Effect of strength training versus raloxifene on bone weight, blood glucose, lipid and antioxidant profile in ovariectomized rats

We compared the effect of the treatment with strength training (ST) and raloxifene (RALOX) on bone weight, blood glucose, lipid, and antioxidant profile in ovariectomized rats. Twenty-four Wistar rats were distributed into four groups: ovariectomy + VEHICLE (control); ovariectomy + RALOX; ovariectomy + ST; ovariectomy + RALOX + ST. Thirty days after ovariectomy, the animals underwent the treatment with RALOX (750 µcg day-1) and/or ST (three sessions week-1). Thirty days after, all groups were scarified, tibia and femur were weighed, and the blood was collected for analysis of the lipid profile, glucose, and antioxidants catalase (CAT) and glutathione (GSH). The ST group showed greater femur weight (0.82 ± 0.18 g) and RALOX + ST had greater tibia weight (0.61± 0.17 g) than CONTROL with femur weight of 0.65 ± 0.08 g and tibia of 0.49 ± 0.08 g with no differences between treatments (p > 0.05). ST group showed significantly higher catalase (181.7 ± 15.4 µM g-1) compared to the other groups. In contrast, the GSH value was lower in ST group (89.2 ± 8.1 µM g-1) compared to RALOX (175.9 ± 17.1 µM g-1) and RALOX + ST (162.8 ± 12.1 µM g-1), but the values of these two groups did not differ from CONTROL(115.3 ± 21.1 µM g-1). Total cholesterol did not differ between groups (p > 0.05), but exercise alone(54.3 ± 2.5 mg dL-1) or with RALOX (53.0 ± 1.5 mg dL-1) resulted in higher HDL cholesterol than CONTROL (45.5 ± 2.5 mg dL-1). Only RALOX+ST presented lower glucose (140.3 ± 9.7 mg dL-1) values than CONTROL (201.7 ± 30.6 mg dL-1). In conclusion, ST promotes similar benefits on bone and metabolic parameters compared to pharmacological treatment in ovariectomized rats.(AU)

Effects of raloxifene combined with low-dose conjugated estrogen on the endometrium in menopausal women at high risk for breast cancer

OBJECTIVES: To compare the effects of low-dose conjugated estrogen (CE), raloxifene, and the combination thereof on the endometrium of postmenopausal women. METHODS: Postmenopausal women between 45 and 60 years of age, with Gail score≥1.67 and no endometrial disorders, were randomly assigned to receive low-dose CE (0.3 mg), raloxifene (60 mg), or combined therapy for 1 year. Transvaginal ultrasound was performed at baseline and every 3 months; the Kupperman Index was assessed at baseline and every 6 months. Endometrial biopsies were performed if endometrial thickness (ET) was ≥5 mm or if vaginal bleeding occurred. The primary outcome was the occurrence of ET≥5 mm over the one-year period. RESULTS: Seventy-three women were randomly assigned and analyzed on an intent-to-treat basis. Eight, three, and four women in the CE, raloxifene, and combination groups, respectively, exhibited ET≥5 mm. No genital bleeding was reported in the combination group. Endometrial biopsy revealed atrophy or polyps in all groups, with one patient in the CE group exhibiting a proliferative endometrium without atypia. At 6 months, there was a progressive increase in mean ET in the CE group, but not in the other two groups, with statistically significant differences at 6, 9, and 12 months. Mean scores for vasomotor symptoms and Kupperman Index favored the CE and combination groups over raloxifene. CONCLUSION: Combined raloxifene and low-dose CE decreased the severity of menopausal symptoms to a similar extent as CE alone and had similar effects as raloxifene alone on the endometrium.

Eficácia e segurança da Teriparatida comparada aos bifosfonados orais e Raloxifeno para prevenção de fraturas em osteoporose: revisão rápida de evidências / Effectiveness, safety and cost-effectiveness of Teriparatide compared to oral biposphonates or Raloxifene for osteoporotic fracture prevention: rapid review of evidence

Tecnologia: Teriparatida, comparada a bifosfonados orais ou Raloxifeno. Indicação: prevenção de fraturas em pessoas com osteoporose. Pergunta: A Teriparatida é mais eficaz e segura que os bifosfonados orais ou o Raloxifeno para tratamento da osteoporose e prevenção de fraturas secundárias à osteoporose? Métodos: Levantamento bibliográfico foi realizado na base de dados PUBMED, seguindo estratégias de buscas predefinidas. Foi feita avaliação da qualidade metodológica das revisões sistemáticas com a ferramenta Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews version 2 (AMSTAR-2). Resultados: Foram selecionadas 2 revisões sistemáticas, que atendiam aos critérios de inclusão. Conclusão: Para a população em geral com osteoporose, a Teriparatida evita mais fraturas vertebrais que o Alendronato de sódio ou Risedronato de sódio, mas efeito similar para fraturas não vertebrais. Teriparatida previne mais fraturas vertebrais e não vertebrais que Raloxifeno. Teriparatida tem maior efeito sobre a massa óssea corporal que o Risedronato de sódio e o Raloxifeno, mas tem efeito similar ao Alendronato de sódio. Na população masculina com osteoporose, a terapia com bifosfonados orais é mais eficaz que suplementação nutricional ou placebo para prevenir fraturas. Já o tratamento com Teriparatida não é mais eficaz que a suplementação nutricional ou placebo

Teriparatide compared to oral bisphosphonates or Raloxifene. Indication: prevention of fractures in people with osteoporosis. Question: Is Teriparatide more effective and safer than oral bisphosphonates or Raloxifene for treating osteoporosis and preventing fractures secondary to osteoporosis? Methods: Bibliographic survey was carried out in the PUBMED database, following predefined search strategies. Evaluation of the methodological quality of systematic reviews was carried out using the tool Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews version 2 (AMSTAR-2). Results: Two systematic reviews were selected, which met the inclusion criteria. Conclusion: For the general population with osteoporosis, Teriparatide prevents more vertebral fractures than Alendronate or Risedronate sodium, but has similar effect for non-vertebral fractures. Teriparatide prevents more vertebral and non-vertebral fractures than Raloxifene. Teriparatide has a greater effect on body bone mass than Risedronate sodium and Raloxifene, but it has a similar effect to Alendronate sodium. In the male population with osteoporosis, oral bisphosphonates is more effective than nutritional supplementation or placebo to prevent fractures. Treatment with teriparatide is no more effective than nutritional supplementation or placebo

Debería usarse Denosumab para la prevención y tratamiento de fracturas osteoporóticas en la mujer postmenopáusica? / Should Denosumab be used for the prevention and treatment of osteoporotic fractures in postmenopausal women?

