em Sä Paulo e 27,5 por cento em Recife) e o clordiazepóxido (25,4 por cento em Säo Paulo e 21,9 por cento em Recife) os preferidos pelos médicos prescritores de fórmulas magistrais. Agentes diuréticos, tiroidianos, com açäo sobre o aparelho gastrointestinal plantas e substâncias várias completavam a receita. Notou-se também que em 19,0 por cento das receitas de Säo Paulo e em 6,9 por cento das de Recife havia prescriçäo de duas substâncias anorexígenas e que as doses prescritas chegavam até cinco vezes a posologia recomendada internacionalmente. A maior parte dos médicos näo advertiu os pesquisadores sobre as possíveis reaçöes adversas produzidas pelas substâncias anorexígenas e benxodiazepínicas, inclusive o perigo de dependência. Conclui-se que a prática de receitar fórmulas magistrais e medicamentos acabados à base de drogas anorexígenas e benzodiazepínicas é antes um risco do que benefício para a saúde