Análise de custo-efetividade do uso de inibidores da via de sinalização mTOR x micofenolato em receptores de transplante renal sem profilaxia para citomegalovírus s / Cost-effectiveness analysis of the use of mTOR signaling pathway inhibitors x mycophenolate in kidney transplantation recipients without cytomegalovirus prophylaxis

Objetivo: Avaliar a relação de custo-efetividade dos regimes imunossupressores utilizados em pacientes receptores de transplante renal, no Hospital Santa Casa de Misericórdia de Juiz de Fora, MG, basiliximabe, micofenolato de sódio, tacrolimo e prednisona (Grupo 1 = 93 pacientes), comparados com a associação de timoglobulina, everolimo, tacrolimo e prednisona (Grupo 2 = 91 pacientes). Métodos: Para a análise farmacoeconômica, foi utilizado o modelo de Árvore de Decisão, desenvolvido no software Treeage Suite 2011. Foi considerada uma coorte real de pacientes submetidos ao transplante renal entre janeiro de 2013 e março de 2017, os quais foram acompanhados por um período de um ano, sendo mensurados os benefícios clínicos, bem como os custos associados, na perspectiva do Sistema Único de Saúde. O método de custeio utilizado foi o botton-up. Foram adotados os limiares de custo-efetividade (LCEs) equivalentes a 1 PIB per capita e 1 a 3 PIB, considerando o ano de 2017. Resultados: No que diz respeito à sobrevida, a RCEI foi de cerca de R$ 214.234,12 para 1 ano de vida ganho. Em relação aos eventos adversos, a RCEI foi de cerca de R$ 43.682,98 para 1 ano sem incidência de eventos adversos. Conclusões: Ao avaliar a sobrevida e a incidência de eventos adversos, timoglobulina+everolimo não é considerado custo-efetivo em relação ao esquema contendo basiliximabe+micofenolato de sódio diante do LCE de 1 PIB per capita. No entanto, ao adotarmos o LCE até 3 PIB per capita, o regime contendo moglobulina+everolimo é custo-efetivo, ultrapassando cerca de 38% do PIB per capita.

Objective: Evaluate the cost-effectiveness of immunosuppressive regimens used in kidney transplant recipients at the Santa Casa de Misericórdia, Hospital in Juiz de Fora, MG, compared with basiliximab, mycophenolate sodium, tacrolimus and prednisone (Group 1 = 93 patients) with the association of thymoglobulin, everolimus, tacrolimus and prednisone (Group 2 = 91 patients). Methods: For the pharmacoeconomic analysis, the Decision Tree model was used, developed in the TreeAge Suite 2011 software. A real cohort of patients undergoing kidney transplantation between January 2013 and March 2017 was considered, they were followed up for a period of 1 year, where the clinical benefits were measured, as well as the associated costs, from the perspective

An open-label randomized clinical trial to evaluate the efficacy of everolimus versus tacrolimus in triple maintenance immunosuppressive therapy for kidney transplant patients

Tacrolimus (TAC), a calcineurin inhibitor, and everolimus (EVL), an mTOR inhibitor, have been used as immunosuppressive (ISS) drugs in post-kidney transplantation therapy. The objective of this study was to compare the efficacy of EVL vs TAC in the ISS maintenance triple therapy. Ninety-seven kidney transplant patients, who received triple maintenance therapy with TAC, mycophenolate mofetil (MMF), and methyl prednisone (PRED), were evaluated. After four months of post-kidney transplant therapy, 30 patients enrolled in a randomized controlled clinical trial, in which 16 patients received TAC+MMF+PRED (cohort 1), and 14 patients switched to EVL+MMF+PRED (cohort 2). The patients were followed-up for 36 months. Two patients from cohort 1 lost their grafts after one year due to non-adherence. Two patients from cohort 2 had intolerance to mTOR inhibitors and were switched back to TAC from EVL. One case (6.25%) in cohort 1 and three cases (21.43%) in cohort 2 of acute T-cell-mediated rejection was observed. Antibody-mediated acute rejection (ABMAR) was observed in four patients (25.0%) in cohort 1, and antibody-mediated chronic rejection (ABMCR) was observed in two patients (12.50%). One patient from cohort 2 lost the graft after 15 months due to polyomavirus infection. The graft survival rate was 87.50% in cohort 1 and 92.86% in cohort 2. This clinical trial showed that the EVL+MMF+PRED triple maintenance therapy was efficacious compared with TAC during 32 months of follow-up. However, further studies are needed to confirm the efficacy of this regimen for long-term graft survival.

Rabdomioma intracardiaco: presentación clínica y opciones terapéuticas actuales a propósito de tres casos / Cardiac rhabdomyoma: Clinical presentation of three cases and current therapeutic options