CONTEXTO: La osteoporosis es un trastorno esquelético caracterizado por resistencia óssea comprometida, predisposición pacientes a un mayor riesgo de fractura. La prevalência aumenta del 6% de las mujeres de edad 50 a 59 años a más del 40% de las mujeres de edad 80 años y mayores.1 Consecuencias de mantener una fractura puede ser grave e incluir un aumento riesgo de fracturas posteriores, hospitalización o institucionalización, disminución de la calidad de vida, y mortalidad prematura, con una carga relacionada com el sistema de salud. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: El denosumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la resorción ósea producida por los osteoclastos. Fue comercializado en 2010 para el tratamiento de la osteoporosis. En estos años se han identificado varios efectos adversos potencialmente graves: predisposición a infecciones, cáncer, reacciones de hipersensibilidad, transtornos autoinmunes, e incremento de la incidencia de múltiples fracturas vertebrales espontáneas al suspender el tratamiento. En este número revisamos estas novedades. TECNOLOGÍAS ALTERNATIVAS: Los agentes antirresortivos como los bifosfonatos orales son el estándar tratamiento para la osteoporosis posmenopáusica, en conjunto con medidas no farmacológicas y sobre todo el énfasis en la prevención de las caídas. Otras opciones de tratamiento incluyen un bisfosfonatos intravenoso (ácido zoledrónico), un agente formador de hueso (teriparatida) y un modulador selectivo del receptor de estrógeno (raloxifeno). MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica utilizando las siguientes bases de datos bibliográficas: MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library, y PubMed. Aplicaron filtros metodológicos para evaluaciones de tecnología sanitaria, estudios económicos, revisiones sistemáticas, metanálisis, y ensayos controlados aleatorios (ECA). La búsqueda también se limitó a Idioma en Inglés y humanos. Se excluyeron los resúmenes de congresos en los resultados de búsqueda. Se identificó la literatura gris (literatura que no se publica comercialmente) fue identificado mediante la búsqueda de secciones relevantes de la Lista de verificación de Grey Matters (http://www.cadth.ca/en/resources/grey-matters). Google y otros motores de búsqueda de internet fueron se utiliza para buscar en la web adicional materiales Estas búsquedas se complementaron con revisar las bibliografías de documentos clave y a través de contactos con expertos apropiados. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA: Se realizó una búsqueda con última fecha 26/08/2019 en diversas bases de datos, incluidas PubMed y Embase, así como la biblioteca Cochrane, ClinicalTrials.gov y bases de datos de revisiones sistematicas Epistemonikos. La búsqueda sólo incluyó documentos escrito en ingles y espanol. RESULTADOS: Denosumab comparado con placebo para pacientes con osteoporosis. El riesgo en el grupo de intervención (y su intervalo de confianza del 95%) se basa en el riesgo asumido en el grupo de comparación y en el efecto relativo de la intervención (y su intervalo de confianza del 95%). Eficacia frente a bifosfonatos: comparaciones directas. Se evalúa el perfil de evidencia GRADE donde se evidencia el metaanálisis entre cuatro ECA 5-8 que comprendieron 2071 participantes con un rango de seguimiento de 12 a 24 meses y compararon el uso de Denosumab con bifosfonatos orales (Alendronato,Etidronato). Existe incertidumbre en el efecto de denosumab sobre el riesgo de fracturas en comparación con bifosfonatos. La certeza em la evidencia va desde BAJA A MUY BAJA considerando la presencia de imprecisión muy seria y el potencial riesgo de sesgo de publicación. Eficacia frente a bifosfonatos: comparaciones indirectas. No se han encontrado en la literatura comparaciones directas entre Denosumab y otros fármacos distintos. Esta recomendación de cobertura otorga más peso a la incertidumbre en la eficacia comparada con bifosfonatos, al potencial impacto presupuestario de su uso y la potencial reducción de la equidad; que a la preferencia de los pacientes respecto de la forma de administración de las drogas para osteoporosis.

LC-UV method to assay raloxifene hydrochloride in rat plasma and its application to a pharmacokinetic study

A specific, precise, and accurate LC-UV method was developed and validated to assay raloxifene hydrochloride in rat plasma. Raloxifene was analyzed after liquid-liquid extraction and quantified by reversed phase liquid chromatography (C18 column) using acetonitrile and ammonium acetate buffer 0.05 M (pH 4.0) as mobile phase at a flow rate of 1 mL.min-1 and UV detection at 287 nm. Retention times of raloxifene and internal standard (dexamethasone) were approximately 11 min and 14 min, respectively. Linearity was checked for a concentration range between 25 ng.mL-1 and 1000 ng.mL-1. Intra- and inter-day precision had relative standard deviation lower than 10% and 15%, respectively. Recovery from plasma was higher than 90%. Accuracy values were 98.21%, 99.70%, and 102.70% for lower, medium, and upper limits of quantification, respectively. Limit of quantification was 25 ng.mL-1. Drug stability was analyzed at room temperature using plasma kept in a freezer at -80 °C for 45 days after processing for 6 h and three freeze-thaw cycles. The advantages of the method developed include stability under different conditions and low limit of quantification. Its applicability was confirmed by the analysis of raloxifene levels in plasma samples in a designed pharmacokinetic study in rats after intravenous administration (5 mg.kg-1).

Efeito do pré-tratamento do treinamento de força e raloxifeno na periestropausa sobre a cicatrização óssea / Effect of pre-treatment of strength training and raloxifene in periestropause on bone healing

Há evidências de que o treinamento de força (TF) e raloxifeno (Ral) durante a periestropausa promove melhor qualidade óssea. No entanto, nos perguntamos se os benefícios esqueléticos do TF ou Ral realizados durante a periestropausa persistiriam após a fratura. Portanto, o presente estudo teve como objetivo analisar a influência do pré-tratamento de TF e administração de Ral durante o período de periestropausa na cicatrização óssea após osteotomia unilateral total. Durante 120 dias, ratas Wistar senescentes (18 a 21 meses completos) realizaram TF em escada três vezes por semana, receberam Ral (2,3mg/Kg/dia) via gavagem, ou realizaram TF associado ao tratamento com Ral. Após este período, os tratamentos foram interrompidos e a osteotomia total foi realizada na tíbia esquerda em todos os animais, que foram eutanasiados 1 ou 8 semanas após a cirurgia. A administração de Ral durante a periestropausa piorou o perfil bioquímico e oxidativo, diminuiu a expressão gênica de marcadores relacionados à reabsorção e remodelação óssea, que afetaram negativamente as propriedades físicoquímicas, levando a alterações na microarquitetura e massa dos calos ósseos, bem como na diminuição da resistência do calo à deformação torcional, resultando em menor qualidade do tecido durante a cicatrização óssea. Por outro lado, o TF realizado antes da osteotomia resultou em melhor cicatrização óssea, melhorando o perfil bioquímico e oxidativo, alterando o perfil genético em favor da formação e reabsorção óssea, bem como as propriedades físico-químicas do calo. Essas alterações levaram a uma melhor microarquitetura e massa óssea e aumentaram a resistência do calo à deformação torcional, confirmando seu efeito benéfico na qualidade do tecido ósseo, proporcionando aceleração da consolidação óssea.A combinação de terapias, nessa intensidade de exercício e dosagem da droga, o efeito negativo de Ral, superou o efeito positivo do TF, levando à diminuição da qualidade do tecido no processo de cicatrização óssea. Portanto, os resultados indicam que, além de excelente terapia não farmacológica e ação na prevenção da osteoporose, o TF realizado no período de envelhecimento pode aumentar a qualidade óssea no início da cicatrização e proporcionar melhor consolidação óssea. Além disso, o efeito anti-reabsortivo de Ral mostrado neste modelo atrasou o processo de reparo ósseo, trazendo considerável preocupação clínica(AU)

