Consumption of drugs for Alzheimer's disease on the Brazilian private market / Consumo de medicamentos para doença de Alzheimer no mercado privado brasileiro

ABSTRACT OBJECTIVE To analyze the consumption of drugs for Alzheimer's disease on the Brazilian private market and its geographical distribution from 2014 to 2020. METHODS National data from the Brazilian National System of Controlled Product Management were used, regarding sales of donepezil, galantamine, rivastigmine, and memantine from January 2014 to December 2020. Sales data were used as a proxy for drug consumption and expressed as defined daily dose/1,000 inhabitants/year at national, regional, federative unit and microregion levels. RESULTS Drug consumption went from 5,000 defined daily doses/1,000 inhabitants, in 2014, to more than 16,000/1,000 inhabitants, in 2020, and all federative units showed positive variation. The Brazilian Northeast had the highest cumulative consumption in the period but displayed microregional disparities while the North region had the lowest consumption. Donepezil and memantine were the most consumed drugs, with the highest growth in consumption from 2014 to 2020. CONCLUSION The consumption of medicines indicated to treat Alzheimer's disease tripled in Brazil between 2014 and 2020, which may relate to the increase in the prevalence of the disease in the country, greater access to health services, and inappropriate use. This challenges managers and healthcare providers due to population aging and the increased prevalence of chronic-degenerative diseases.

RESUMO OBJETIVO Analisar o consumo de medicamentos para a doença de Alzheimer no mercado privado brasileiro e sua distribuição geográfica entre os anos de 2014 e 2020. MÉTODOS Foram utilizados dados do Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados relativos às vendas de donepezila, galantamina, rivastigmina e memantina, entre janeiro de 2014 a dezembro de 2020, em todo o território nacional. Os dados de venda foram utilizados como proxy para o consumo dos medicamentos, avaliado em dose diária definida (DDD)/1.000 habitantes/ano em nível nacional, regional, por unidade federativa e microrregião. RESULTADOS O consumo dos medicamentos passou de 5.000 DDD/1.000 habitantes em 2014 para mais de 16.000 DDD/1.000 habitantes em 2020, e todas as unidades de federação apresentaram variação positiva. A região Nordeste apresentou o maior consumo acumulado no período, porém exibiu disparidades microrregionais. A região Norte apresentou o menor consumo. Os medicamentos mais consumidos foram donepezila e memantina, os quais também apresentaram maior crescimento do consumo no intervalo de tempo entre os anos de 2014 e 2020. CONCLUSÃO O consumo de medicamentos para o tratamento da doença de Alzheimer triplicou no Brasil entre os anos de 2014 e 2020, o que pode estar relacionado ao aumento da prevalência da doença no país e/ou maior acesso a serviços de saúde, assim como estar ligado, também, à utilização inapropriada destes medicamentos. Este é um desafio para gestores e profissionais de saúde num cenário de envelhecimento populacional e aumento da prevalência de doenças crônico-degenerativas.

Cost-effectiveness analysis of the treatment of mild and moderate Alzheimer's disease in Brazil

Objective: To perform a cost-effectiveness analysis of donepezil and rivastigmine therapy for mild and moderate Alzheimer's disease (AD) from the perspective of the Brazilian Unified Health System. Method: A hypothetical cohort of 1,000 individuals of both sexes, aged >65 years, and diagnosed with AD was simulated using a Markov model. The time horizon was 10 years, with 1-year cycles. A deterministic and probabilistic sensitivity analysis was performed. Results: For mild AD, the study showed an increase in quality-adjusted life years (QALYs) of 0.61 QALY/21,907.38 Brazilian reais (BRL) for patients treated with donepezil and 0.58 QALY/BRL 24,683.33 for patients treated with rivastigmine. In the moderate AD group, QALY increases of 0.05/BRL 27,414.96 were observed for patients treated with donepezil and 0.06/BRL 34,222.96 for patients treated with rivastigmine. Conclusions: The findings of this study contradict the standard of care for mild and moderate AD in Brazil, which is based on rivastigmine. A pharmacological treatment option based on current Brazilian clinical practice guidelines for AD suggests that rivastigmine is less cost-effective (0.39 QALY/BRL 32,685.77) than donepezil. Probabilistic analysis indicates that donepezil is the most cost-effective treatment for mild and moderate AD.