Resumen Hasta hace algunas décadas los tumores cardiacos tenían solo un interés académico dada su baja tasa de presentación; sin embargo, con el advenimiento del baipás cardiopulmonar, el manejo quirúrgico comienza a ser posible y, más recientemente, junto con la investigación farmacológica, contribuyen al desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento para estos pacientes. La incidencia estimada de los tumores cardiacos es baja y tiene un comportamiento generalmente benigno y manifestaciones clínicas inespecíficas. Estos tumores en la edad pediátrica se asocian a esclerosis tuberosa, una enfermedad de patrón de herencia autosómica dominante que se caracteriza por una alteración en la diferenciación y multiplicación celular (hamartomas) en diferentes sistemas. Desde el punto de vista cardiaco, el grado de morbilidad está condicionado por el tamaño y la localización tumoral dentro de la cavidad, y tiene riesgo de obstruir los tractos de salida ventriculares, alterar la función valvular o producir trastornos de conducción. Algunos pacientes solo requieren seguimiento clínico durante el transcurso de su vida, pero existe la posibilidad de regresión tumoral; otros se benefician de una resección quirúrgica por su impacto hemodinámico o alteraciones del ritmo cardiaco. Sin embargo, no todos son candidatos quirúrgicos, en cuyo caso el manejo con inhibidores m-TOR ha surgido como una alternativa terapéutica. Se presenta el caso de tres neonatos con esclerosis tuberosa y rabdomioma cardiaco, diagnosticados en etapa prenatal, a quienes se les realizó un abordaje terapéutico individualizado, basado en las opciones actuales disponibles para este grupo de pacientes.

Abstract Up to a few decades ago, cardiac tumours were only of academic interest given their low presentation rate. However, with the advances in cardiopulmonary, surgical management began to be possible, and more recently, they contribute to the development of new treatment strategies for these patients. The estimated incidence of cardiac tumours is low and are generally benign with non-specific clinical signs and symptoms. In paediatrics, these tumours are associated with tuberous sclerosis, a disease with a dominant autosomal inheritance pattern, which is characterised by an alteration in cell differentiation and multiplication (hamartomas) in different systems. From a cardiac point of view, the morbidity level is determined by the size and location of the tumour within the cavity, the risk of obstructing ventricular outflow tracts, alterations in valvular function, and conduction disorders. Some patients only require clinical follow-up all their lives, as there is the risk of tumour regression. Others may benefit from surgical resection due to its haemodynamic impact or changes in cardiac rhythm. However, not everyone is a candidate for surgery, in which case, management with m-TOR inhibitors has emerged as a therapeutic alternative. The case is presented on three neonates with tuberous sclerosis and a cardiac rhabdomyoma, diagnosed in the prenatal stage. An individualised therapeutic approach was made based on the current options available for this group of patients.

Effect of conversion from calcineurin inhibitors to everolimus on hepatitis C viremia in adult kidney transplant recipients / Efeitos da conversão de inibidores da calcineurina para Everolimo na viremia por hepatite C em receptores adultos de transplantes renais

ABSTRACT Introduction: Currently, there is no specific immunosuppressive protocol for hepatitis C (HCV)-positive renal transplants recipients. Thus, the aim of this study was to evaluate the conversion effect to everolimus (EVR) on HCV in adult kidney recipients. Method: This is an exploratory single-center, prospective, randomized, open label controlled trial with renal allograft recipients with HCV-positive serology. Participants were randomized for conversion to EVR or maintenance of calcineurin inhibitors. Results: Thirty patients were randomized and 28 were followed-up for 12 months (conversion group, Group 1 =15 and control group, Group 2 =13). RT-PCR HCV levels reported in log values were comparable in both groups and among patients in the same group. The statistical analysis showed no interaction effect between time and group (p value G*M= 0.852), overtime intra-groups (p-value M=0.889) and between group (p-value G=0.286). Group 1 showed a higher incidence of dyslipidemia (p=0.03) and proteinuria events (p=0.01), while no difference was observed in the incidence of anemia (p=0.17), new onset of post-transplant diabetes mellitus (p=1.00) or urinary tract infection (p=0.60). The mean eGFR was similar in both groups. Conclusion: Our study did not show viral load decrease after conversion to EVR with maintenance of antiproliferative therapy.

RESUMO Introdução: Atualmente não há um protocolo imunossupressor específico para os receptores de transplantes renais portadores de hepatite C (HCV). Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da conversão a Everolimo (EVR) na HCV em receptores adultos de transplantes renais. Método: Trata-se de um estudo unicêntrico, prospectivo, randomizado, exploratório, controlado, aberto em receptores de aloenxertos renais com sorologia positiva para HCV. Os participantes foram randomizados para conversão a EVR ou manutenção dos inibidores da calcineurina. Resultados: Trinta pacientes foram randomizados e 28 foram acompanhados por um período de 12 meses (grupo de conversão, Grupo 1 = 15 e grupo controle, Grupo 2 =13). Níveis de RT-PCR HCV descritos em valores logarítmicos foram comparáveis entre os grupos e entre pacientes em um mesmo grupo. A análise estatística não mostrou efeitos de interação entre tempo e grupo (valor p G*M= 0,852), ao longo do tempo em cada grupo (valor p M=0,889) e entre grupos (valor p G=0,286). O Grupo 1 apresentou uma maior incidência de eventos de dislipidemia (p=0,03) e proteinúria (p=0,01); não houve diferença na incidência de anemia (p=0,17), diabetes mellitus de início pós-transplante (p=1,00) ou infecção do trato urinário (p=0,60). A TFGe média foi semelhante nos dois grupos. Conclusão: Nosso estudo não mostrou redução da carga viral após conversão a EVR com manutenção do tratamento antiproliferativo.