There is evidence that strength training (ST) and raloxifene (Ral) treatment during periestropause promotes better bone quality. We wanted to determine whether the skeletal benefits of ST or Ral treatment, performed during periestropause, would persist after fracture. Therefore, the present study aimed to analyze the influence of pretreatment with ST and administration of Ral during periestropause on bone healing after total unilateral osteotomy. Senescent female Wistar rats between 18­21 months of age, performed ST on a ladder three times per week, were administered Ral by gavage (2.3 mg/kg/day), or an association of both. After 120 days, the treatments were interrupted, and a total osteotomy was performed on the left tibia in all animals. They were euthanized 1 and 8 weeks post-osteotomy. The administration of Ral during periestropause worsened the biochemical and oxidative profile, decreased gene expression of markers related to bone resorption and remodeling, which negatively affected the physicochemical properties; this lead to changes in the bone callus microarchitecture and mass, as well as a decrease in callus resistance to torsional deformation, resulting in lower tissue quality during bone healing. In contrast, ST performed prior to the osteotomy resulted in better bone healing, improvement of the biochemical and oxidative profile, alteration of the genetic profile in favor of bone formation and resorption, as well as the physicochemical properties of the callus. These changes led to better microarchitecture and bone mass and increased callus resistance to torsional deformation, confirming its beneficial effect on the quality of bone tissue, providing acceleration of bone consolidation. The combination of therapies at this exercise intensity and drug dosage showed a negative interaction, where the negative effect of Ral overcame the positive effect of ST, leading to decreased tissue quality in the bone healing process. This study indicates that in addition to excellent nonpharmacological therapy and action in the prevention of osteoporosis, ST performed during the aging period may increase bone quality at the onset of healing and provide improved bone consolidation. Furthermore, the anti-osteoclastogenic effect of Ral shown in this model delayed the bone repair process, resulting in considerable clinical concern(AU)

Manejo diagnóstico-terapéutico de las lesiones mamarias atípicas / Diagnostic-therapeutic Management of Atypical Breast Lesions

Las lesiones mamarias se dividen histológicamente en dos grandes grupos, malignas y benignas. Las lesiones malignas pueden ser de origen ductal o lobulillar, siendo el carcinoma ductal infiltrante la neoplasia invasiva más frecuente. Las lesiones benignas se clasifican en no proliferativas, proliferativas sin atipias y proliferativas con atipias. Dentro de los dos últimos grupos se encuentran entidades que conllevan un alto riesgo de desarrollar carcinoma de mama, como pueden ser la hiperplasia ductal atípica, la cicatriz radial o la neoplasia lobular. Revisamos en qué consisten dichas entidades y cuáles son sus características principales en imagen, fundamentalmente en mamografía y ecografía. Si tras realizar una biopsia se obtiene uno de esos diagnósticos histológicos, es importante analizar las características imagenológicas y el tipo de procedimiento realizado (número de cilindros obtenidos, calibre de aguja...), para realizar un adecuado manejo posterior. En algunos casos la actitud a seguir será la extirpación quirúrgica completa de la lesión, mientras que en otros se podrá realizar una extirpación percutánea (mediante biopsia con aguja de vacio), o incluso seguimiento estricto por imagen. Mediante diferentes casos mostraremos nuestra experiencia y analizaremos la literatura vigente para recordar esas entidades y llegar a un consenso adecuado sobre el manejo de las mismas.

Breast lesions are divided histologically into two large groups, malignant and benign. Malignant lesions may be of ductal or lobular origin, with infiltrating ductal carcinoma being the most frequent invasive neoplasm. Benign breast lesions are classified as proliferative, proliferative without atypia and proliferative with atypia. Within the last two classifications are entities that carry a high risk of developing breast carcinoma, such as atypical ductal hyperplasia, radial scar or lobular neoplasia. We review what these entities consist of and what are their fundamental characteristics in image, fundamentally in mammography and ultrasound. When we perform one of these histological diagnoses after a biopsy, it is important to analyze the radiological characteristics and the type of procedure performed (number of cylinders, needle gauge ...) to perform an appropriate posterior management. In some cases the attitude to be followed will be the complete surgical removal of the lesion, while in others a percutaneous excision (through vacuum needle biopsy) or even strict image follow-up may be performed. Through different cases we will show our experience and analyze current literature to remember these entities and reach an adequate management consensus.

A SERM increasing the expression of the osteoblastogenesis and mineralization-related proteins and improving quality of bone tissue in an experimental model of osteoporosis

Abstract Raloxifene is an antiresorptive drug, selective estrogen receptor modulator (SERM) used in the treatment of osteoporosis. Objective To evaluate proteins related to bone repair at the peri-implant bone in a rat model of osteoporosis treated with raloxifene. Material and Methods 72 rats were divided into three groups: SHAM (healthy animals), OVX (ovariectomized animals), and RLX (ovariectomized animals treated with raloxifene). Raloxifene was administered by gavage (1 mg/kg/day). Tibial implantation was performed 30 days after ovariectomy, and animals were euthanized at 14, 42, and 60 days postoperatively. Samples were collected and analyzed by immunohistochemical reactions, molecular analysis, and microtomographic parameters. Results RLX showed intense staining of all investigated proteins at both time points except for RUNX2. These results were similar to SHAM and opposite to OVX, showing mild staining. The PCR gene expression of OC and ALP values for RLX (P<0.05) followed by SHAM and OVX groups. For BSP data, the highest expression was observed in the RLX groups and the lowest expression was observed in the OVX groups (P<0.05). For RUNX2 data, RLX and SHAM groups showed greater values compared to OVX (P<0.05). At 60 days postoperatively, microtomography parameters, related to closed porosity, showed higher values for (Po.N), (Po.V), and (Po) in RLX and SHAM groups, whereas OVX groups showed lower results (P<0.05); (BV) values (P=0.009); regarding total porosity (Po.tot), RLX group had statistically significant lower values than OVX and SHAM groups (P=0.009). Regarding the open porosity (Po.V and Po), the SHAM group presented the highest values, followed by OVX and RLX groups (P<0.05). The Structural Model Index (SMI), RLX group showed a value closer to zero than SHAM group (P<0.05). Conclusions Raloxifene had a positive effect on the expression of osteoblastogenesis/mineralization-related proteins and on micro-CT parameters related to peri-implant bone healing.