Rivastigmine prevents injury induced by ischemia and reperfusion in rat liver

Abstract Purpose: To evaluate whether pre-treatment with rivastigmine is able to attenuate the I/R induced lesions in rat liver. Methods: SHAM animals or those submitted to I/R, non-treated or pre-treated with rivastigminine (2mg/kg) either 50 or 15 minutes before ischemia, were used. After I/R protocol, these animals were killed and their livers were harvested to measurement of the mitochondrial swelling as well as the malondialdehyde (MDA), nitrite and nitrate tissue concentration. Blood was also harvested for serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) determinations. Results: I/R promoted a significant increase of mitochondrial swelling in the studied animals. This increase of mitochondrial swelling was partially prevented by rivastigmine, but only if administered 50 minutes before ischemia. No significant modification of MDA, nitrite or nitrate tissue concentrations was observed in consequence of I/R, followed or not by rivastigmine treatments. In addition, I/R elevated both AST and ALT. These elevations of serum enzymes were not reversed by the different rivastigmine treatments. Conclusions: Rivastigmine administered 50 minutes before ischemia attenuates I/R-induced mitochondrial swelling, that indicates liver injury. This protective effect may be related to a greater stimulation of α7nAChR present in the Kupffer cells by the non-methabolized ACh, leading to an attenuation of I/R-induced inflammation.

Actualización en enfermedad con cuerpos de Lewy / Update in Lewy body disease

La enfermedad con cuerpos de Lewy incluye 2 entidades que podrían ser consideradas variantes clínicas de una misma patología: la demencia con cuerpos de Lewy y la demencia en enfermedad de Parkinson. Con la finalidad de describir correctamente lo que sucede en la evolución de la enfermedad se divide el cuadro en etapa prodrómica y de demencia propiamente dicha. La primera está clínicamente representada por aquel período en el cual, si bien el paciente exhibe algunos signos y síntomas propios de la enfermedad, no reúne criterios de demencia. A pesar de ser difícil de definir y por carecerse todavía de contundentes datos clínicos y biomarcadores, se caracteriza principalmente por deterioro leve selectivo en función atencional ­ visuoespacial, trastorno del sueño REM y disautonomía‒. La segunda etapa está claramente caracterizada en los criterios de consenso del año 2005. Recientemente hemos publicado la validación de un instrumento llamado ALBA Screening Instrument, que permite diagnosticar con alta sensibilidad y especificidad la enfermedad aun en etapas tempranas y diferenciarla de otras patologías semejantes. La tomografía por emisión de positrones (PET) para transportador de dopamina es el procedimiento de referencia (gold standard) del diagnóstico. El tratamiento sintomático con anticolinesterásicos y neurolépticos atípicos favorece una buena evolución de la enfermedad y es fundamental tener en cuenta evitar medicamentos que pueden dañar gravemente a los pacientes como los anticolinérgicos y antipsicóticos típicos. Los avances en el diagnóstico y la difusión del impacto de esta enfermedad en la población contribuirán a generar mayores esfuerzos de investigación para hallar un tratamiento eficaz, preventivo o curativo o de ambas características. (AU)

Lewy body disease includes 2 entities that could be considered clinical variants of the same pathology: Dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease Dementia. Two stages of the disease are described in this review, a prodromal stage and one of explicit dementia. The first one is clinically represented by that period in which, the patient exhibits some typical features of the disease, but not dementia criteria. Despite being difficult to define the prodromal stage and that strong clinical data and biomarkers are still lacking, there is evidence to characterize it mainly by mild selective impairment in attention and visuo-spatial function, REM sleep disorder and dysautonomia. The second stage is clearly characterized in the known consensus criteria of 2005. We have recently published the validation of an instrument called ALBA Screening Instrument which showed a high sensitivity and specificity for diagnosis of the disease even in the early stages. It´s useful to differentiate the disease from other similar pathologies. Positron Emission Tomography for dopamine transporter is the gold standard of diagnosis in life. Symptomatic treatment with anticholinesterases and atypical neuroleptics help patients in their evolution of the disease. Anticholinergics and typical antipsychotics are agents to avoid in the treatmen of the disease because can severely damage patients. Future advances in the diagnosis and dissemination of the knowledge of the disease will contribute to generate greater research efforts to find an effective preventive and / or curative treatment. (AU)

Rivastigmina via transdérmica (adesivo) para o tratamento de pacientes com demência leve e moderadamente grave do tipo Alzheimer / Rivastigmine via transdermal (patch) for the treatment of patients with mild and moderately severe Alzheimer's dementia