Clinical outcomes after switch to mTOR inhibitors in kidney transplant recipients / Resultados clínicos en receptores de trasplante renal posterior a la conversión a ImTOR

Abstract Introduction: mTOR inhibitors Sirolimus and Everolimus are an alternative for inmunosuppression in renal transplant recipients. The aim of the study was to describe the experience of patients with switch to mTOR inhibitors, followed up for more than five years. Materials and methods: Patients with renal transplantation from 1995 to 2013, who had indication of calcineurin inhibitor (CNI) withdrawl after the third month post-transplant were included. All patients underwent renal biopsy prior to conversion. No patient had a diagnosis of chronic nephtopathy, IFTA>40 % or proteinuria >350mg/24h. A descriptive analysis for all variables was devoloped. Kaplan-Meier method was used for the patient's and graft survival and graft rejection incidence. Results: From 1273 renal transplants, the switch from CNI to mTOR inhibitors was performed in 166 (13 %), 78 % (n=129) were switched to Sirolimus. 12,6 % of the patients lost graft function and 4,2 % (n=7) died. 37% had mTOR inhibitors withdrawal, and the major cause was pathologic proteinuria. The incidence of graft rejection after switching to mTOR inhibitors was 9,6 %. The one and five year graf survival was 96,6 % and 83,5 %. The patient survival at one and five years was 98 % and 97 %. Conclusions: The use of mTOR inhibitors drugs appears to be safe in the managgement of specific renal transplant recipients, with a low rejection rate and good survival.

Resumen Introducción: los ImTOR, sirolimus y everolimus son una alternativa de inmunosupresión en personas que han recibido transplantes renales. En este artículo, se describe la experiencia de pacientes que han experimentado una conversión a ImTOR, y a los que se les ha hecho un seguimiento por más de cinco años. Materiales y métodos: se incluyeron pacientes con transplantes renales desde 1995 hasta 2013, quienes tuvieron indicación de suspensión del inhibidor de calcineurina (ICN) después del tercer mes posterior al trasplante. Todos los pacientes fueron sometidos a biopsia renal antes de la administración de ImTOR. Ningún paciente tuvo diagnóstico de nefropatía crónica, IFTA >40 % o proteinuria >350 mg/24h. Se elaboró un análisis descriptivo para todas las variables. Para estudiar la supervivencia del paciente y del injerto, y la incidencia de rechazo agudo, se usó el método de Kaplan-Meier. Resultados: de 1273 trasplantes renales, la conversión de ICN a ImTOR se realizó en 166 casos (13 %). Al 78 % (n=129) se le administró sirolimus. El 13 % de los pacientes perdió la función del injerto y 7 pacientes (4,2 %) fallecieron. En el 37 % de los casos, se retiró el ImTOR. La principal causa de retiro fue el hallazgo de proteinuria patológica. La incidencia de rechazo agudo después del cambio a ImTOR fue de 9,6 %. La supervivencia del injerto tras uno y cinco años fue de 96,6 % y 83,5 %, respectivamente; y la supervivencia del paciente a uno y cinco años fue de 98 % y 97 %, respectivamente. Conclusiones: el uso de inhibidores ImTOR parece ser seguro en este grupo de pacientes trasplantados, pues hubo una baja tasa de rechazo y buena supervivencia del injerto.

Revascularização cirúrgica do miocárdio - análise crítica da evolução e estado atual / Surgical mocardial revascularization - critical analysis of its evolution and current state

O desenvolvimento da cinecoronariografia por Sones, no início da década de 1960, abriu caminho para a moderna cirurgia de revascularização do miocárdio. Em 1967, Favarolo realizou as primeiras pontes de veia safena e a técnica se expandiu mundialmente. Apesar de seu começo empolgante, no início da década de 1970, estudos angiográficos mostraram taxas de oclusão dos enxertos venosos, no primeiro ano, entre 10 a 15%. Em 1986, Loop e colaboradores mostraram o aumento da sobrevida dos pacientes em 10 anos, quando utilizava-se a artéria torácica interna esquerda anastomosada na artéria descendente anterior. Lytle, em 1999, indicou que esse benefício era melhorado quando utilizava-se ambas as artérias torácicas internas. Paralelamente, novas técnicas também foram surgindo, como a cirurgia sem o uso da circulação extracorpórea e, também, a partir de 1995, a utilização de mini acesso. Durante todos esses anos, inúmeros estudos foram realizados, dentre eles podemos destacar: o estudo SYNTAX e sua grande contribuição com o desenvolvimento do syntax score ; o estudo Freedom, mostrando que pacientes diabéticos apresentam maior benefício com a cirurgia de revascularização do miocárdio em comparação ao tratamento percutâneo. Em relação às lesões de tronco de coronária esquerda, dois grandes estudos (NOBLE e EXCEL) mostraram que o tratamento percutâneo, em pacientes com syntax score baixo, é uma boa opção terapêutica. Nas síndromes coronarianas agudas sem elevação do segmento ST no eletrocardiograma, a opinião do Heart Team é de extrema importância para decisão de qual tratamento realizar, seja ele clínico, percutâneo ou cirúrgico. Já nas SCA com elevação do segmento ST no eletrocardiograma, o tratamento por cateter, com a colocação de stent, é o preferencial, reservando o tratamento cirúrgico apenas para casos de falha no tratamento percutâneo ou quando há aparecimento de complicações mecânicas

