Complexos imínicos de cobre com atividade antiparasitária frente à doença de chagas / Imine copper complexes with antiparasitic activity against Chagas disease

Neste trabalho foram sintetizados e caracterizados três complexos de cobre com ligantes imínicos, com o objetivo de avaliar sua atividade tripanocida. Esses complexos foram caracterizados por diversas técnicas espectroscópicas, como UV-Vis, Infravermelho e EPR, além de análise elementar e espectrometria de massa. Juntamente com outros complexos similares previamente sintetizados pelo nosso grupo, tiveram suas atividades avaliadas frente à forma tripomastigota do parasita T. cruzi, responsável pela fase aguda da doença de Chagas, por ensaios de viabilidade celular, com determinação do valor de seus IC50, concentração em que observamos a morte de 50% da cultura celular, pela metodologia denominada MTT. Todos os complexos mostraram-se eficientes frente a tripomastigotas, apresentando valores de IC50 abaixo de 10 µM, com quatro deles obtendo índice de seletividade maior que 10, fator importante para definir agentes promissores antichagásicos. Complexos selecionados também tiveram sua atividade verificada frente à forma amastigota do parasita, responsável pela fase crônica da doença, utilizando método de imageamento por microscópio de fluorescência e contagem celular. Estudos de inibição da cruzaína, uma cisteíno-protease importante para o metabolismo do parasita foram conduzidos em colaboração com o laboratório do Prof. Wagner Alves de Souza Júdice, da Universidade de Mogi das Cruzes. Quatro dos compostos testados apresentaram atividade inibitória frente a cruzaína, sendo dois de cobre, um de zinco e um ligante livre. Os estudos também permitiram diferenciar os mecanismos de inibição dos compostos, com os complexos de cobre apresentando um mecanismo de inibição clássico e o composto de zinco e o ligante livre apresentando o mecanismo de inibição competitiva parabólica com cooperatividade

In this work, three copper complexes with iminic ligands were synthesized and characterized, with the objective of evaluating their trypanocidal activity. These complexes were characterized by several spectroscopic techniques, such as UV-Vis, Infrared and EPR, in addition to elementary analysis and mass spectrometry. Together with other similar complexes previously synthesized by our group, their activities were evaluated against the trypomastigote form of the parasite T. cruzi, responsible for the acute phase of Chagas disease, by cell viability tests, with determination of the value of their IC50, concentration in that we observed the death of 50% of the cell culture, by the methodology called MTT, all presenting IC50 values below 10 µM, with four of them obtaining a selectivity index greater than 10, important factor for defining promising antichagasic agents. Selected complexes also had their activity verified against the amastigote form of the parasite, responsible for the chronic phase of the disease, using a fluorescence microscope and cell counting imaging method. Inhibition studies of cruzain, a cysteine protease important for the metabolism of the parasite, were conducted in collaboration with the laboratory of Professor Wagner Alves de Souza Júdice at the University of Mogi das Cruzes. Four of the tested compounds showed inhibitory activity against cruzain, two of copper, one of zinc and a free ligand. The studies also allowed to differentiate the mechanisms of inhibition of the compounds, with the copper complexes presenting a classic inhibition mechanism and the zinc compound and the free ligand presenting the competitive parabolic inhibition mechanism with cooperativity

Síntese e funcionalização de compostos organoenxofre: sulfóxidos, sulfetos e N-sulfinil iminas / Synthesis and functionalization of organosulfur compounds: sulfoxides, sulfides and N-sulfinyl imines

Neste trabalho promovemos a síntese de sulfóxidos vinílicos ?-substituídos através da reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura. Também foi feita a síntese de sulfóxidos enínicos inéditos, pela adição do nucleófilo no carbono ß-sulfóxido. Esses compostos eram passíveis de serem submetidos a reação de rearranjo de Pummerer aditivo e assim gerarem uma pequena biblioteca de compostos α-tioaldeídos. Um desses aldeídos sintetizados foi empregado na reação de formação de uma imina propargílica, com consequente reação de CuAAC formando iminas triazólicas. Outras iminas arílicas foram sintetizadas, passando por uma etapa de redução, com intuito de se obter a amina livre, para que fosse feita a reação de ciclização com auxílio de um agente eletrofílico. Outra classe de composto organoenxofre foi sintetizada, as N-sulfinil imina, que após a reação de acoplamento cruzado de Sonogashira, com consequente remoção de um grupo protetor e a formação do anel heterocíclico, foram obtidos compostos triazólicos N-sulfinil imínicos.