Influência do treinamento de força associado ou não ao raloxifeno sobre o perfil transcricional e microestrutural ósseo de ratas Wistar naturalmente envelhecidas / Influence of strength training associated or not with raloxifene on transcriptional and microstructural bone profile of naturally aged female Wistar rats

A ocorrência de doenças crônicas e degenerativas é significativamente maior nos organismos durante o envelhecimento, dentre elas, a osteoporose, que resulta em aumento no número de fraturas. As fraturas são as consequências mais dramáticas da osteoporose, sendo que do colo do fêmur é a mais severa, com maior incidência de morbidades e mortalidade. A menor concentração plasmática de estrogênio nas mulheres menopausadas, exerce ação primordial no desenvolvimento desta doença. Desta maneira, o objetivo deste estudo foi estudar a prevenção da osteoporose em decorrência do envelhecimento reprodutivo feminino, especificamente no período de periestropausa, utilizando treinamento de força (TF), raloxifeno (Ral) ou combinação de TF e Ral. Durante 120 dias, ratas Wistar no período do envelhecimento (18 a 21 meses) realizaram TF em escada três vezes por semana, receberam Ral (1mg/Kg/dia) por gavagem, ou realizaram TF associado ao tratamento com Ral. Microarquitetura óssea cortical e trabecular, densidade mineral óssea areal (DMOa), força óssea, imunoistoquímica (OCN, TRAP e SOST) e superfície de osteoclastos do colo do fêmur foram avaliadas, além de PCR (Runx2, Sp7, Alp, Bsp, Ocn, Rank, Rankl, Opg, Trap e Ctsk) e Western Blot (p-ERα e TRAP) do tecido ósseo de todo o fêmur. Os resultados demonstram que os tratamentos modularam o ciclo de remodelamento ósseo de maneiras diferentes: TF estimulou RNAm de marcadores osteoblásticos e osteoclásticos, enquanto Ral diminuiu marcadores osteoclásticos e TF associado a Ral aumentou marcadores osteoblásticos e diminuiu osteoclásticos. Ambos tratamentos resultaram em melhora da microarquitetura trabecular do colo do fêmur de ratas na periestropausa, todavia, apenas o TF foi capaz de melhorar além da microarquitetura trabecular, a cortical e força óssea. Desta maneira, sugerimos que a realização de TF, utilização de Ral ou a associação de TF e Ral durante a periestropausa são intervenções válidas na prevenção de osteoporose em decorrência do envelhecimento reprodutivo feminino, porém os efeitos do TF parecem ser superiores. Levando em consideração que a carga mecânica gerada pelo TF age também em tecidos não esqueléticos, concluímos que TF pode ser intervenção sistêmica para osteoporose. Esses resultados adicionam novas informações à literatura sobre terapêuticas preventivas para osteoporose e fornecem informações relevantes para estudos pré-clínicos(AU)

The association of aging with osteoporosis results in an increased number of fractures. In these fractures, the femoral neck is involved in 75% of affected women and is one of the most dramatic possible consequences. The aim of this study was to prevent female osteoporosis using strength training (ST), raloxifene (Ral) or a combination of ST plus Ral during the natural female aging process, specifically in the periestropause period. For 120 total days, aging female Wistar rats at 18-21 months of age performed ST on three times per week, and Ral was administered daily by gavage (1mg/kg/day). Bone microarchitecture, areal bone mineral density (aBMD), bone strength of the femoral neck, immunohistochemistry, western blotting (p-ERα and TRAP) and RT-PCR were assessed. We found that the treatments modulate the bone remodeling cycle in different ways. Both ST and Ral treatment resulted in improved bone microarchitecture in the femoral neck of rats in late periestropause. However, only ST improved cortical microarchitecture and bone strength in the femoral neck. In addition, ST stimulated mRNA levels of osteoclastic and osteoblastic markers, while Ral decreased mRNA levels of osteoclastic markers. The combined ST plus Ral therapy increased osteoblastic markers and decreased osteoclast markers. In this way, we suggest that SF, the use of Ral or the association of ST and Ral during periestropause are valid interventions in the prevention of osteoporosis due to female reproductive aging, but the effects of ST seem to be superior, taking into account that the mechanical load generated by ST also acts on nonskeletal tissues, we conclude that ST can be a systemic intervention for osteoporosis. These results add new information to the literature on preventive therapies for osteoporosis and provide relevant information for preclinical studies(AU)

Raloxifene neutralizes bone brittleness induced by anti-remodeling treatment and increases fatigue life through non-cell mediated mechanisms / El raloxifeno invierte fragilidad ósea inducida por el tratamiento anti-remodelación y aumenta la resistencia a la fatiga a través de mecanismos mediados no celulares

Pre-clinical data have shown that tissue level effects stemming from bisphosphonateinduced suppression of bone remodeling can result in bone that is stronger yet more brittle. Raloxifene has been shown to reduce bone brittleness through non-cellular mechanisms. The goal of this work was to test the hypothesis that raloxifene can reverse the bone brittleness resulting from bisphosphonate treatment. Dog and mouse bone from multiple bisphosphonate dosing experiments were soaked in raloxifene and then assessed for mechanical properties. Mice treated with zoledronate in vivo had lower post-yield mechanical properties compared to controls. Raloxifene soaking had significant positive effects on select mechanical properties of bones from both vehicle and zoledronate treated mice. Although the effects were blunted in zoledronate bones relative to vehicle, the soaking was sufficient to normalize properties to control levels. Additional studies showed that raloxifene-soaked bones had a significant positive effect on cycles to failure (+114%) compared to control-soaked mouse bone. Finally, raloxifene soaking significantly improved select properties of ribs from dogs treated for 3 years with alendronate. These data show that ex vivo soaking in raloxifene can act through non-cellular mechanisms to enhance mechanical properties of bone previously treated with bisphosphonate. We also document that the positive effects of raloxifene soaking extend to enhancing fatigue properties of bone. (AU)

Los datos preclínicos han demostrado que los efectos a nivel de tejido que se derivan de la supresión del remodelado óseo inducida por bifosfonatos puede dar como resultado un hueso que es más fuerte pero más frágil. Está comprobado que el raloxifeno reduce la fragilidad ósea a través de mecanismos no celulares. El objetivo de este trabajo fue probar la hipótesis de que el raloxifeno puede revertir la fragilidad ósea resultante del tratamiento con bifosfonatos. Se emplearon huesos de perro y ratón de múltiples experimentos con diferentes dosis de bifosfonatos los cuales fueron sumergidos en raloxifeno y luego se evaluaron sus propiedades mecánicas. Ratones tratados con zoledronato in vivo mostraron propiedades mecánicas post-rendimiento más bajas en comparación con los controles. Luego de sumergirlos en raloxifeno se observaron efectos positivos significativos en algunas propiedades biomecánicas tanto en los huesos de ratones tratados con vehículo como con zoledronato. Aunque los efectos se atenuaron en los huesos tratados con zoledronato en relación con los tratados con vehículo, el raloxifeno fue suficiente para normalizar las propiedades a niveles basales. Estudios adicionales mostraron que los huesos sumergidos en raloxifeno tuvieron un efecto positivo significativo en los ciclos de fractura (+ 114%) en comparación con los huesos de ratón sumergido en vehículo. Finalmente, el raloxifeno mejoró significativamente las propiedades de costillas de perros tratados durante 3 años con alendronato. Estos datos muestran que la inclusión ex vivo en raloxifeno puede actuar a través de mecanismos no celulares para mejorar las propiedades mecánicas de huesos previamente tratado con bifosfonatos. También documentamos que los efectos positivos del raloxifeno mejoran las propiedades de fatiga del hueso. (AU)

Using agents that suppress bone remodeling to treat or prevent joint disease: quo vadis?