The development of coronary angiography by Sones, in the early 1960s, opened the way for modern myocardial revascularization surgery. In 1967, Favarolo performed the first saphenous vein coronary artery bypass grafting (CABG) surgery, and the technique expanded worldwide. Despite its exciting start, at the beginning of the 1970s, angiographic studies showed vein graft occlusion rates, in the first year, of between 10% and 15%. In 1986, Loop and colleagues showed increased 10-year patient survival when the left anastomosed internal thoracic artery was used in the left anterior descending artery. Lytle, in 1999, indicated that this benefit was improved when both internal thoracic arteries were used. Meanwhile, new techniques were also emerging, such as off-pump CABG and since 1995, the use of minimally invasive surgery. During these years, numerous studies were carried out, including: the SYNTAX Trial, with its major contribution with the development of the syntax score; and the Freedom Trial, which showed that diabetic patients still benefit most from myocardial revascularization surgery compared to percutaneous treatment. In relation to lesions of the left coronary trunk, two large studies (NOBLE and EXCEL) showed that percutaneous treatment in patients with a low syntax score is a good therapeutic option. In acute coronary syndromes without ST segment elevation in the electrocardiogram, the opinion of the Heart Team is extremely important for deciding on the best treatment, be it clinical, percutaneous, or surgical. In ACS with ST segment elevation in the electrocardiogram, catheter treatment with stent placement is the preferred choice, reserving surgical treatment only for cases of percutaneous treatment failure, or where there are mechanical complications.

Stents farmacológicos: estado atual / Drug-eluting stents: state-of-the-art

Stents farmacológicos foram desenvolvidos para reduzir a resposta proliferativa neointimal e consequentemente a reestenose, mais frequente limitação da intervenção coronária percutânea com balão e stents não faramcológicos. O desenvolvimento destes dispositivos baseia-se no maior entendimento da biologia da reestenose, na seleção de fármacos anti-proliferativos adequados para os diversos mecanismos envolvidos nesta complicação e no uso de plataformas/polímeros adequados para entrega do fármaco. Consequentemente o desempenho destes dispositivos depende da perfeita interação de todos estes elementos. As abordagens atuais para minimizar a reestenose são revisados neste capítulo. Embora a primeira geração dos stents farmacológicos tenha sido focada na eficácia em reduzir a reestenose, questões relacionadas à sua segurança surgiram, comprometendo seu uso mais disseminado. As novas gerações de stents farmacológicos com polímeros duráveis ou bioabsorvíveis conseguiu reduzir as taxas de nova intervenção e de trombose. Embora o modelo ideal de stent farmacológico ainda esteja em investigação, é certo que esta tecnologia já se estabeleceu como primeira linha na intervenção coronária percutânea contemporânea

Everolimus as a single agent in refractory or relapsed Hodgkin's lymphoma: the Brazilian Named Patient Program Experience

Abstract Background Despite all the scientific progress that has been made on understanding the disease, prognosis for patients with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma remains poor and the treatment is palliative in the majority of the cases. Thus, the aim of this study was to present the results on the compassionate use of everolimus in a group of patients who were monitored at nine different centers in Brazil. Methods A 10-mg oral dose of everolimus was given to each patient daily. Response time was evaluated from the beginning of medication use until loss of response, toxicity or medical decision to cease treatment. Results Thirty-three patients were evaluated. The median age at the beginning of medication administration was 29 years. Patients had received a median of five prior therapies. Overall response rate was 45.4%, with 13 patients achieving partial response, two achieved clinical response, 14 remained with stable disease, two had disease progression, and two were not evaluated. Patients received a median of 14 cycles. Progression-free survival was nine months, and overall survival was estimated to be 36 months. Three patients used the medication for more than four years. The most frequently reported adverse events were thrombocytopenia and hypercholesterolemia. Three patients had pulmonary toxicity. Grade III and IV adverse events occurred in 39% of the patients. Conclusion Everolimus was found to provide a response in a group of patients with refractory or relapsed Hodgkin's lymphoma who had adequate tolerability to the drug.

Fosfatasa alcalina ósea sérica elevada no mediada por metástasis en un paciente con cáncer renal / Elevated bone alkaline phosphatase not mediated by metastasis in a patient with renal cancer

Presentamos un paciente de 63 años con cáncer renal y aumento de fosfatasa alcalina sérica de tipo óseo de acuerdo con su reactividad con anticuerpos monoclonales específicos. Se descartaron las causas conocidas de aumento de la isoenzima, incluyendo metástasis óseas. Los niveles enzimáticos cayeron abruptamente con la remoción del tumor, por lo que consideramos a este último como su origen. Diversas isoenzimas de fosfatasa alcalina pueden ser producidas y secretadas por tumores como manifestación paraneoplásica. El conocimiento de esto puede, en ocasiones, orientarnos hacia la presencia de una neoplasia oculta. Además, los cambios en los niveles séricos de esas isoenzimas pueden ser indicadores de respuesta al tratamiento o de recidiva tumoral. (AU)

A 63-year old man was seen in the outpatient clinic because of renal cancer and elevation in bone alkaline phosphatase measured by monoclonal antibodies assay. Known causes of bone isoenzyme augmentation, including bone metastases, were ruled out. The tumoral origin of the isoenzyme was diagnosed because after removal of the tumor the enzymatic levels fell sharply. Several alkaline phosphatase isoenzymes can be produced and secreted by tumors as a paraneoplasic manifestation and their elevation could be a manifestation of an occult neoplasia. Furthermore the monitoring of their blood levels can be useful means of treatment response and a tool to monitoring recurrence if a sharp decrease after removal of the tumor is observed. (AU)

Long-Term Follow-Up of Patients after Percutaneous Coronary Intervention with Everolimus-Eluting Bioresorbable Vascular Scaffold / Seguimento Muito Tardio de Pacientes após Intervenção Coronária Percutânea com Suporte Vascular Bioabsorvível Eluidor de Everolimus