In this work we promote the synthesis of α-substituted vinylic sulfoxides through the Suzuki-Miyaura cross coupling reaction. Also the synthesis of unpublished enynic sulfoxides was made, by the addition of the nucleophile in the ß-sulfoxide carbon. These compounds were susceptible to additive Pummerer rearragement reaction and thus generated a small library of compounds. One of these aldehydes synthesized was used in the formation reaction of a propargyl imine, with consequent CuAAC reaction, forming triazol imines. Other aryl imines were synthesized, undergoing a reduction step, in order to obtain the free amine, so that the cyclization reaction was carried out with the aid of an electrophilic agent. Another class of organosulfur compound was synthesized, the N-sulfinyl imine, which after the Sonogashira cross-coupling reaction, with consequent removal of a protecting group and formation of the heterocyclic ring, N-sulfinyl imine triazolic compounds were obtained.

Preparacao e analise estrutural de iminas derivadas de dextranos oxidados e antimalaricos / Preparation and structural analysis derivative imines of oxidized dextrans and antimalarial

Com o objetivo de obter pro-farmacos potencialmente ativos em malaria, especialmente em malaria resistente, preparam-se, empregando-se o metodo da latenciacao, derivados de dextranos oxidados--MM 60.000-90.000, 70.000 e 500.000 -- com agentes antimalaricos. Sintetizaram-se iminas derivadas dos polimeros oxidados contendo um unico farmaco -- sulfas, sulfona -- e em associacao -- sulfas ou sulfona, e pirimetamina. Os compostos obtidos foram submetidos as analises espectrometricas no IV, UV de 'ANTPOT. 1'H RMN e de 'ANTPOT. 13'C RMN. Essas analises indicaram que os compostos que seguem foram obtidos: dextrano oxidado I (DOI) e dapsona (63), sulfadiazina (64), sulfametoxidiazina (65); dextrano oxidado II (DOII) e dapsona (67), sulfametoxazol, pH 6,0(71), sulfametoxipirida (72), sulfamonometoxina (73), dextrano oxidado III (DOIII) e dapsona (75), dextrano oxidado MM 70.000 (T70III) e sulfisoxazol); derivados de dextrano oxidado I (DOI) em associacao de pirimetamina e dapsona 1:1(91), de dextrano oxidado III em associacao de pirimetamina e dapsona, proporcao equimolar(95), de dextrano oxidado MM 70.000 (T70III) em associacao de pirimetamina e sulfametoxidiazina (99), de dextrano oxidado MM 70.000 (T70III) em associacao de pirimetamina e sulfametoxipiridazina (100) e ), de dextrano oxidado MM 500.000 (T500III) em associacao de pirimetamina e sulfametoxipiridazina (107). Com o objetivo de quantificar o farmaco no pro-farmaco, efetuaram-se analises quantitativas no UV com DOIDDS (63), DOISDZ (64), DOISMDZ (65), DOIISDX (69), DOIISMXZ pH 4,2 (70); DOIISMXZ pH 6,0 (71), DOIISMMX (73) e T70IIISFSXZ (80) mostraram graus de substituicao diversos. Dois desses compostos --derivados de dapsona e de sulfadiazina, foram submetidos a ensaios de liberacao in vitro, em valores diferentes de pH, apresentaram liberacao prolongada

Influencia de naftoquinona-iminas sobre la producción de peróxido de hidrógeno por Crithidia fasciculata y Leptomonas seymouri / Effect of naphthoquinone-imines on the production of hydrogen peroxide by Crithidia fasciculata and Leptomonas seymouri