Treatment of osteoarthritis (OA) with antiremodeling agents has had a mixed record of results. It is likely that remodeling suppression is only effective when used in the early phases of OA, before significant progression. Animal and human studies largely bear this out. Treatment of young mice with a RANKL inhibitor suppresses bone resorption and prevents OA progression. Likewise, bisphosphonate treatments in rodents and rabbits with induced injury or inflammatory arthritis, reduced cartilage degeneration when administered preemptively, but later administration did not. The increased prevalence of OA in women after the menopause, and presence of estrogen receptors in joint tissues, suggests that treatment with estrogens or Selective Estrogen Receptor Modulators may be effective. However, in clinical trials of knee and hip, results show decreased or increased risk for OA, or no effect. Raloxifene had positive effects in animal models, but no effect in human studies. More recent potential treatments such as strontium ranelate or cathepsin-K inhibitors may be effective, but may work directly on the cartilage rather than through their well-known effects on bone. The conclusion from these studies is that anti-remodeling agents must be administered pre-emptively or in the very early stages of disease to be effective. This means that better imaging techniques or identification of early structural changes in bone that occur before progressive cartilage destruction must be developed. (AU)

Effect of raloxifene on alveolar bone resorption after mucoperiosteal fl ap surgery in mice / Efeito do raloxifeno sobre reabsorção óssea alveolar após cirurgia de retalho mucoperiosteal em camundongos

Background: Mucoperiosteal fl ap surgeries (MFS) are carried out to provide access to the alveolar bone and root surfaces in several clinical situations. Nevertheless, they lead to a variable degree of alveolar bone resorption. Raloxifene is an agonist in bone, and acts inhibiting bone loss. Objective: To evaluate the effect of raloxifene in preventing alveolar bone resorption after MFS using an experimental model of mouse mandibles. Methods: MFS was performed on the buccal aspect of the left side of the mandible (BL) in 20 male CF1 Musdomesticus mice divided into two groups with the same number of animals: the experimental group was treated once daily with raloxifene injections (3 mg/kg), and the placebo group was treated with daily injections of the vehicle. The buccal aspects of right hemimandibles were used as controls (BR). Mandibles were removed, defl eshed and stained with toluidine blue in a stereomicroscope. Digital images were obtained and the alveolar bone loss was measured (mm²) using an image analysis software. Results: The BL area exhibited signifi cantly more bone loss (Student t test; p < 0.01) when compared to the BR area, in both groups. No statistically signifi cant difference was observed between the experimental and the placebo groups. Conclusion: In this study, raloxifene did not inhibit alveolar bone resorption following MFS in male mice.

Introdução: Cirurgias de retalho mucoperiosteal (CRM) são realizadas para permitir acesso ao osso alveolar e à superfície radicular em várias situações clínicas. No entanto, elas levam a um grau variável de reabsorção óssea alveolar. O raloxifeno tem ação agonista em tecido ósseo e atua inibindo perda óssea. Objetivo: Avaliar o efeito do raloxifeno na prevenção de reabsorção óssea alveolar após CRM usando o modelo experimental de mandíbulas de camundongos. Métodos: Foram realizadas CRMs na face vestibular, lado esquerdo, das mandíbulas (VE) de 20 camundongos CF1 Musdomesticus machos, divididos em dois grupos com mesmo número de animais: o grupo experimental foi tratado uma vez ao dia com injeções de raloxifeno (3 mg/kg), e o grupo placebo foi tratado uma vez ao dia com injeções do veículo. A face vestibular do lado direito da hemimandíbula foi usada como controle (BD). As mandíbulas foram removidas, dissecadas e coradas com azul de toluidina sob um estereomicroscópio. Imagens digitais foram obtidas e a perda óssea alveolar foi medida (mm²) usando um software de análise de imagens. Resultados: A área VE exibiu perda óssea signifi cativamente maior (teste t de Student; p < 0,01) quando comparada com a área BD, em ambos os grupos. Não foi observada diferença estatisticamente signifi cativa entre os grupos experimental e placebo. Conclusão: Neste estudo, o raloxifeno não inibiu a reabsorção óssea alveolar após CRM em camundongos machos.

Development of alternative methods for the determination of raloxifene hydrochloride in tablet dosage form / O desenvolvimento de métodos alternativos para a determinação do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem em comprimidos

Three methods are proposed for the quantitative determination of raloxifene hydrochloride in pharmaceutical dosage form: ultraviolet method (UV) high performance liquid chromatography (HPLC) and micellar capillary electrophoresis (MEKC). These methods were developed and validated and showed good linearity, precision and accuracy. Also they demonstrated to be specific and robust. The HPLC and MEKC methods were tested in regards to be stability indicating methods and they showed to have this attribute. The UV method used methanol as solvent and optimal wavelength at 284 nm, obeying Lambert-Beer law in these conditions. The chromatographic conditions for the HPLC method included: NST column C18 (250 x 4.6 mm x 5 µm), mobile phase water:acetonitrile:triethylamine (67:33:0,3 v/v), pH 3.5, flow rate 1.0 mL min^-1, injection volume 20.0 µl, UV detection 287 nm and analysis temperature 30 °C. The MEKC method was performed on a fused-silica capillary (40 cm effective length x 50 µm i.d.) using as background electrolyte 35.0 mmol L^-1 borate buffer and 50.0 mmol L^-1 anionic detergent sodium dodecyl sulfate (SDS) at pH 8.8. The capillary temperature was 32°C, applied voltage 25 kV, UV detection at 280 nm and injection was perfomed at 45 mBar for 4 s, hydrodimanic mode. In this MEKC method, potassium diclofenac (200.0 µg mL^-1) was used as internal standard. All these methods were statistically analyzed and demonstrated to be equivalent for quantitative analysis of RLX in tablets and were successfully applied for the determination of the drug...

Três métodos são propostos para a quantificação de cloridrato de raloxifeno em sua forma farmacêutica de comprimidos: espectrofotometria no ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e eletroforese capilar micelar (MEKC). Estes métodos desenvolvidos e validados demonstraram linearidade, precisão e exatidão. Também foram específicos e robustos. Os métodos HPLC e MEKC foram desenvolvidos para indicar a estabilidade do fármaco e demonstraram ter este atributo. O método UV usou metanol como solvente e comprimento de onda de 284nm, obedecendo a Lei de Lambert-Beer nestas condições. Os parâmetros cromatográficos para o método HPLC foram: coluna NST C18 (250 x 4,6 mm x 5 µm), fase móvel composta de água:acetonitrila:trietilamina (67:33:0,3 v/v), pH 3,5, vazão da fase móvel de 1,0 mL min^-1, volume de injeção de 20 µl, detecção no comprimento de onda de 287 nm e temperatura de análise de 30°C. O método MEKC foi realizado utilizando capilar de sílica fundida (40 cm de comprimento efetivo x 50 µm de diâmetro interno) usando como fase móvel solução tampão borato 35.0 mmol L^-1 e solução de dodecil sulfato de sódio (SDS) 50.0 mmol L^-1 pH 8,8. A temperatura de análise foi de 32 °C, com voltagem aplicada de 25 kV, detecção no comprimento de onda de 280 nm e injeção da amostra realizada a 45 mBar por 4 s em modo hidrodinâmico. Para este método MEKC, foi utilizado diclofenaco de potássio (200.0 µg mL^-1) como padrão interno. Todos os métodos foram analisados estatisticamente e demostraram ser equivalentes para a análise quantitativa de raloxifeno em comprimidos e foram aplicados com sucesso na determinação do fármaco...