Abstract Background: Bioresorbable vascular scaffolds (BVS) were developed to improve the long-term results of percutaneous coronary intervention, restoring vasomotion. Objectives: To report very late follow-up of everolimus-eluting Absorb BVS (Abbott Vascular, Santa Clara, USA) in our center. Methods: Observational retrospective study, in a single Brazilian center, from August 2011 to October 2013, including 49 patients submitted to Absorb BVS implantation. Safety and efficacy outcomes were analyzed in the in-hospital and very late follow-up phases (> 2 years). Results: All 49 patients underwent a minimum follow-up of 2.5 years and a maximum of 4.6 years. Mean age was 56.8 ± 7.6 years, 71.4% of the patients were men, and 26.5% were diabetic. Regarding clinical presentation, the majority (94%) had stable angina or silent ischemia. Device success was achieved in 100% of cases with 96% overall procedure success rate. Major adverse cardiovascular events rate was 4% at 30 days, 8.2% at 1 year, and 12.2% at 2 years, and there were no more events until 4.6 years. There were 2 cases of thrombosis (1 subacute and 1 late). Conclusions: In this preliminary analysis, Absorb BVS showed to be a safe and effective device in the very late follow-up. Establishing the efficacy and safety profiles of these devices in more complex scenarios is necessary.

Resumo Fundamento: Os suportes vasculares bioabsorvíveis (SVB) foram desenvolvidos com o intuito de melhorar os resultados da intervenção coronária percutânea a longo prazo, restabelecendo-se a vasomotricidade. Objetivos: Reportar o seguimento muito tardio do implante do SVB eluidor de everolimus Absorb® (Abbot Vascular, Santa Clara, EUA) em nosso centro. Métodos: Estudo observacional, retrospectivo, em um único centro brasileiro, que incluiu 49 pacientes submetidos ao implante do SVB Absorb® entre agosto/2011 e outubro/2013. Foram analisados os desfechos de segurança e eficácia na fase hospitalar e bastante tardia (> 2 anos). Resultados: Todos os 49 pacientes completaram um seguimento mínimo de 2,5 anos, sendo o máximo de 4,6 anos. A média de idade foi 56,8 ± 7,6 anos, sendo 71,4% da população estudada do sexo masculino e 26,5% composta por diabéticos. Considerando a apresentação clínica, a grande maioria (94%) tinha angina estável ou isquemia silenciosa. Obteve-se sucesso do dispositivo em 100% dos casos e do procedimento, em 96%. A taxa de eventos cardiovasculares maiores foi de 4% aos 30 dias, de 8,2% em 1 ano, e de 12,2% em 2 anos, sem mais eventos até 4,6 anos. Houve 2 casos de trombose (1 subaguda e 1 tardia) até o último seguimento. Conclusões: Nesta análise preliminar, o uso do SVB Absorb® mostrou-se seguro e eficaz no seguimento bastante tardio. Faz-se necessário estabelecer o perfil de eficácia e segurança destes dispositivos em cenários de maior complexidade.

Eficacia y seguridad de everolimus para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera líena con inhibidores de la tirosina quinasa / Efficacy and safety of everolimus for the treatment of adult patients with clear cell metastatic renal cancer who have progressed to first-line treatment with tyrosine kinase inhibitors

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del medicamento everolimuspara el tratamiento de pacientes adultos con cácner renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa. Aspectos Generales: El carcinoma de células renames (CCR), es cual se origina dentro de la corteza renal, es el tipo más frecuente de cáncer de rinón en adultos, representando hasta el 90% de todos éstos. Tecnología Sanitaria de Interés: Everolimus: Everolimus es un inhibidor selectivo de la vía del mTOR. La mTOR es una serinatreonina-quinasa que participa en el control de la división celular y la dilatación de los vasos sanguíneos. Everolimus se une a una proteína denominada FKBP-12 presente en el interior de las células formando un complejo que inhibe la actividad del complejo mTOR. Su mecanismo de acción consiste en el bloqueo del crecimiento y proliferación de las células neoplásicas, la reducción de la angiogénesis (formación de vasos que suministran sangre al tumor) y la modificación del metabolismo celular llevando a la interrupción de la división celular y la autodestrucción de la misma. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una busqueda sistemática de la evidencia cientifica, especialmente la proveniente de ensayos clínicos, con respecto a la eficacia y seguridad de everolimus para el tratamiento de segunda línea en pacientes adultos con diagnóstico de CCR metastásico de células claras, en las bases de datos PUBMED y TRIPDATABASE. Se realizó una busqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de everolimus como tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa. CONCLUSIONES: El presente documento evaluó la evidencia científica publicada hasta enero del 2017 sobre la eficacia y seguridad de everolimus, en comparación a la mejor terapia de soporte o placebo, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa. El Instituto de Evalución de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de everolimus para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: tumores neuroendocrinos / Scientific evaluation report based on available evidence: neuroendocrine tumors