Se ensayaron varias aminoisoxazolil-1,2-naftoquinomas sobre la formación de anión superóxido (O2) y peróxido de hidrógeno (H2O2) por Crithidia fasciculata y Leptomonas seymouri. Los compuestos IVD (N-(5-metil-3-isoxazolil)-4 amino-1,2-naftoquinona; IIID (2-hidroxi-N-(5-metil-3-isoxazoli)-1,4-naftoquinona-4-imina) y IIIE (2-hidroxi-N-(3-metil-5-isoxazolil)-1,4-naftoquinona-4-imina) estimularon la produción de H2O2 mientras que IIIE, IIIC (2-hidroxi-N-(3,5-dimetil-4-isoxazoli)-1,4-naftoquinona-4-imina) y IIIA (2-hidroxi-N-3,4-dimetil-5-isoxazolil)-1,4-naftoquinona-4-imina), pero no IVD, estimularon la formación de O2 en los organismos estudiados. El ciclo redox de las quinona-iminas se verificó por a) la variación de su absorbancia en función de la concentración de oxígeno en el medio de suspensión de las células; b) su reducción anaeróbica, relativamente rápida, con velocidad máxima para IVD; c) la oxidación de los quinoles correspondientes, obtenidos por reducción con borohidruro. C. fasciculata y L. seymouri contenían superóxido dismutasa, enzima esencial para la formación de peróxidos como consecuencia del ciclo redox de las quinonas, y también catalasa, cuya actividad fue seis veces mayor en C. fasciculata. La presencia de catalasa no impidió la formación de H2O2, como producto metabólico de las quinona-iminas. No se pudo demostrar actividad de ascorbato peroxidasa, benzidina peroxidasa o guayacol peroxidasa en los organismos estudiados

Inhibición del crecimiento y la síntesis de DNA y formación de anión superóxido por quinona-iminas en Trypanosoma cruzi / Quinone-imine inhibition of growth and DNA synthesis, and induction of superoxide anion generation in Trypanosoma cruzi

Se ensayaron cuatro aminodisoxazolil -1, 2, -naftoquinosa sobre el crecimiento, la síntesis de DNA y la producción de anión superóxido por Trypanosoma cruzi. Las quinona-iminas a) inhibieron el crecimiento y la síntesis de DNA; b) aumentaron el consumo de oxígeno de los epimastigotes y c) estimularon la formación de anión superóxido por los epimastigotes enteros y las fracciones mitocondrial y microsomal. La antimicina, un inhibidor, un inhibidor del transporte de electrones mitocondrial, intensificó la acción de las quinona-iminas sobre la respiración y la formación de anión superóxido. Reacciones redox demostrables espectroscópicamente corroboraron la intervención de las quinoma-iminas en la producción de oxiradicales por T. cruzi

Estudos in vivo e in vitro do ácido 2,6-diisopropil fenilcarboilmetil iminodiacetico marcado com 99mTc (disida-99mTc) / In vitro and in vivo studies of 2,6-diisopropyl-Fenil-carboilmethyl iminodiacetic acid labeled with 99mTc (Disida-99mTc)

Foi realizado um estudo "in vivo" e "invitro" do DISIDA- 99m Tc a nível hepatoniliar. Avaliou-se a ligaçäo às proteínas plasmáticas e a que fraçäo ocorre esta ligaçäo. O coeficiente de partiçäo em n-octanol/sol. salina foi de 0,41 demonstando a lipofilicidade do composto. As imagens obtidas em ratos indicam o comportamento de distribuiçäo biológica assim como a eliminaçäo do radiofármaco na forma inalterada a nível hepatobiliar

Biodistribuiçäo do ácido 2,6 diisopropiliminodiacético - 99mTc (Disida - 99 mTc) em ratos normais e com lesäo hepática experimental / Biodistribution of 2,6 diisopropyliminodiacetic acid - 99mTc (Disida - 99mTc) in normal rats with experimental hepatic lesion

A biodistribuiçäo e eliminaçäo do DISIDA-99mTc foram estudadas em ratos por meio de cicntilografia linear em diversos tempos da sua evoluçäo metabólica. Os animais utilizados na detecçäo deste rediofármaco foram ratos normais e com alteraçäo hepática experimental. Verificou-se uma demora na passagem do DISIDA-99mTc do fígado ao intestino delgado nos ratos pré-tratados em relaçäo aos ratos normais. Seguindo-se a via metabólica hepato-biliar da substância marcada, notou-se que embora esteja praticamente intacta através da bile, ele sofre um processo de degradaçäo ainda desconhecido, sendo eliminada via renal com 70% da sua integridade 120 minutos após a administraçäo da dose traçadora