Efeito do tratamento com Raloxifeno sobre o processo de reparo de reimplante dentário tardio: estudo histológico em ratas / Effects of raloxifene treatment on wound healing following delayed tooth replantation: histomorphometric analysis in rats

Objetivos: O objetivo do trabalho foi analisar o efeito da ovariectomia e a terapia de reposição hormonal com 17β-estradiol e raloxifeno no processo de reparo do reimplante dentário tardio por meio da análise histomorfométrica em ratas. Materiais e métodos: Quarenta ratas Wistar (Rattus norvegicus, albinus) com ciclos estrais normais foram divididas aleatoriamente em 04 grupos: grupo Sham (grupo controle), grupo OVX/O (ratas ovariectomizadas e instalação de pellet com óleo de milho), grupo OVX/E (ratas ovariectomizadas e instalação de pellet com 17β-estradiol), e grupo OVX/R (ratas ovariectomizadas e tratadas com raloxifeno). Após 08 dias da ovariectomia, foi realizado extração dos incisivos superiores direito seguido de reimplante dentário tardio. Os animais sofreram eutanásia aos 60 dias após o reimplante para realização da análise histomorfométrica. Resultados: Existiram diferenças estatísticas (P<0,05) favoráveis para os grupos OVX/E e OVX/R comparados aos demais grupos, com relação as variáveis reabsorção inflamatória, e reabsorção total; não existiram diferenças estatísticas com relação a reabsorção por substituição (P≥0,05). Em relação ao perímetro de anquilose, constatou-se diferenças estatísticas favoráveis nos grupos OVX/E e OVX/R, comparados aos grupos Sham e OVX/O (P<0,05). Em relação ao perímetro de ligamento periodontal, observou-se que os grupos OVX/E e OVX/R apresentaram resultados estatisticamente favoráveis sobre os demais grupos, sendo que o grupo OVX/R apresentou também diferenças estatísticas favoráveis comparado ao grupo OVX/E (P<0,05). Conclusão: Esses dados permitem concluir que a ovariectomia influenciou de forma significativa no processo de reparo do reimplante tardio. A terapia com raloxifeno favoreceu a permanência de tecido fibroso/ligamento periodontal, e diminuição do índice de reabsorção inflamatória e reabsorção total

Objectives: The objective of this study was to analyze the effect of ovariectomy and estrogen replacement therapy with 17β-estradiol or raloxifene treatment on periodontal tissues after delayed tooth replantation using histomorphometric analysis in rats. Materials and methods: Forty Wistar rats (Rattus norvegicus, Albinus) with normal estrous cycles were divided into 04 groups: Sham group (control group), OVX/O group (ovariectomized rats with corn oil pellet), OVX/E group (ovariectomized rats with 17β-estradiol pellet), and OVX/R group (ovariectomized rats treated with raloxifene). After 08 days of ovariectomy, it was performed extraction of upper incisors followed by delayed tooth replantation. The animals were euthanized 60 days after reimplantation to perform the histomorphometric analysis. Results: There were statistically significant differences (P<0.05) favorable to the OVX/E and OVX/R groups compared to the other groups regarding the variables inflammatory resorption, and total resorption; there were no statistical differences with respect to replacement resorption (P≥0.05). In relation to the perimeter of ankylosis, it has been found favorable statistical differences in the OVX/E and OVX/R groups, compared with OVX/O and Sham groups (P<0.05). Regarding the perimeter of periodontal ligament, it was found that OVX/E and OVX/R groups had statistically favorable results of the other groups, and the OVX/R group also showed favorable statistical differences compared to the OVX/E group (P<0.05). Conclusion: These data support the conclusion that ovariectomy had a significant influence in the healing process of delayed tooth replantation. Raloxifene therapy favored the permanence of fibrous tissue/periodontal ligament, and decreased inflammatory resorption and total resorption rate

Efeito do tratamento com Raloxifeno sobre o processo de reparo de reimplante dentário tardio: estudo histológico em ratas / Effects of raloxifene treatment on wound healing following delayed tooth replantation: histomorphometric analysis in rats

Objetivos: O objetivo do trabalho foi analisar o efeito da ovariectomia e a terapia de reposição hormonal com 17β-estradiol e raloxifeno no processo de reparo do reimplante dentário tardio por meio da análise histomorfométrica em ratas. Materiais e métodos: Quarenta ratas Wistar (Rattus norvegicus, albinus) com ciclos estrais normais foram divididas aleatoriamente em 04 grupos: grupo Sham (grupo controle), grupo OVX/O (ratas ovariectomizadas e instalação de pellet com óleo de milho), grupo OVX/E (ratas ovariectomizadas e instalação de pellet com 17β-estradiol), e grupo OVX/R (ratas ovariectomizadas e tratadas com raloxifeno). Após 08 dias da ovariectomia, foi realizado extração dos incisivos superiores direito seguido de reimplante dentário tardio. Os animais sofreram eutanásia aos 60 dias após o reimplante para realização da análise histomorfométrica. Resultados: Existiram diferenças estatísticas (P<0,05) favoráveis para os grupos OVX/E e OVX/R comparados aos demais grupos, com relação as variáveis reabsorção inflamatória, e reabsorção total; não existiram diferenças estatísticas com relação a reabsorção por substituição (P≥0,05). Em relação ao perímetro de anquilose, constatou-se diferenças estatísticas favoráveis nos grupos OVX/E e OVX/R, comparados aos grupos Sham e OVX/O (P<0,05). Em relação ao perímetro de ligamento periodontal, observou-se que os grupos OVX/E e OVX/R apresentaram resultados estatisticamente favoráveis sobre os demais grupos, sendo que o grupo OVX/R apresentou também diferenças estatísticas favoráveis comparado ao grupo OVX/E (P<0,05). Conclusão: Esses dados permitem concluir que a ovariectomia influenciou de forma significativa no processo de reparo do reimplante tardio. A terapia com raloxifeno favoreceu a permanência de tecido fibroso/ligamento periodontal, e diminuição do índice de reabsorção inflamatória e reabsorção total.

Objectives: The objective of this study was to analyze the effect of ovariectomy and estrogen replacement therapy with 17β-estradiol or raloxifene treatment on periodontal tissues after delayed tooth replantation using histomorphometric analysis in rats. Materials and methods: Forty Wistar rats (Rattus norvegicus, Albinus) with normal estrous cycles were divided into 04 groups: Sham group (control group), OVX/O group (ovariectomized rats with corn oil pellet), OVX/E group (ovariectomized rats with 17β-estradiol pellet), and OVX/R group (ovariectomized rats treated with raloxifene). After 08 days of ovariectomy, it was performed extraction of upper incisors followed by delayed tooth replantation. The animals were euthanized 60 days after reimplantation to perform the histomorphometric analysis. Results: There were statistically significant differences (P<0.05) favorable to the OVX/E and OVX/R groups compared to the other groups regarding the variables inflammatory resorption, and total resorption; there were no statistical differences with respect to replacement resorption (P≥0.05). In relation to the perimeter of ankylosis, it has been found favorable statistical differences in the OVX/E and OVX/R groups, compared with OVX/O and Sham groups (P<0.05). Regarding the perimeter of periodontal ligament, it was found that OVX/E and OVX/R groups had statistically favorable results of the other groups, and the OVX/R group also showed favorable statistical differences compared to the OVX/E group (P<0.05). Conclusion: These data support the conclusion that ovariectomy had a significant influence in the healing process of delayed tooth replantation. Raloxifene therapy favored the permanence of fibrous tissue/periodontal ligament, and decreased inflammatory resorption and total resorption rate.