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) también conocidos como tumores carcinoides, constituyen un grupo heterogéneo de tumores, poco frecuentes, ya que representan el 1 al 2% de los tumores digestivos y el 0.19% de los tumores en general. Se originan en células neuroendocrinas con una amplia distribución, incluyendo ganglios y paraganglios, glándulas endocrinas (hipófisis, médula adrenal, páncreas), piel y numerosos órganos con células dispersas (tubo digestivo, tracto biliar, pulmón y bronquios, timo, sistema urogenital). La sobrevida depende principalmente del tamaño tumoral (influido por la velocidad de crecimiento y grado de diferenciación) y la presencia de metástasis. Los principales sitios de metástasis son los ganglios linfáticos del mesenterio, hígado, pulmón y peritoneo. TECNOLOGÍAS SANITARIAS EVALUADAS: Octreotide - Lanreotide - Sunitinib ­ Everolimus. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Al comparar Octreotide versus placebo como terapia antitumoral en pacientes portadores de TNE avanzados, con síndrome de carcinoide, se concluye que Octreotide no disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a un mínimo o nulo aumento de los efectos adversos. Por su parte, al comparar Lanreotide con placebo, en pacientes con TNE digestivos avanzados, bien o moderadamente diferenciados se encuentra que Lanreotide probablemente no disminuye la mortalidad y probablemente no se asocia a efectos adversos severos. En el caso de Sunitinib, al compararse versus placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados bien diferenciados, la evidencia señala que Sunitinib disminuye la mortalidad y que los efectos adversos severos fueron menores en los pacientes que recibieron sunitinib. Al comparar Everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, pancreáticos, con enfermedad en progresión, se concluye que Everolimus disminuye la mortalidad y aumentan los efectos adversos severos. Finalmente, al comparar everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, digestivos (no pancreáticos) o pulmonares, con enfermedad en progresión, se puede afirmar que Everolimus no disminuye la mortalidad y aumenta los efectos adversos severos. ANÁLISIS ECONÓMICO: No se encontró evidencia de costo efectividad para lanreotide. En el caso de octreotide sólo se encontró un estudio de costo minimización que fue descartado por el CADTH debido a limitaciones metodológicas. En lo que atañe a sunitinib y everolimus si se encontró evidencia de costo efectividad. En estudio para Canadá, tanto sunitinib y everolimus resultaron ser no costo efectivos dado el umbral de costo efectividad de dicho país. En contraste, en estudios realizados para EE.UU y Reino Unido, los resultados indican que everolimus y sunitinib resultan costo efectivos. En particular, en el caso de Reino Unido everolimus y sunitinib resultan ser costo efectivos para tumores neuroendocrinos pancreáticos y everolimus es costo efectivo para tumores neuroendocrinos pulmonares y gastrointestinales, dado su umbral de costo efectividad. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Polimorfismos em genes envolvidos na farmacodinâmica de tacrolimo e everolimo e sua relação com a resposta ao tratamento imunossupressor, em receptores de transplante renal / Polymorphisms in pharmacodynamics-related genes of tacrolimus and everolimus and their relationship with the response to immunosuppressant treatment, in kidney transplant recipients

O monitoramento de imunossupressores, como os inibidores de calcineurina ou de mTOR, é essencial para evitar desfechos clínicos desfavoráveis, em receptores de transplante renal. Polimorfismos em genes envolvidos na farmacocinética têm sido associados com variabilidade na resposta a imunossupressores, porém o papel de polimorfismos em genes envolvidos na farmacodinâmica é pouco conhecido. O objetivo deste estudo foi investigar a influência de polimorfismos de MTOR, PPP3CA, FKBP1A, FKBP2 e FOXP3, genes envolvidos na farmacodinâmica de imunossupressores, sobre a resposta clínica a tacrolimo e everolimo, em receptores de transplante renal. Foram incluídos 269 pacientes do ensaio clínico original (NCT01354301), realizado no Hospital do Rim e Hipertensão da UNIFESP, e randomizados em três esquemas imunossupressores: tacrolimo 0,05 mg/kg/dia com everolimo 1,5 mg/dia (TAC5/EVR); tacrolimo 0,1 mg/kg/dia com everolimo 1,5 mg/dia (TAC10/EVR); e tacrolimo 0,1 mg/kg/dia com micofenolato de sódio (TAC10/MFS). Foram coletados dados clínicos e laboratoriais, tais como o monitoramento de imunossupressores e desfechos de eficácia de segurança. Os polimorfismos nos genes MTOR (c.4731G>A, c.1437T>C, c.2997C>T); PPP3CA (c.249G>A); FKBP1A (n.259+243936T>C); FBKP2 (c.-2110G>T) e FOXP3 (c.-23+2882A>C, c.-22-902A>G) foram analisados por PCR em tempo real. As frequências alélicas dos polimorfismos estudados foram similares às da população global do projeto 1000genomes. O tratamento com everolimo e tacrolimo em maior dose (TAC10/EVR) foi associado com menor taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e maior creatinina sérica. Enquanto que o tratamento com tacrolimo e micofenolato de sódio (TAC10/MFS) foi associado com maior número de episódios de infecção por citomegalovirus, no 1° ano pós-transplante. Com relação aos desfechos de eficácia, os portadores do genótipo CC de MTOR c.1437T>C e FOXP3 c-23+2882A>C apresentaram maiores concentrações de creatinina sérica, no 12° mês (p<0,05). O polimorfismo FOXP3 c.-23+2882A>C foi associado com maior probabilidade de creatinina sérica aumentada (OR=1,75; IC95%=1,07-2,86; p=0,025). Os resultados da análise de regressão logística mostraram que o alelo MTOR c.4731G (genótipos AG+GG) foi associado com maior risco de rejeição aguda (OR=3,37; IC95%=1,10-10,30; p=0,033). Os portadores do alelo c.4731G apresentaram maior incidência cumulativa de episódios de rejeição, no 1° ano pós-transplante. Com relação aos desfechos de segurança, a variante FKBP2 c.-2110G>T (genótipo GG) foi associada com maior risco de leucopenia (OR=7,10; IC95%=1,81-27,87; p=0,025). O polimorfismo FKBP1A n.259+24936T>C (alelo C) foi associado com maior risco de constipação (OR=2,52; IC95%=1,13 - 5,61; p=0,024), enquanto que os polimorfismos FOXP3 c.-22-902A>G (alelo A) e c.-23+2882A>C (alelo A) foram associados, respectivamente, com maior risco de epigastralgia (OR=2,15; IC95%=1,01-4,56; p=0,047) e náuseas e/ou vômitos (OR=2,38; IC95%=1,05-5,38; p=0,038). O risco de apresentar dislipidemia foi maior nos portadores dos genótipos FKBP2 c.-21110GG (OR=1,92; IC95%=1,01-3,69; p=0,049) e FOXP3 c.-22-902GG (OR=2,06; IC95%=1,08-3,92; p=0,028). Em conclusão, os polimorfismos de genes MTOR, FKBP1A, FKBP2 e FOXP3 influenciam na função renal do enxerto e estão associados com risco de rejeição aguda e de eventos adversos, em receptores de transplante renal