Contexto: A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo crônico caracterizado por uma deterioração global e não reversível no funcionamento do cérebro, implicando perda de memória e déficit motor e discursivo. No Brasil, a prevalência de demência na população com mais dos 65 anos foi de 7,1%, sendo que a DA foi responsável por 55% dos casos. A taxa de incidência foi 7,7 por 1.000 pessoas-ano no estudo de São Paulo e 14,8 por 1.000 pessoas-ano no estudo do Rio Grande do Sul. Os fármacos considerados de primeira escolha são os inibidores da colinesterase. Dentre esses, encontra-se a rivastigmina, disponível no SUS na sua apresentação por via oral. Atualmente, a rivastigmina como tratamento por via transdérmica está registrada no País, mas não está disponível no SUS. Pergunta: O uso de rivastigmina adesivo transdérmico é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com doença de Alzheimer quanto comparado com rivastigmina oral? Evidências científicas: Um ensaio clínico randomizado, duplo cego, com quatro braços: placebo, Exelon Patch 10, Exelon Patch 20 e cápsula oral 6mg 2xdia, que estudou mais de 1000 voluntários, foi apresentado como evidência científica. Os resultados do estudo demonstram que a apresentação via transdérmica (Exelon Patch 10) se mostrou superior ao placebo e tão eficaz quanto a apresentação via oral e que os adesivos poderiam apresentar redução de efeitos adversos gastrointestinais. Os dados corroboram outros estudos que avaliaram o adesivo transdérmico e que também demonstraram eficácia e segurança comparável entre as duas formas farmacêuticas (oral e transdérmica) do medicamento. Mais atenção deve ser dada ao tamanho do efeito que estas drogas tem gerado de eficácia no tratamento da doença de Alzheimer. Conclusão: Os resultados apresentados nos ensaios clínicos sugerem que a rivastigmina via transdérmica é tão eficaz e segura quanto a rivastigmina via oral. Entretanto, o tamanho do efeito apresentado é de difícil mensuração, sendo baseado em variações pontuais de pequena magnitude de uma escala específica. O impacto orçamentário para a incorporação da tecnologia diminui significativamente caso seja adotado um preço para o Patch 5 equivalente a Rivastigmina 1,5mg (duas vez ao dia) e para o Patch 10 equivalente a Rivastigmina 3mg (duas vez ao dia), que seriam as doses equivalentes de tratamento inicial e de manutenção. Decisão: Incorporar a rivastigmina adesivo transdérmico para o tratamento de demência para Doença de Alzheimer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria SCTIE-MS nº 31 publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 183, de 22 de setembro de 2016.

Rivastigmina adesivo transdérmico para o tratamento de demência para Doença de Alzheimer / Rivastigmine transdermal patch for the treatment of dementia for Alzheimer's Disease

Contexto: A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo crônico caracterizado por uma deterioração global e não reversível no funcionamento do cérebro, implicando perda de memória e déficit motor e discursivo. No Brasil, a prevalência de demência na população com mais dos 65 anos foi de 7,1%, sendo que a DA foi responsável por 55% dos casos. A taxa de incidência foi 7,7 por 1.000 pessoas-ano no estudo de São Paulo e 14,8 por 1.000 pessoas-ano no estudo do Rio Grande do Sul. Os fármacos considerados de primeira escolha são os inibidores da colinesterase. Dentre esses, encontra-se a rivastigmina, disponível no SUS na sua apresentação por via oral. Atualmente, a rivastigmina como tratamento por via transdérmica está registrada no País, mas não está disponível no SUS. Pergunta: O uso de rivastigmina adesivo transdérmico é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com doença de Alzheimer quanto comparado com rivastigmina oral? Evidências científicas: Um ensaio clínico randomizado, duplo cego, com quatro braços: placebo, Exelon Patch 10, Exelon Patch 20 e cápsula oral 6mg 2xdia, que estudou mais de 1000 voluntários, foi apresentado como evidência científica. Os resultados do estudo demonstram que a apresentação via transdérmica (Exelon Patch 10) se mostrou superior ao placebo e tão eficaz quanto a apresentação via oral e que os adesivos poderiam apresentar redução de efeitos adversos gastrointestinais. Os dados corroboram outros estudos que avaliaram o adesivo transdérmico e que também demonstraram eficácia e segurança comparável entre as duas formas farmacêuticas (oral e transdérmica) do medicamento. Mais atenção deve ser dada ao tamanho do efeito que estas drogas tem gerado de eficácia no tratamento da doença de Alzheimer. Avaliação de Impacto Orçamentário: O preço ofertado pela empresa foi igual ao preço da rivastigmina via oral, já adquirida pelo SUS. Porém, foi considerado que a incorporação da nova apresentação trará um impacto orçamentário incremental devido aos seguintes fatos: 1) Migração de pacientes utilizando a rivastigmina por via oral para o adesivo transdérmico; 2) Migração de pacientes utilizando outros medicamentos para a rivastigmina transdérmica; 3) Pacientes que já fazem uso da rivastigmina transdérmica adquirida por conta própria ou financiada por outro ente federativo passariam a receber o medicamento pelo SUS. Portanto, foi estimado um impacto orçamentário de R$ 3 a 9 milhões no primeiro ano e de R$ 16 a 47 milhões no terceiro ano após a incorporação. Decisão: Não incorporar o uso da rivastigmina adesivo transdérmico para o tratamento de demência para Doença de Alzheimer, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria SCTIE-MS nº 8 publicada no Diário Oficial da União (D.O.U.) nº 18, de 27 de janeiro de 2016.

Aquisição de medicamentos para a Doença de Alzheimer no Brasil: uma análise no sistema federal de compras, 2008 a 2013 / The acquisition of medication to treat Alzheimer´s disease in Brazil: an analysis of federal purchases, 2008-2013

Resumo O processo de transição demográfica brasileiro tem levado a substancial envelhecimento populacional e a aumento na prevalência de síndromes demenciais, entre as quais se destaca a Doença de Alzheimer (DA). Desde 2002, o tratamento farmacológico da doença possui Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) específico e os medicamentos recomendados são de financiamento pelo Ministério da Saúde. O estudo investigou a aquisição dos medicamentos utilizados no tratamento da DA a partir do Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais, traçando um perfil evolutivo das quantidades adquiridas, gastos e preços praticados no período de 2008 a 2013. Foram analisados os dados relativos a todas as apresentações adquiridas, inclusive as ausentes do PCDT. Os preços unitários foram deflacionados para dezembro/2013, pelo IPCA. Foram compradas mais de 47 milhões de unidades e gastos R$ 90,1 milhões com medicamentos para DA. Destaca-se nos gastos a participação da rivastigmina em suas diversas apresentações. Medicamentos não indicados pelo PCDT representaram 3% dos gastos, com percentuais de compra associados ao atendimento de ações judiciais pouco expressivos. No período, ocorreu redução dos preços médios ponderados corrigidos de todos os medicamentos, mesmo dos não presentes no PCDT.

Abstract The demographic transition in Brazil has led to substantial aging of the population and an increased prevalence of age-related diseases such as dementia and Alzheimer’s Disease (AD). The Brazilian Ministry of Health finances AD medication and, since 2002, a Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines (PCDT) for this condition have been made available. This study investigated the acquisition of medication for AD in the Integrated System of Administration of General Services (SIASG) database. A profile of purchases, expenditures and prices from 2008 to 2013 was prepared. All medication and forms of treatment of AD were investigated, including those not contained in the PCDT protocol. Unit prices were deflated to December 2013 by the IPCA (Brazilian Pricing Index). More than 47 million units of medication for AD were acquired and expenditures attained 90.1 million Brazilian reals. The purchase of the various administration routes of rivastigmine were in the forefront. Medication not listed in the protocol represented 3% of expenditures and purchases resulting from health litigation were negligible. Over the period, a reduction of corrected weighted average prices of PCDT and non-PCDT medication was observed.

Influence of Rivastigmine transdermal on butyrylcholinesterase levels in patients with Alzheimers disease / A influência da rivastigmina transdérmica nos níveis de butirilcolinesterase em pacientes com doença de Alzheimer

Cholinesterase inhibitors (ChE-Is) are among the main drugs approved for the treatment of Alzheimer's disease (AD). Rivastigmine in the form of a transdermal patch is an alternative delivery method, and can give greater treatment compliance. Objectives: To conduct a preliminary assessment of the neurocognitive and biological effects of oral and transdermal Rivastigmine in patients with AD and to identify a potential biological marker and demonstrate a possible relationship between esterase levels and behavioral scores of AD patients. Methods: Forty patients with AD were treated with cholinesterase inhibitors (ChE-Is), evaluated using the MMSE and NPI, and simultaneously sampled to determine their serum levels of AChE and BuChE for 180 days. Results: The differences obtained between oral and transdermal forms, as assessed by the MMSE and NPI scores of the AD patients, were not significant at the three time points examined (0, 90, and 180 days). However, serum BuChE levels of the transdermal group differed significantly (p<0.0004) compared with those of the oral group at 90 days. Conclusion: Use of a transdermal ChE-I, rivastigmine tartrate significantly reduced BuChE levels in the AD patients studied.

Os inibidores das colinesterases estão entre as principais drogas aprovadas para tratamento da doença de Alzheimer (DA). Rivastigmina na forma de adesivo transdérmico é um método alternativo de liberação e pode fornecer uma maior aderância ao tratamento. Objetivos: Conduzir uma abordagem preliminar dos efeitos neurocognitivos e biológicos da rivastigmina oral e transdérmica em pacientes com DA e identificar um potencial marcador biológico e demonstrar uma possível relação entre níveis de esterases e escores de comportamento de pacientes com DA. Métodos: Quarenta pacientes com DA com inibidores de colinesterases foram avaliados usando o MEEM e o INP e colhidas amostras para determinar seus níveis séricos de AChE e BuChE por 180 dias. Resultados: As diferenças obtidas entre as formas oral e transdérmica, avaliadas pelo MEEM e INP não diferiram em três ocasiões (0, 90 e 180 dias). Todavia, os níveis de BuChE no grupo transdérmico diferiu significativamente (p<0.0004) comparados ao grupo de administração oral em 90 dias. Conclusão: O uso do tartarato de rivastigmina, forma transdérmica reduziu significativamente os níveis de BuChE nos pacientes estudados com DA.

El papel de la rivastigmina en la demencia de origen vascular / The definition of its role in vascular dementia

Vascular dementia represents the second most common type of dementia. The classification of vascular dementia broadly follows three clinico-pathological processes: multi-infarct dementia, single strategic infarct dementia and subcortical dementia. Currently, no established standard treatment for vascular cognitive impairment exists. Reductions in acetylcholine and acetyltransferase activity are common to both Alzheimer's disease and vascular cognitive impairment raising the possibility that cholinesterase inhibitors may also be beneficial for the latter. This review has been conducted to assess the efficacy of rivastigmine in the treatment of people with vascular cognitive impairment. From existing trial data there is some evidence of benefit of rivastigmine in vascular cognitive impairment. However, this conclusion is based on studies which had small numbers of patients, which sought to compare rivastigmine to treatments other than placebo or which used data extrapolated post hoc from large studies involving patients with Alzheimer's disease and vascular risk factors of unclear significance. From these perspectives, one can conclude that large placebocontrolled, double blind and adequately randomised trials are needed before firm conclusions can and should be drawn. The methodology of such trials should acknowledge the biological and clinical features unique to vascular cognitive impairment and its subtypes

La demencia vascular representa el segundo tipo más frecuente de demencia. La clasificación de la demencia vascular sigue tres procesos clínico-patológicos generales: demencia multiinfarto, demencia por infarto único ubicado en una zona estratégica y demencia subcortical. Actualmente no existen tratamientos estandarizados establecidos para los trastornos cognitivos de causa vascular. La disminución de la actividad de la acetilcolinesterasa es una estrategia habitualmente utilizada tanto para el tratamiento de los pacientes que presentan enfermedad de Alzheimer como para aquellos con trastornos cognitivos de causa vascular. En consecuencia, es posible que los inhibidores de la colinesterasa sean una opción conveniente. La presente revisión se llevó a cabo con el propósito de evaluar la eficacia de la rivastigmina para el tratamiento de los individuos que presentan trastornos cognitivos de origen vascular. De acuerdo con los datos provenientes de diferentes estudios, la rivastigmina sería útil para tratar pacientes con deterioro cognitivo de origen vascular. No obstante, esta conclusión se efectuó sobre la base de estudios en los cuales se incluyó un número reducido de pacientes, se buscó comparar la rivastigmina con agentes diferentes del placebo o se extrapolaron datos a partir de estudios de gran magnitud efectuados con pacientes que presentaban enfermedad de Alzheimer y factores de riesgo vasculares de relevancia poco clara. Desde ese punto de vista, se puede concluir que es necesario realizar estudios de gran tamaño, controlados con placebo a doble ciego y adecuadamente aleatorizados antes de poder alcanzar conclusiones sólidas. La metodología empleada en dichos estudios debería responder a las características biológicas y clínicas particulares del deterioro cognitivo vascular y sus subtipos