Influência da menopausa no tratamento endodôntico / Influence of menopause in endodontic treatment

A menopausa é uma das mudanças fisiológicas caracterizadas pelo encerramento dos ciclos menstrual e ovulatório, ocorrendo nas mulheres entre a quarta e a quinta década de vida. Com ela, ocorre uma diminuição na produção de estrógeno, um importante hormônio que atua em muitos processos fisiológicos do indivíduo, como a regulação do sistema esquelético. O declínio nos níveis de estrógeno resulta em perda de densidade mineral óssea, aumento do risco de fratura, bem como no aparecimento de doenças ósseas, como a osteoporose, um processo patológico onde há o aumento na reabsorção de cavidades que não são completamente preenchidas por osso neoformado. Além disso, a deficiência de estrógeno pode causar muitas mudanças na saúde bucal do indivíduo. Na presença de uma infecção bacteriana no tecido pulpar, essa deficiência pode agravar a periodontite apical. Vários medicamentos têm sido estudados como potenciais agentes terapêuticos para suprir a deficiência de estrógeno. Essas drogas têm como objetivo reduzir o risco de fraturas e prevenir a perda óssea e distúrbios cardiovasculares e mentais resultantes de deficiência hormonal pós-menopausa. O raloxifeno (RLX), é uma das drogas terapêuticas mais estudadas, demonstrando prevenir a perda óssea. Mesmo com a indicação e benefícios do raloxifeno no metabolismo ósseo e na manutenção da densidade óssea, estudos sobre o seu papel na infecção endodôntica em organismos osteopênicos precisam ser realizados.

Validación de un método de análisis para la determinación de raloxifeno en una formulación cubana / Validation of an analysis method to determine raloxifene in a Cuban formulation

INTRODUCCIÓN: el raloxifeno es un modulador selectivo del receptor estrogénico, perteneciente a la familia de los benzotiofenos. Los resultados de varios ensayos clínicos han mostrado que este fármaco reduce la pérdida del hueso en la espina dorsal y puede aumentar la masa del hueso en ciertos sitios. OBJETIVO: validar un método de análisis para la determinación de raloxifeno en una formulación cubana. MÉTODOS: se desarrolló un método de análisis por cromatografía líquida de alta resolución. Se emplearon para ello una columna Lichrospher® 100, RP 18. Se utilizaron como fase móvil una mezcla de metanol-agua desionizada-trietanolamina (70:30:0,1) y detector ultravioleta a una longitud de onda de 286 nm. El flujo de la fase móvil fue de 1,5 mL/min y el volumen de inyección fue de 20 mL. RESULTADOS: el método empleado para la cuantificación de raloxifeno en la formulación cubana resultó específico, preciso, exacto y lineal. CONCLUSIONES: en las condiciones de estudio se demuestra que el método propuesto cumple con los parámetros de validación, por lo que puede ser utilizado en el control de la calidad de dicho medicamento.

INTRODUCTION: raloxifene is a selective estrogen receptor modulator from the benzothiophene family. The results of several large clinical trials have shown that raloxifene reduces the rate of bone loss in the dorsal spine and may increase bone mass at certain sites. OBJECTIVE: to validate an analytical method for determination of raloxifene in a Cuban formulation. METHODS: a high performance liquid chromatography analytical method has been developed for the estimation of raloxifene in Cuban pharmaceutical dosage form. In this method, RP 18 Lichrospher® 100 column with mobile phase consisting of methanol, de-ionized water and trietanolamine (ratio of 70:30:0.1) and 286 nm wavelength ultraviolet detector were used. The mobile phase flow was 1.5 mL/min and the injected volume reached 20 mL RESULTS: the results showed that the suggested method for raloxifene quantitation was specific, accurate, precise and linear. CONCLUSIONS: under the studied conditions the analytic procedures can be applied for routine quality control analysis of raloxifene in pharmaceutical dosage form.

Avaliação do reparo ósseo na interface osso/implante em ratas com osteoporose induzida tratadas com raloxifeno ou alendronato: análise histométrica, imunoistoquímica, por epifluorescência e biomecânica / Bone repair evaluation in bone/implant interface in rats with induced osteoporosis treated with raloxifene or alendronate: histometric. immunohistochemistry, epifluorescence and biomechanical analysis

O objetivo deste estudo foi avaliar o reparo ósseo na interface osso/implante em ratas com osteoporose induzida. As ratas submetidas à ovariectomia bilateral foram alimentadas com uma dieta pobre em cálcio. Dois grupos receberam tratamento medicamentoso (raloxifeno [OVX RAL] ou alendronato [OVX ALE]) e outro grupo não recebeu nenhuma medicação (OVX ST). O grupo controle foi submetido à cirurgia fictícia e foi alimentado com uma dieta normal (SHAM DN). Cada animal recebeu um implante em cada tíbia. Os animais foram eutanasiados após 14 ou 42 dias. Foram realizadas as análises biomecânica (torque reverso), extensão linear de contato osso/implante (ELCOI) e dinâmica óssea periimplantar pela proporção dos fluorocromos calceína/alizarina, aplicando-se a análise de variância ANOVA e o pós-teste de Tukey (p<0,05). A imunoistoquímica marcou a precipitação de osteoprotegerina (OPG), RANKL, TRAP e osteocalcina (OC). O medicamento RAL melhorou o reparo ósseo periimplantar, em que o grupo ALE foi semelhante ao grupo OVX ST. Não houve diferenças estatisticamente significativas no torque reverso (p = 0,861), na precipitação dos fluorocromos (calceína/alizarina) e na ELCOI entre os grupos OVX RAL e grupo controle - SHAM DN (p > 0,05). As imunomarcações de OPG e RANKL foram similares para os grupos RAL e SHAM; houve moderada expressão de OC aos 14 dias. A TRAP foi marcada intensamente aos 42 dias para o grupo OVX. Portanto, o raloxifeno melhorou o reparo ósseo periimplantar de ratas osteoporóticas, sugerindo a sua indicação no tratamento da osteoporose

The aim of this study was to evaluate the bone healing in bone/implant interface in rats with induced osteoporosis. The rats underwent bilateral ovariectomy were fed a diet low in calcium. Two groups received drug treatment (raloxifene [OVX RAL] or alendronate [OVX ALE]) and the other group received no medication (OVX NT). The control group underwent sham surgery and was fed a normal diet (SHAM ND). Each animal received an implant on the tibia. The animals were euthanized after 14 or 42 days. The biomechanical analysis (reverse torque), linear extension contact bone / implant (BIC) and bone dynamics periimplantar by the proportion of fluorochrome calcein/alizarin, applying the ANOVA and Tukey’s post-test (p<0.05). Immunohistochemistry marked precipitation of osteoprotegerin (OPG), RANKL, TRAP and osteocalcin (OC). The RAL improved drug peri-implant bone repair, wherein the ALE OVX group was similar to the ST group. There were no statistically significant differences in reverse torque (p = 0.861), precipitation of fluorochromes (calcein/alizarin) and BIC between OVX RAL and control groups - SHAM ND (p> 0.05). The immunostaining of OPG and RANKL were similar to RAL and SHAM groups; there was moderate OC expression at 14 days. TRAP was marked intensely at 42 days for the OVX group. Therefore, raloxifene improved peri-implant bone repair of osteoporotic rats, suggesting its indication in the treatment of osteoporosis

Avaliação do reparo ósseo na interface osso/implante em ratas com osteoporose induzida tratadas com raloxifeno ou alendronato: análise histométrica, imunoistoquímica, por epifluorescência e biomecânica / Bone repair evaluation in bone/implant interface in rats with induced osteoporosis treated with raloxifene or alendronate: histometric. immunohistochemistry, epifluorescence and biomechanical analysis

O objetivo deste estudo foi avaliar o reparo ósseo na interface osso/implante em ratas com osteoporose induzida. As ratas submetidas à ovariectomia bilateral foram alimentadas com uma dieta pobre em cálcio. Dois grupos receberam tratamento medicamentoso (raloxifeno [OVX RAL] ou alendronato [OVX ALE]) e outro grupo não recebeu nenhuma medicação (OVX ST). O grupo controle foi submetido à cirurgia fictícia e foi alimentado com uma dieta normal (SHAM DN). Cada animal recebeu um implante em cada tíbia. Os animais foram eutanasiados após 14 ou 42 dias. Foram realizadas as análises biomecânica (torque reverso), extensão linear de contato osso/implante (ELCOI) e dinâmica óssea periimplantar pela proporção dos fluorocromos calceína/alizarina, aplicando-se a análise de variância ANOVA e o pós-teste de Tukey (p<0,05). A imunoistoquímica marcou a precipitação de osteoprotegerina (OPG), RANKL, TRAP e osteocalcina (OC). O medicamento RAL melhorou o reparo ósseo periimplantar, em que o grupo ALE foi semelhante ao grupo OVX ST. Não houve diferenças estatisticamente significativas no torque reverso (p = 0,861), na precipitação dos fluorocromos (calceína/alizarina) e na ELCOI entre os grupos OVX RAL e grupo controle - SHAM DN (p > 0,05). As imunomarcações de OPG e RANKL foram similares para os grupos RAL e SHAM; houve moderada expressão de OC aos 14 dias. A TRAP foi marcada intensamente aos 42 dias para o grupo OVX. Portanto, o raloxifeno melhorou o reparo ósseo periimplantar de ratas osteoporóticas, sugerindo a sua indicação no tratamento da osteoporose.

The aim of this study was to evaluate the bone healing in bone/implant interface in rats with induced osteoporosis. The rats underwent bilateral ovariectomy were fed a diet low in calcium. Two groups received drug treatment (raloxifene [OVX RAL] or alendronate [OVX ALE]) and the other group received no medication (OVX NT). The control group underwent sham surgery and was fed a normal diet (SHAM ND). Each animal received an implant on the tibia. The animals were euthanized after 14 or 42 days. The biomechanical analysis (reverse torque), linear extension contact bone / implant (BIC) and bone dynamics periimplantar by the proportion of fluorochrome calcein/alizarin, applying the ANOVA and Tukey’s post-test (p<0.05). Immunohistochemistry marked precipitation of osteoprotegerin (OPG), RANKL, TRAP and osteocalcin (OC). The RAL improved drug peri-implant bone repair, wherein the ALE OVX group was similar to the ST group. There were no statistically significant differences in reverse torque (p = 0.861), precipitation of fluorochromes (calcein/alizarin) and BIC between OVX RAL and control groups - SHAM ND (p> 0.05). The immunostaining of OPG and RANKL were similar to RAL and SHAM groups; there was moderate OC expression at 14 days. TRAP was marked intensely at 42 days for the OVX group. Therefore, raloxifene improved peri-implant bone repair of osteoporotic rats, suggesting its indication in the treatment of osteoporosis.

Efeito do raloxifeno na lesão periapical em ratas ovariectomizadas / Effect of raloxifene on periapical lesion in ovariectomized rats

O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do raloxifeno RLX em lesões periapicais em ratas ovariectomizadas (OVX). Ratas Wistar (6 meses) foram distribuídas nos grupos: SHAM/VEI, OVX/VEI e OVX/RLX e receberam, por 60 dias, veículo (VEI) ou RLX, por gavagem. Durante o tratamento, a polpa do primeiro molar inferior direito e esquerdo foram expostas ao ambiente oral permitindo a análise da lesão aos 7 e 30 dias. Coleta sanguínea foi realizada para análise bioquímica. Logo após os animais foram eutanasiados e as mandíbulas separadas, radiografadas, processadas para análises histopatológica, histométrica e imunoistoquímica. Os dados foram submetidos ao teste de Tukey ou Dunn (p<0,05). A concentração plasmática de estradiol evidenciou o hipoestrogenismo em ratas OVX. A análise radiográfica mostrou diferença significativa apenas entre os períodos, as lesões com 7 dias apresentaram menor extensão que aquelas com 30 dias. Aos 7 dias, a atividade da fosfatase alcalina e o cálcio plasmático foram superiores em OVX/RLX em relação ao grupo SHAM/VEI. O fósforo plasmático foi maior no grupo OVX/RLX em ambos os períodos. O grupo OVX/VEI apresentou inflamação mais intensa com maior área de lesão e imunomarcação de RANKL, HIF1- alfa e células TRAP-positivas que outros grupos em ambos os períodos. Enquanto o tratamento com RLX reverteu este quadro com padrão semelante à SHAM/VEI. Não houve diferença estatística na imunorreatividade de OPG e BALP entre os grupos em ambos sos períodos. Os resultados mostram que o hipoestrogenismo potencializa os efeitos da lesão periapical a qual é amenizada pela ação do RLX devido aos seus efeitos combinados em diminuir a atividade osteoclástica e amenizar o turnover ósseo...

The aim of this study was to evaluate the effect of raloxifene (RLX) on periapical lesions in ovarietomized rats (OVX). Wistar rats (6 months) were distributed into groups: SHAM/veh, OVX/veh and OVX/RLX that received for 60 days vehicle or RLX by gavage. During treatment, the pulp of lower first molar was exposed to the oral environment to enable lesion analysis on 7 and 30 days.Blood collection was performed for biochemical analysis. Soon after the animals were killed, the jaws separated, radiographed and processed for histological, histometric and immunohistochemical analyzes. Data were submitted to Tukey or Dunn test (p <0.05). The plasma concentration of estradiol showed hypoestrogenism in OVX rats.Radiographically, the groups were similar but lesions on day 7 were smaller than lesions on day 30. On day 7, the alkaline phosphatase activity and plasma calcium were higher in OVX-RLX than the SHAM-veh. After 30 days of lesion, significant decrease was observed in calcium level in the raloxifene group. The alkaline phosphatase activity was higher in groups without RLX after 30 days oflesion. The plasma concentration of phosphorus was higher in RLX group, in both time points. The OVX/veh group presented more intense inflammation, larger area of periapical lesion and immunostaining of RANKL, HIF-1alpha and TRAP-positive cells than other groups in both time points. While treatment with RLX reversed this condition and was similar to SHAM/veh. There was no statistical difference in immunoreactivity of OPG and BALP between groups in both time points. The results showed that hypoestrogenism potentiates the effects of periapical lesions, and this potentiation is diminished by RLX due its effects in decreasing osteoclast activity and soften bone turnover...