The monitoring of immunosuppressive drugs, such as calcineurin and mTOR inhibitors, is essential to avoid undesirable kidney transplant outcomes. Polymorphisms in pharmacokinetics-related genes have been associated with variability in the response to immunosuppressive drugs, but the role of polymorphisms in pharmacodynamics-related genes is little known. The aim of this work was to investigate the influence of polymorphisms in MTOR, PPP3CA, FKBP1A, FKBP2 and FOXP3, genes involved in the pharmacodynamics of immunosuppressive drugs, on the clinical response to tacrolimus and everolimus in kidney transplant recipients. Two-hundred seventy-five kidney transplant recipients were included in this study, among the enrolled in the original clinical trial (NCT01354301) carried out at the Hospital do Rim e Hipertensão/UNIFESP, and randomized in three immunosuppressive treatments: tacrolimus 0.05 mg/kg/day with everolimus 1.5 mg/day (TAC5/EVR); tacrolimus 0.1 mg/kg/day with everolimus 1.5 mg/day (TAC10/EVR); and tacrolimus 0.1 mg/kg/day with sodium mycophenolate (TAC10/MFS). Clinical and laboratory data, including immunosuppressive drug monitoring, efficacy and safety outcomes, were recorded. Polymorphisms on the MTOR (c.4731G>A, c.1437T>C, c.2997C>T); PPP3CA (c.249G>A); FKBP1A (n.259+243936T>C); FBKP2 (c.-2110G>T) and FOXP3 (c.-23+2882A>C, c.-22-902A>G) genes were analyzed by real-time PCR. Allelic frequencies of the studied polymorphisms were similar to those of the global population reported by the 1000genomes project. Treatment with everolimus and high-dose tacrolimus (TAC10/EVR) was associated with lower estimated glomerular filtration rate (eGFR) and higher serum creatinine. Meanwhile treatment with tacrolimus and sodium mycophenolate (TAC10/MFS) was associated with higher number of cytomegalovirus infections, at 1-year post-transplantation. With regard to the kidney efficacy outcomes, the carriers of the CC genotype of MTOR c.1437T>C and FOXP3 c.-23+2882A>C had higher serum creatinine, at month 12 (p<0.05). The FOXP3 c.-23+2882A>C polymorphism was associated with high likelihood of increased serum creatinine (OR=1.75, 95%IC=1.07-2.86, p=0.025). The results of the logistic regression analysis showed that the allele MTOR c.4731G (AG+GG genotypes) was associated with higher risk of acute rejection (OR=3.37, 95%IC=1.10-10.30, p=0.033). The carriers of the c.4731G allele showed higher cumulative incidence of acute rejection episodes at 1-year post-transplantation. With regard to kidney safety outcomes, the FKBP2 c.-2110G>T variant (GG genotype) was associated with higher risk of leucopenia (OR=7.10, 95%IC=1.81-27.87, p=0.025). The FKBP1A n.259+24936T>C (C allele) polymorphism was associated with higher risk of constipation (OR=2.52, 95%IC=1.13-5.61, p=0.024), whilst FOXP3 c.-22 902A>G (A allele) and c.-23+2882A>C (A allele) were associated, respectively, with higher risk of epigastric pain (OR=2.15, 95%IC=1.01-4.56, p=0.047) and nausea and/or vomiting (OR=2.38, 95%IC=1.05-5.38, p=0.038). The risk of developing dyslipidemia was higher in carriers of the genotypes FKBP2 c.-21110GG (OR=1.92, 95%CI=1.01-3.69, p=0.049) and FOXP3 c.-22-902GG (OR=2.06, 95%CI=1.08-3.92, p=0.028). In conclusion, the polymorphisms in the MTOR, FKBP1A, FKBP2 and FOXP3 genes influence renal graft function and are associated with risk of acute rejection and adverse events in renal transplant recipients

Eficacia y seguridad de everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, her2 negativo, que ha progresado a inhibidores de aromatasa no esteroideos y a más de una línea de quimioterapia / Efficacy and safety of everolimus in combination with exemestane for the treatment of metastatic breast cancer with positive hormone receptors, her2 negative, which has progressed to non-steroidal aromatase inhibitors and to more than one line

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación de eficacia y seguridad del uso de everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, que ha progresado a inhibidores de aromatasa no esteroideos y más de una línea de quimioterapia. Aspectos Generales: A nivel mundial, el cáncer de mama es el tipo de cáncer que se diagnostica con mayor frecuencia en mujeres. En Perú se realizó un análisis de la situación de cáncer del país entre los años 2006 y 2011 en el cual se estableció, que dentro de todos los tipos de cáncer reportados durante esos años, el cáncer de mama fue el segundo tipo de cáncer más frecuente entre las mujeres. Por otro lado, el cáncer de mama metastásico supone la principal causa de muerte en pacientes con cáncer de mama, más del 90% de pacientes con cáncer de mama mueren a causa de la metástasis. Tecnologia Sanitaria de Interés: Everolimus es considerado una terapia dirigida y clasificado como un inhibidor de mTOR. La proteína target de la rapamicina en mamíferos (mTOR, por sus siglas en inglés) es una proteína serina/treonina quinasa clave en la vía de señalización fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K)/ proteína quinasa B (AKT)/ mTOR. Esta vía de señalización se encarga de diversos procesos celulares corno crecimiento celular, proliferación celular, metabolismo celular, la autofagia y la angiogénesis. Everolimus se une al complejo de proteínas de unión llamado FKBP-12, la cual se une a mTOR ocasionando defosforilación e inactivando a la quinasa p70S6. La quinasa P70S6 se encarga de estimular componentes ribosomales necesario para la síntesis de proteínas y la progresión del ciclo celular. METODOLOGIA: Estrategia de Busqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, que ha progresado a inhibidor de aromatasa no esteroideos y más de una línea de quimioterapia. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), y The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta agosto 2016 para el sustento del uso de everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, que ha progresado a inhibidor de aromatasa no esteroideos y más de una línea de quimioterapia. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión (i.e., GP, ETS, RS y ECA fase III). CONCLUSIONES: -\tLa presente evaluación de tecnología sanitaria recoge la mejor evidencia científica publicada hasta agosto 2016, con relación a la eficacia y seguridad de everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, que ha progresado a inhibidor de aromatasa no esteroideos y más de una línea de quimioterapia. Existen pacientes con cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos y HER2 negativo, que han progresado a inhibidores de aromatasa no esteroideos y a más de una línea de quimioterapia; en quienes el uso de exemestano, un inhibidor de aromatasa esteroideo, sería una alternativa de tratamiento. Sin embargo, debido a la alta proporción de pacientes que generan resistencia a terapia endocrina y al corto beneficio de una segunda línea de terapia endocrina; se genera la necesidad de evaluar si la adición de everolimus a exemestano, supone un beneficio en relación al uso de exemestano como monoterapia. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de everolimus para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, que ha progresado a inhibidor de aromatasa no esteroideo y más de una línea de quimioterapia.

Eficacia y seguridad del uso de everolimus en combinación a octreótide para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado en pacientes sintomáticos con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa / Efficacy and safety of the use of everolimus in combination with octreotide for the treatment of well differentiated pancreatic neuroendocrine tumor in symptomatic patients with unresectable metastatic disease without previous systemic therapy

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de everolimus en combinación a octreótide, para el tratamiento de pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, sintomáticos, con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. Aspectos Generales: Los Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNEGEP) representan más del 50% de la totalidad de tumores neuroendocrinos (TNE), constituyéndose en el subgrupo más común (1). Estos tumores surgen de las células neuroendocrinas del sistema gastroenteropancreático y se caracterizan por la expresión de hormonas peptídicas de tipos celulares específicos y marcadores tumorales comunes para todos los TNE (sinaptofisina, cromogranina A). Tecnologia Sanitaria de Interés: Everolimus 10 mg: El Everolimus es un inhibidor de mTOR que se une con alta afinidad a la proteína de unión- FK506 12 (FKBP- 12), formando un complejo que inhibe la activación de mTOR. Esta inhibición reduce la actividad de los efectores de activación, lo que conduce a una obstrucción en la progresión de las células de la fase G1 a la fase S, y posteriormente la inducción de la detención del crecimiento celular y la apoptosis. Everolimus también inhibe la expresión del factor inducible por hipoxia, lo que lleva a una disminución en la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular. El resultado de la inhibición de mTOR por everolimus es una reducción en la proliferación celular, la angiogénesis y la captación de glucosa. METODOLOGIA: Se realizó una estrategia de búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto a Everolimus asociado a octreótide en pacientes con TNEP bien diferenciado con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. Las siguientes fuentes fueron consultadas y revisadas con la finalidad de encontrar la mejor evidencia disponible: MEDLINE, (PubMed), LILACS (Biblioteca Virtual en Salud - BVS), COCHRANE LIBRARY, Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA), National Guideline Clearinghouse (NGC), Ministerio de Salud y Protección Social ­ IETS Colombia,\r\nCMA Infobase de la Canadian Medical Association, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda y la revisión. Así se consideraron los estudios que tuvieran como intervención everolimus en combinación a octreótide para el tratamiento de TNEP bien diferenciado, en pacientes sintomáticos con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria tuvo por objetivo la evaluación de la eficacia y seguridad de everolimus en combinación a octreótide en comparación con octreótide solo, para el tratamiento de pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, sintomáticos, con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. Fueron incluidos un total de 4 publicaciones científicas (1 guía de práctica clínica, 1 revisión sistemática, 1 evaluación de tecnología sanitaria y 1 ensayo clínico). El IETSI no aprueba el uso de everolimus en combinación con octreótide para el tratamiento de pacientes adultos con TNEP bien diferenciado, sintomáticos, con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa.