Avaliação dos tecidos ao redor de implantes osseointegrados com e sem peri-implantite induzida e a relação com a ocorrência de osteonecrose dos maxilares associada à terapia medicamentosa / Tissue evaluation around osseointegrated implants with and without induced peri-implantitis and the relation with the occurrence of medication-related osteonecrosis of the jaw

Objetivo: O objetivo deste trabalho foi avaliar a resposta dos tecidos periimplantares em condições de normalidade e com peri-implantite induzida por ligadura, em implantes osseointegrados na maxila de ratas senescentes submetidas ao tratamento posterior com dosagem oncológica de zoledronato. Material e métodos: Foram utilizadas 28 ratas Wistar (Rattus novergicus) iniciando o experimento com aproximandamente 14 meses de idade e pesando entre 350 e 450g. Os animais foram submetidos à exodontia do incisivo superior direito e instalação imediata de um implante de titânio com 2,5 mm de diâmetro por 5,7 mm de comprimento, onde após quase 2 meses, foi realizada a cirurgia de reabertura dos implantes e instalação de um cicatrizador. Após uma semana, os animais foram divididos de acordo com os seguintes tratamentos: veículo, administração de solução salina estéril 0,9% intraperitoneal (Grupo VEI); zoledronato, com administração de 100 µg/Kg de zoledronato (Grupo ZOL); veículo com peri-implantite experimental (Grupo VEI-PIE) e; zoledronato com peri-implantite experimental (Grupo ZOL-PIE), com a indução da peri-implantite experimental (PIE) por meio de uma ligadura de algodão 5 semanas após o início do tratamento medicamentoso. A porcentagem de tecido ósseo total (PTO-T) e porcentagem de tecido ósseo não vital (PTO-NV) foram analisadas histometricamente, e foram realizadas imunomarcações para fosfatase ácida resistente ao tartarato (TRAP), fator de necrose tumoral alfa (TNFα), interleucina 1 beta (IL1-ß), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e osteocalcina (OCN). Os dados foram submetidos à análise estatística. Resultados: O grupo ZOL mostrou persistência de inflamação no tecido conjuntivo peri-implantar e uma quantidade considerável de PTO-NV ao redor do implante quando comparado com VEI. A inflamação peri-implantar foi mais exacerbada em ZOL-PIE, assim como, o comprometimento da vitalidade do tecido ósseo ao redor dos implantes quando comparado com VEI-PIE. Conclusão: Conclui-se que o tratamento com altas doses de zoledronato ocasiona alterações ao nível periimplantar, dentre elas, um aumento da inflamação local, e da PTO-NV ao redor do implante osseointegrado, o que pode representar um possível fator de risco para o surgimento da osteonecrose dos maxilares associada à terapia medicamentosa relacionada ao implante odontológico (ONMM-IO). Na presença da PIE há uma exacerbação da inflamação e um aumento ainda maior da PTO-NV, o que implica em um importante fator de risco agravante para o surgimento da ONMM-IO no modelo experimental estudado(AU)

Aim: The aim of this study was to evaluate the response of peri-implant tissues under normal conditions and with ligature-induced peri-implantitis, in osseointegrated implants in the maxilla of senescent rats submitted to subsequent treatment with oncological dosage of zoledronate. Material and methods: Twenty-eight female Wistar rats (Rattus novergicus) were used, starting the experiment at approximately 14 months of age and weighing between 350 and 450g. The animals underwent extraction of the upper right incisor and immediate installation of a titanium implant 2.5 mm wide by 5.7 mm long, where after almost 2 months, surgery to reopen the implants and installation of a healer was performed. After one week, the animals were divided according to the following treatments: vehicle, administration of 0.9% sterile saline intraperitoneally (VEI Group); zoledronate, with administration of 100 µg/Kg of zoledronate (ZOL Group); vehicle with experimental peri-implantitis (VEIPIE Group) and; zoledronate with experimental peri-implantitis (ZOL-PIE Group), with the induction of experimental peri-implantitis (PIE) by means of a cotton suture 5 weeks after the start of drug treatment. The percentage of total bone tissue (PBT-T) and percentage of non-vital bone tissue (PBT-NV) were analyzed histometrically, and immunostaining for tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP), tumor necrosis factor alpha (TNFα), interleukin 1 beta (IL1-ß), vascular endothelial growth factor (VEGF) and osteocalcin (OCN). Data were subjected to statistical analysis. Results: The ZOL group showed persistence of inflammation in the peri-implant connective tissue and a considerable amount of PBT-NV around the implant when compared to VEI. Peri-implant inflammation was more exacerbated in ZOL-PIE, as well as compromised bone tissue vitality around the implants when compared to VEI-PIE. Conclusion: It is concluded that treatment with high doses of zoledronate causes changes at the peri-implant level, among them, an increase in local inflammation, and in PBT-NV around the osseointegrated implant, which may represent a possible risk factor for the emergence of medication-related osteonecrosis of the jaws implant- associated (MRONJ-IA). In the presence of PIE, there is an exacerbation of inflammation and an even greater increase in PBT-NV, which implies an important aggravating risk factor for the emergence of MRONJ-IA in the experimental model studied(AU)

Calidad de vida en pacientes con metástasis óseas por cáncer de próstata tratados con ácido zoledrónico / Quality of life in patients suffering from bone metastasis due to prostate cancer treated with zoledronic acid

Introducción: El ácido zoledrónico mejora la calidad de vida en pacientes con metástasis óseas por cáncer prostático. Objetivo: Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud con el cuestionario EORTC QLQ-BM22 en pacientes con metástasis óseas por cáncer prostático tratados con ácido zoledrónico. Métodos: Se realizó un estudio prospectivo-descriptivo de 71 pacientes con cáncer prostático metastásico a hueso tratados en el servicio de oncología del Hospital Clínico Quirúrgico "Hermanos Ameijeiras" con: edades 18-80 años, ECOG<3, expectativa de vida >6 meses, y seguimiento de al menos doce meses. Se administró ácido zoledrónico cada 21-28 días. Se aplicó la escala visual análoga y el módulo EORTC QLQ-BM22. Resultados: Los pacientes tenían una mediana de 71 años de edad, Gleason ≥ 8: en 57,7 % de los pacientes, PSA al diagnóstico ≥ 20 ng/mL: 70,4 por ciento, ECOG 1: 67,6 por ciento, y estadio IV como presentación inicial: 50,7 por ciento. Metástasis óseas sin toma visceral: 84,5 por ciento, en vértebras 36,6 por ciento, <3 sitios 66,2 por ciento, y metástasis óseas blásticas 60,6 por ciento. Eventos esqueléticos relacionados previos al ácido zoledrónico 7,9 por ciento (fractura), y posteriores, 5,6 por ciento (radioterapia anti-álgica). A doce meses, acorde a la escala visual análoga, se alcanzó respuesta completa: 71 por ciento, y parcial: 29 por ciento (p<0,05). Luego de la aplicación del módulo EORTC QLQ-BM22, se comprobó disminución significativa tanto en la escala de síntomas como en la funcional, independientemente de otros factores. Conclusiones: Los tratamientos específicos para cáncer prostático combinado a zoledrónico mejoran significativamente el dolor y calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con metástasis óseas(AU)

Introduction: Zoledronic Acid improves the quality of life of patients suffering from prostate cancer. Objectives: To assess the health-related quality of life using EORTC QLQ-BM22 questioner in patients suffering from prostate cancer, treated with zoledronic acid. Method: A prospective-descriptive study was carried out in 71 patients suffering from prostate cancer involving bones, with ages ranging between 18 and 80 years, and who were treated in the oncology service at Hermanos Ameijeiras Hospital. The ECOG was less than 3, life expectancy> 6 months, and follow-up of at least twelve months. Zoledronic acid was administered every 21-28 days. The visual analog scale and EORTC QLQ-BM22 module were applied. Results: The patients had median age of 71 years, Gleason ≥ 8: in 57.7% of the patients, PSA at diagnosis ≥ 20 ng / mL: 70.4%, ECOG 1: 67.6 percent, and stage IV as initial presentation: 50.7 percent. Bone metastases without visceral intake: 84.5 percent, in vertebrae 36.6 percent, <3 sites 66.2 percent, and blast bone metastases 60.6 percent. Skeletal events related to zoledronic acid before 7.9 percent (fracture), and after 5.6 percent (anti-allergic radiotherapy). At twelve months, according to the visual analog scale, a complete response was achieved, 71 percent, and a partial response, 29 percent (p <0.05). After the application of EORTC QLQ-BM22 module, a significant decrease was found in both the symptom and functional scales, regardless of other factors. Conclusions: Specific treatments for prostate cancer combined with zoledronic significantly improve pain and health-related quality of life in patients with bone metastases(AU)

Effect of S53P4 bioactive glass and low-level laser therapy on calvarial bone repair in rats submitted to zoledronic acid therapy

ABSTRACT Purpose To evaluate the influence of bioactive glass and photobiomodulation therapy (PBMT) in calvarial bone repair process in rats submitted to zoledronic acid therapy. Methods Twenty-four rats were selected and treated with the dose of 0.035 mg/kg of zoledronic acid every two weeks, totalizing eight weeks, to induce osteonecrosis. After the drug therapy, surgical procedure was performed to create 5-mm diameter parietal bone defects in the calvarial region. The rats were then randomly assigned to groups according to the following treatments: AZC: control group, treated with blood clot; AZBIO: bone defect filled with bioactive glass; AZL: treated with blood clot and submitted to PBMT; and AZBIOL: treated with bioactive glass S53P4 and submitted to PBMT. Tissue samples were collected and submitted to histomorphometric analysis after 14 and 28 days. Results At 14 days, bone neoformation in the AZBIO (52.15 ± 9.77) and AZBIOL (49.77 ± 13.58) groups presented higher values (p ≤ 0.001) compared to the AZC (23.35 ± 10.15) and AZL groups (23.32 ± 8.75). At 28 days, AZBIO (80.24 ± 5.41)still presented significant higher bone recovery values when compared to AZC (59.59 ± 16.92)and AZL (45.25 ± 5.41) groups (p = 0.048). In the 28-day period, the AZBIOL group didn't show statistically significant difference with the other groups (71.79 ± 29.38). Conclusions The bioactive glass is an effective protocol to stimulate bone neoformation in critical defects surgically created in rats with drug induced osteonecrosis, in the studied periods of 14 and 28 days.

Análise da dinâmica do tecido ósseo mandibular, colo de fêmur e coluna vertebral de ratas com osteoporose induzida tratadas com ácido zoledrônico e administração sistêmica de ozônio / Analysis of the dynamics of mandibular bone tissue, femoral neck and spine of rats with induced osteoporosis treated with zoledronic acid and systemic administration of ozone

Este trabalho teve como objetivo analisar o potencial da terapia com ozônio na dinâmica do tecido ósseo de ratas ovariectomizadas tratadas com ácido zolendrônico. Para tanto, 110 ratas Wistar, fêmeas, 6 meses de idade foram submetidas à ovariectomia bilateral (Ovx). Após três meses, dez animais foram submetidos à eutanásia para caracterização da arquitetura do tecido ósseo em microtomografia (Micro ct), os animais restantes foram divididos em dois grupos, o grupo ZOL e o grupo SAL e foi iniciado o tratamento nos animais do grupo ZOL com ácido zoledrônico (100 µg/Kg/28 dias) e, no grupo SAL foi administrado 0,45 ml de solução salina usando o mesmo protocolo do ZOL. Após três meses desta terapia, 10 animais de cada grupo foram submetidos à eutanásia para caracterização da arquitetura óssea (Micro-ct) e os animais restantes foram novamente divididos aleatoriamente, em que os animais do grupo ZOL foram subdivididos em ZOL (n=20) e ZOL+OZN (n=20) e, os animais dos grupos SAL foram subdivididos em SAL (n=20) e SAL+OZN (n=20). Após este procedimento foi iniciada a ozonioterapia em concentração de 0,7mg/kg a cada dois dias até o final do experimento. Após 30 e 60 dias do início da terapia com ozônio, seis animais de cada grupo foram submetidos à eutanásia para a análise e caracterização estrutural óssea das regiões de mandíbula, cabeça femoral e coluna vertebral. Uma parte das peças correspondentes ao colo femoral foram destinada a testes biomecânicos. As demais amostras coletadas foram descalcificadas e as lâminas histológicas foram coradas em hematoxilina e eosina para a análise histométrica (área de osso neoformado), contagem de células inflamatórias (linfócitos) e contagem de osteócitos. Os órgãos do metabolismo e absorção como mesentério, fígado, rins, pulmão e cérebro foram removidos para a avaliação do infiltrado inflamatório e ou qualquer proliferação celular desordenada. Para os parâmetros quantitativos de porcentagem de tecido ósseo na região de cabeça femoral e mandíbula, o teste ANOVA-2 fatores (grupos vs períodos de análise) foi aplicado e em seguida o pós-teste Tukey, quando p<0,05. Já este parâmetro na coluna vertebral, o teste ANOVA-1 fator (grupos experimentais, somente no período de 30 dias) foi aplicado e pós-teste de Tukey. Em todos os testes foi considerado p<0,05. O tratamento com ácido zoledrônio e ozônio (ZOL+OZN) apresentou maior porcentagem de volume ósseo, maior número de osteócitos e maior número de células inflamatórias na região de cabeça femoral, mandíbula com resultados estatisticamente significantes (p<0,05). Na análise biomecânica do colo femoral, o módulo de elasticidade foi semelhante para os grupos ZOL e ZOL+OZN (p>0,05), em comparação aos grupos SAL e SAL+OZN (p<0,05). Este estudo in vivo mostrou que existe um efeito sinérgico entre o ozônio e o ácido zoledrônico com manutenção da massa óssea e restauração da vitalidade do tecido ósseo em ratas ovariectomizadas. Além disso, que a terapia com ozônio foi segura no modelo experimental proposto nesta investigação(AU)

This work aimed to analyze the potential of ozone therapy in the bone tissue dynamics of ovariectomized rats treated with zoledronic acid. For this purpose, 110 Wistar rats, schoolchildren, 6 months old, underwent bilateral ovariectomy (Ovx). After three months, ten animals were euthanized to characterize bone tissue architecture in microtomography (Microct). The remaining animals were divided into two groups: the ZOL group, the SAL group, and treatment was started on the animals in the group. ZOL with zoledronic acid (100 µg / Kg / 28 days) and no SAL group was administered 0.45 ml of saline using the same protocol as ZOL. After three months of this therapy, 10 animals from each group were euthanized to characterize the bone architecture (Micro-ct), and the remaining animals were again randomly divided, in which the animals in the ZOL group were subdivided into ZOL (n = 20) and ZOL + OZN (n = 20) and, the animals in the SAL groups were subdivided into SAL (n = 20) and SAL + OZN (n = 20). After this procedure, ozone therapy was obtained at a concentration of 0.7 mg/kg every two days until the end of the experiment. After 30 and 60 days from the beginning of ozone therapy, six animals from each group were found to be euthanized for analysis and structural bone characterization of the mandible, femoral head, and spine regions. A part of the pieces corresponding to the cervix was destined for biomechanical tests. The others collected were decalcified, and histological slides were stained in hematoxylin and eosin for histometric analysis (area of newly formed bone), inflammatory cell count (lymphocytes), and osteocyte count. The metabolism and absorption organs such as mesentery, liver, kidneys, lung, and brain were removed to evaluate inflammatory infiltrate and or any disorderly cell proliferation. For the quantitative parameters of the percentage of bone tissue in the femoral head and mandible region, the ANOVA-2 factor test (groups vs analysis periods) was provided and then the Tukey post-test, when p <0.05. Already this parameter in the spine, the ANOVA-1 factor test (experimental groups, only in the period of 30 days) was applied and Tukey's post-test. In all tests, p <0.05 was considered. Treatment with zoledronic acid and ozone (ZOL + OZN) showed a higher percentage of bone volume, a greater number of osteocytes, and a greater number of inflammatory cells in the femoral head and mandible region with statistically significant results (p <0.05). In the biomechanical analysis of the femoral neck, the modulus of elasticity was similar for the ZOL and ZOL + OZN groups (p>0.05), compared to the SAL and SAL + OZN groups (p <0.05). This in vivo study revealed a synergistic effect between ozone and zoledronic acid with the maintenance of bone mass and restoration of bone tissue vitality in ovariectomized rats. Furthermore, that ozone therapy was safe in the experimental model proposed in this investigation(AU)

Efetividade da terapia fotodinâmica antimicrobiana utilizando butil azul de toluidina e laser de baixa potência na prevenção da osteonecrose dos maxilares associada à terapia medicamentosa / Effectiveness of antimicrobial photodynamic therapy using butyl toluidine blue and low-level laser in preventing the occurrence of medicationrelated osteonecrosis of the jaws

O presente estudo teve como objetivo avaliar a efetividade e a segurança do emprego de múltiplas sessões de aPDT, utilizando o butil azul de toluidina (BuAT) e a irradiação com laser de baixa potência (LBP), no sítio de extração dental de ratas com os principais fatores de risco para a ocorrência da osteonecrose dos maxilares associada à terapia medicamentosa (ONM-M). Vinte e oito ratas senescentes foram distribuídas em quatro grupos experimentais: VEI, VEI-aPDT, ZOL e ZOL-aPDT. O protocolo de tratamento teve duração de 7 semanas. Um dia antes do início deste protocolo foi instalada uma ligadura de algodão ao redor do primeiro molar inferior esquerdo para indução da periodontite experimental (PE). Nos grupos VEI e VEI-aPDT, as ratas receberam injeções intraperitoneais de 0,45ml de solução de cloreto de sódio 0,9% (veículo) a cada três dias. Nos grupos ZOL e ZOL-aPDT, as ratas receberam 0,45ml do veículo acrescido de 100µg/Kg do zoledronato a cada três dias. Após três semanas do início do protocolo de tratamento a ligadura foi removida e foi realizada a exodontia do primeiro molar inferior esquerdo. Nos grupos VEI e ZOL não foi efetuado nenhum tratamento local no sítio de extração dental. Nos grupos VEI-aPDT e ZOL-aPDT foram realizadas sessões de aPDT aos 0, 2, e 4 dias pós exodontia. Para a aPDT depositouse sobre o sítio de extração dental 300µl de BuAT (concentração: 0,5mg/ml; tempo de pré-irradiação, 60s) em seguida foi realizada a irradiação com laser de baixa potência (laser: InGaAIP; 660nm; 35mW; 74,2J/cm²; 60s) emissor: InGaAlP; comprimento de onda: 660 nm, laser visível - vermelho; potência: 35 mW; densidade energética por ponto: 74,2 J/cm2 ; tempo de aplicação: 60s). Decorridos 28 dias pós-operatórios foi realizada a eutanásia. As hemimandíbulas foram devidamente processadas para assegurar que no sítio de extração dental fossem efetuadas: 1) análise clínica; 2) análise histológica da reparação tecidual; 3) análise histométrica da Porcentagem de Tecido Ósseo Neoformado (PTOnf); 4) análise histométrica da Porcentagem de Tecido Ósseo Não Vital (PTOnv) e; análise imunoistoquímica de células TRAPpositivas. Os dados foram submetidos à análise estatística com nível de significância de 5%. Os grupos ZOL e ZOL-aPDT apresentaram menor quantidade de células TRAP-positivas quando comparados com os grupos VEI e VEI-aPDT. O grupo ZOL apresentou grande comprometimento do processo de reparação tecidual, condizentes com um quadro de ONM-M. Os grupos VEI, VEI-aPDT e ZOL-aPDT apresentaram um processo de reparação tecidual favorável do sítio de extração dental. No grupo ZOL a PTOnf no sítio de extração dental se mostrou menor que nos grupos VEI, VEI-aPDT e ZOL-aPDT. No grupo ZOL a PTOnv se mostrou maior que nos grupos VEI, VEIaPDT e ZOL-aPDT. No grupo ZOL-aPDT a PTOnv se apresentou maior que nos grupos VEI e VEI-aPDT. O emprego de múltiplas sessões de aPDT, utilizando o BuAT e LBP, no sítio de extração dental de ratas senescentes tratadas com alta dose de zoledronato se mostrou uma estratégia terapêutica segurança e efetiva para evitar a ocorrência da ONM-M pós exodontia(AU)

The present study aimed to evaluate the effectiveness and safety of using multiple aPDT sessions, using butyl toluidine blue (BuTB) and low-level laser irradiation (LLL), at the dental extraction site of rats with the main risk factors for the occurrence of medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ). Twenty-eight senescent rats were distributed in four experimental groups: VEH, VEH-aPDT, ZOL and ZOL-aPDT. The treatment protocol lasted 7 weeks. One day before the beginning of this protocol, a cotton ligature was installed around the mandibular first molar left to induce experimental periodontitis (EP). In the VEH and VEH-aPDT groups, the rats received intraperitoneal injections of 0.45 ml of 0.9% sodium chloride solution (vehicle) every three days. In the ZOL and ZOL-aPDT groups, the rats received 0.45 ml of the vehicle plus 100 µg / Kg of zoledronate every three days. Three weeks after the beginning of the treatment protocol, the ligature was removed and extraction of the mandibular first molar left was performed. In the VEH and ZOL groups, no local treatment was performed at the tooth extraction site. In the VEH-aPDT and ZOL-aPDT groups, aPDT sessions were performed at 0, 2, and 4 days after extraction. For aPDT, 300µl of BuTB was deposited on the dental extraction site (0.5mg / ml; pre-irradiation time, 60s), followed by irradiation with low-level laser (laser: InGaAIP; 660nm; 35mW; 74.2J / cm²; 60s). After 28 postoperative days, euthanasia was performed. The hemimandibles were properly processed to ensure that at the tooth extraction site: 1) clinical analysis; 2) histological analysis of tissue repair; 3) histometric analysis of the Percentage of Neoformed Bone Tissue (PNFBT); 4) histometric analysis of the Percentage of NonVital Bone Tissue (PNVBT) and; immunohistochemical analysis of TRAP-positive cells. The data were submitted to statistical analysis with a 5% significance level. The ZOL and ZOL-aPDT groups showed less TRAP-positive cells when compared with the VEH and VEH-aPDT groups. The ZOL group showed great compromise in the tissue repair process, consistent with MRONJ. The groups VEH, VEH-aPDT and ZOL-aPDT presented a favorable tissue repair process at the dental extraction site. In the ZOL group, the PNFBT at the tooth extraction site was lower than in the VEH, VEH-aPDT and ZOL-aPDT groups. In the ZOL group, PNVBT was higher than in the VEH, VEHaPDT and ZOL-aPDT groups. In the ZOL-aPDT group, PNVBT was higher than in the VEH and VEH-aPDT groups. The use of multiple aPDT sessions, using BuTB and LLL, at the dental extraction site of senescent rats treated with a high dose of zoledronate proved to be a safe and effective therapeutic strategy to prevent the occurrence of MRONJ after tooth extraction(AU)

Avaliação da ozonioterapia no tratamento da osteonecrose induzida por zoledronato em ratas senis / Evaluation of ozone therapy in the treatment of zoledronate-induced osteonecrosis in senile rats

A ozonioterapia vem se demonstrando uma ferramenta promissora na prevenção de infecções e no auxílio da reparação tecidual, conciliando com os desafios no tratamento da osteonecrose dos maxilares induzida por medicamentos (ONM-M), este projeto objetiva analisar os efeitos da ozonioterapia, em 55 ratas senis (18 meses), entre 300-350g, induzidas a osteonecrose via medicamentosa (Zoledronato 100µg/kg), após exodontia do primeiro molar inferior. Os animais foram divididos em 4 grupos equitativos (10 ratas por grupo), o primeiro grupo SAL, recebeu aplicações de soro fisiológico por 7 semanas, grupo SAL + OZ recebeu aplicações de soro fisiológico por 7 semanas e o tratamento com a ozonioterapia (0,7mg/kg) a cada 2 dias por 28 dias, o grupo ZOL recebeu aplicações de zoledronato (100µg/kg) por 7 semanas e por último o grupo ZOL + OZ recebeu também aplicações de zoledronato no mesmo protocolo e foi tratado com a ozonioterapia (0,7mg/kg) a cada 2 dias por 28 dias. Todos as ratas receberam a antibioticoterapia (Cristacilina® 0,1ml/kg por dia) iniciando 3 dias antes do procedimento de extração, se estendendo até 4 dias de pós-operatório, passaram pela extração do molar na terceira semana de experimento e foram submetidas a eutanásia na sétima semana de experimento. Após a eutanásia as mandíbulas foram ressecadas, reduzidas e preparadas para as análises microtomográficas (caracterização óssea do osso senil (MCT0) e após terapia com zoledronato (MCT1ZOL) contra seu par controle (MCT1SAL), parâmetros volumétricos (Bv,Bv.Tv,Tb.Th,Tb.N,Tb.Sp,Po.Tot) dos grupos experimentais), histométricas (porcentagem de osso neoformado e porcentagem de osso não vital) e imunoistoquímicas (expressão de TNFa, IL-1b, VEGF, OCN e TRAP). Os resultados da caracterização óssea não apresentaram diferença quando comparado os grupos experimentais (p> 0,05), possivelmente devido ao pouco tempo decorrido na terapia com zoledronato. Os demais resultados comparando os grupos experimentais mostrou com diferenças estatisticamente significativas (p< 0,05) uma característica de osso vítreo, denso, sem vitalidade, pobre em vascularização, com elevados valores para marcadores de inflamação, traduzindo isso em osteonecrose dos maxilares relacionada com a medicação, destoando principalmente do grupo controle SAL, que apresentou melhora na reparação alveolar e características de osso vital e vascularizado. A ozonioterapia (ZOL+OZ, SAL+OZ) apresentou valores significantes estatisticamente quando comparado ao grupo sem tratamento, traduzindo em melhora na vascularização do tecido ósseo, em melhora reparacional do alvéolo, modulação da inflamação local e o aparecimento/manutenção de células osteoblásticas ativas (p< 0,05). Mostrando-se uma terapia viável no controle/tratamento da osteonecrose dos maxilares relacionado com medicamentos(AU)

Ozone therapy has been shown to be a promising tool in the prevention of infections and in the aid of tissue repair, reconciling with the challenges in the treatment of medication-induced jaw osteonecrosis (ONM-M), this project aims to analyze the effects of ozone therapy in 55 rats senile (18 months), between 300-350g, induced to osteonecrosis via medication (Zoledronate 100µg / kg), after extraction of the lower first molar. The animals were divided into 4 equitable groups (ten rats per group), the first SAL group, received saline applications for 7 weeks, SAL + OZ group received saline applications for 7 weeks and ozone therapy (0, 7mg / kg) every 2 days for 28 days, the ZOL group received applications of zoledronate (100µg / kg) for 7 weeks and lastly the ZOL + OZ group also received applications of zoledronate in the same protocol and was treated with ozone therapy (0.7mg / kg) every 2 days for 28 days. All rats received antibiotic therapy (Cristacilina® 0.1ml / kg per day) starting 3 days before the extraction procedure, extending up to 4 days after the operation, underwent molar extraction in the third week of the experiment and were submitted to euthanasia in the seventh week of experiment. After euthanasia, the mandibles were resected, reduced and prepared for microtomographic analysis (bone characterization of senile bone (MCT0) and after therapy with zoledronate (MCT1ZOL) against its control pair (MCT1SAL), volumetric parameters (Bv, Bv.Tv, Tb .Th, Tb.N, Tb.Sp, Po.Tot) of the experimental groups), histometric (percentage of newly formed bone and percentage of non-vital bone) and immunohistochemistry (expression of TNFa, IL-1b, VEGF, OCN and TRAP) . The results of bone characterization did not show any difference when comparing the experimental groups (P> 0.05), possibly due to the short time elapsed in zoledronate therapy. The other results comparing the experimental groups showed with statistically significant differences (P < 0.05) a characteristic of vitreous bone, dense, without vitality, poor in vascularization, with high values for inflammation markers, translating this into a related jaw osteonecrosis with medication, disagreeing mainly with the SAL control group, which showed improvement in alveolar repair and characteristics of a vital and vascularized bone. Ozone therapy (ZOL + OZ, SAL + OZ) showed statistically significant values when compared to the untreated group, translating into an improvement in bone tissue vascularization, a reparational improvement of the alveolus, modulation of local inflammation and the appearance/maintenance of cells active osteoblasts (P < 0.05). Showing to be a viable therapy in the control/treatment of osteonecrosis of the jaws related to drugs(AU)

Effect of Zoledronic Acid and Alendronate on Bone Edema and Pain in Spontaneous Osteonecrosis of the Knee: A New Paradigm in the Medical Management / Efeito do ácido zoledrônico e do alendronato no edema ósseo e dor na osteonecrose espontânea do joelho: Um novo paradigma no manejo

Abstract Objective The aim of the present study was to determine the effect of combined zoledronic acid and alendronate therapy on bone edema and knee pain in cases of spontaneous osteonecrosis of the knee. We report our experience with this treatment. Methods A retrospective case series of 11 patients with spontaneous osteonecrosis of the knee confirmed by magnetic resonance image (MRI). The patients were treated with a single dose of 5 mg of intravenous zoledronic acid combined with 35 mg twice a week of oral alendronate, for 16 weeks. The visual analogue scale scores were noted before the beginning of the therapy, at 8 weeks, and at 16 weeks of follow-up. The size of the bone marrow edema adjacent to the lesion was measured on T2-weighted MRI coronal images at the beginning of the therapy and at 16 weeks. Results The average visual analogue scale score at 0 weeks was of 7.72, and of 0.81 at 16 weeks of therapy; the difference was statistically significant (p= 0.03). The mean bone marrow involvement at 0 weeks was of 80%, which reduced to 11.81% at 16 weeks of therapy. This change was statistically significant (p= 0.03). Conclusion Our data shows that the combination therapy causes early pain relief and reduction of the bone edema, and it is safe, effective and well-tolerated for a painful disease entity like spontaneous osteonecrosis of the knee.

Resumo Objetivo Determinar o efeito do tratamento combinado de ácido zoledrônico e alendronato no edema ósseo e na dor no joelho em casos de osteonecrose espontânea do joelho. A experiência dos autores com este tratamento é relatada. Métodos Série de casos retrospectiva, incluindo 11 pacientes com osteonecrose espontânea do joelho confirmada por ressonância magnética. Os pacientes foram tratados com uma dose intravenosa única de 5 mg de ácido zoledrônico combinada com 35 mg de alendronato oral, 2 vezes por semana, por 16 semanas. Os escores da escala visual analógica foram aferidos antes do começo do tratamento, em 8 semanas e em 16 semanas de acompanhamento. O tamanho do edema da medula óssea adjacente à lesão foi medido em imagens de ressonância magnética coronal ponderadas em T2 no início do tratamento e em 16 semanas. Resultados O escore médio da escala visual analógica em 0 semanas foi de 7,72, contra 0,81 em 16 semanas de tratamento, uma diferença estatisticamente significativa (p= 0,03). O envolvimento médio da medula óssea em 0 semanas foi de 80%, e foi reduzido para 11,81% em 16 semanas de tratamento, uma diferença também estatisticamente significativa (p= 0,03). Conclusão Os dados mostram que a terapia combinada proporciona alívio da dor inicial e redução do edema ósseo, sendo segura, eficaz e bem tolerada em uma enfermidade dolorosa como a osteonecrose espontânea do joelho.

Influence of bisphosphonates on the behavior of osteoblasts seeded onto titanium discs

Abstract Among other factors, types of bisphosphonates and treatment regimens seem to be strongly associated with the success or failure of installation of osseointegrated implants. This study investigated the influence of two bisphosphonates, sodium alendronate (SA) and zoledronic acid (ZA), on the metabolism of osteoblasts. Human osteoblasts (Saos-2) were seeded onto machined or acid-treated titanium discs previously placed on 24-well plates in complete culture medium. After 24 h, cells were exposed to bisphosphonates at 0.5, 1 or 5 µM for 24 h, 48 h or 7 days. The effects of SA and ZA on osteoblasts were assessed based on the adhesion of these cells to the titanium surfaces by direct fluorescence, cell viability, total protein and collagen synthesis. Alkaline phosphatase activity and mineral nodule deposition by these cells were also evaluated. Data were evaluated by ANOVA and Tukey tests (α=0.05). Decreased adhesion of cells to the titanium discs was observed when exposed to both bisphosphonates; however, this lack of cell adhesion was more evident for ZA-treated cells. In addition, the exposure of osteoblasts to ZA decreased the viability, ALP activity and mineral nodule deposition, which may be related to poor osseointegration after implant installation.

Resumo Entre outros fatores, os tipos de bisfosfonatos bem como os regimes de tratamento parecem estar diretamente associados com o sucesso ou falhas na instalação de implantes osseointegrados. Este estudo avaliou a influência de dois bisfosfonatos, o alendronato de sódio (AS) e o ácido zoledrônico (AZ), no metabolismo de osteoblastos. Osteoblastos humanos (Saos-2) foram cultivados sobre discos de titânio polidos ou submetidos a tratamento ácido superficial, previamente alocados em placas de 24 compartimentos, utilizando meio de cultura completo. Após 24 horas, as células foram expostas aos bisfosfonatos, nas concentrações de 0,5, 1 ou 5 µM, por 24 h, 48 h, ou 7 dias. Os efeitos do AZ e AZ sobre os osteoblastos foram determinados considerando a adesão destas células às superfícies de titânio, por meio de fluorescência direta, a viabilidade celular, produção de proteína total e síntese de colágeno. A atividade de fosfatase alcalina e a deposição de nódulos mineralizados também foram avaliadas. Os dados foram analisados por meio do teste ANOVA complementado por Tukey (α = 0.05). Menor adesão dos osteoblastos foi observada quando estas células foram expostas a ambos os bisfosfonatos, porém, esta falha na adesão foi mais evidente para as células tratadas com AZ. Além disso, a exposição dos osteoblastos ao AZ também resultou em diminuição da viabilidade, atividade de ALP e deposição de nódulos mineralizados, o que pode estar relacionado a uma pobre osseointegração após a instalação do implante.

Impacto econômico da adoção de denosumabe em pacientes com metástases ósseas ou mieloma múltiplo sob a perspectiva do sistema de saúde privado brasileiro / Economic impact of denosumab adoption in cancer patients with bone metastases or multiple myeloma from the Brazilian private healthcare system's perspective

Objetivo: Estimar o custo por evento relacionado ao esqueleto (ERE) e o impacto econômico anual da adoção de denosumabe em pacientes com metástases ósseas secundárias ao câncer de mama, próstata e outros tumores sólidos ou mieloma múltiplo sob a perspectiva do sistema de saúde privado brasileiro. Métodos: Um modelo econômico foi desenvolvido para comparar os custos relacionados com denosumabe versus ácido zoledrônico na prevenção de EREs. O modelo incluiu os seguintes custos: medicamento, administração, monitoramento e manejo de ERE. O custo anual foi apresentado em reais (BRL) para 100 pacientes. Os custos do manejo de ERE [fratura vertebral (FV), fratura não vertebral (FNV), radiação óssea (RO), cirurgia óssea (CO) e compressão da medula espinhal (CME)] foram estimados a partir dos recursos e procedimentos coletados da revisão de literatura, bases de dados e painel Delphi. Dados coletados dos estudos clínicos randomizados relacionados com cada tipo de tumor na análise e de um estudo prospectivo observacional foram utilizados para estimar a eficácia clínica de denosumabe versus ácido zoledrônico. Resultados: O custo por cada tipo de ERE variou de BRL 27.246 a BRL 28.035 para FV, BRL 18.023 a BRL 18.811 para FNV, BRL 42.750 a BRL 43.538 para RO, BRL 18.023 a BRL 18.811 para CO e BRL 12.472 a BRL 13.260 para CME. A introdução de denosumabe foi estimada em economia anual por 100 pacientes de até BRL 1.072.043,14 para câncer de mama, BRL 1.212.822,79 para outros tumores sólidos, BRL 1.929.660,67 para câncer de próstata e BRL 77.965,07 para mieloma múltiplo. Conclusão: Esta análise sugere que EREs adicionam custos substanciais no manejo de pacientes com metástases ósseas. Dessa forma, o uso de denosumabe pode prevenir e retardar EREs em pacientes com câncer e pode possivelmente levar à redução do impacto econômico associado aos EREs sob a perspectiva dos pagadores de saúde privada brasileira.

Objective: To estimate the cost per SRE and annual economic impact of denosumab adoption in patients with bone metastases (BM) secondary to breast cancer, prostate cancer, other solid tumors or multiple myeloma from the Brazilian private healthcare system's perspective. Methods: An economic model was developed to compare the cost outcomes associated with denosumab instead of zoledronic acid for SRE prevention. The model included the following costs: drug, administration, monitoring and SRE management. Annual costs per 100 patients were reported in 2019 Brazilian currency (BRL). The SRE management costs (vertebral fracture (VF), non-vertebral fracture (NVF), radiation to bone (RB), surgery to bone (SB) and spinal cord compression (SCC)) were estimated from the resources and procedures collected from literature review, official database, and a Delphi panel. Data collected from randomized clinical trials related to each tumor type in the analysis and from a prospective observational study was used to estimate the clinical efficacy of denosumab vs zoledronic acid. Results: The cost per each type of SREs across all tumors ranged BRL 27,246 ­ BRL 28,035 for VF, BRL 18,023 ­ BRL 18,811 for NVF, BRL 42,750 ­ BRL 43,538 for RB, BRL 18,023 ­ BRL 18,811 for SB and BRL 12,472 ­ BRL 13,260 for SCC. The introduction of denosumab was estimated to result in annual savings per 100 patients of up to BRL 1,072,043.14 for breast cancer, BRL 1,212,822.79 for other solid tumors, BRL 1,929,660.67 for prostate cancer and BRL 77,965.07 for multiple myeloma. Conclusion: This analysis suggests that SREs add substantial costs to the management of patients with bone metastases. In this way, the use of denosumab would prevent and delay SREs in cancer patients and might possibly lead to reduce the economic burden associated with SREs, borne by Brazilian private healthcare payers.

Evaluation of a collagen matrix in a mandible defect in rats submitted to the use of bisphosphonates

Abstract Purpose: To assess the effect of a collagen matrix (Mucograft®) on the inflammatory process in a semi-critical experimental defect model in rats treated with bisphosphonates. Methods: Eighteen Wistar rats were randomly divided into three groups: saline (CG), alendronate (ALD) 5mg/kg (AG) or zoledronic acid (ZA) 0.2mg/kg (ZG). ALD was administered orally for 10 weeks and ZA was administered intravascularly on days 0, 7 and 14 and 49. On day 42, a 2mm defect was created and filled with Mucograft® collagen matrix. The contralateral side was filled with a clot (control side). The animals were euthanized 70 days after the beginning of the experiment and the hemimandibles were radiographically and histologically (counting of empty osteocyte lacunae (%), apoptotic (%) and total osteoclasts, neutrophil and mononuclear inflammatory cells) analyzed. The variables were submitted to ANOVA/Bonferroni and t test (parametric data) (p <0.05, GraphPad Prism 5.0). Results: Significant bone repair occurred in the groups treated with Mucograft®. High number of total inflammatory cells and neutrophils cells were showed in AG (p=0.026 and p=0.035) and AZ groups (p=0.005, p=0.034) on the control sides associated with delayed bone repair and the presence of devitalized bone tissue in AG and ZG on the Mucograft® side. Conclusion: Mucograft® collagen matrix attenuated the inflammatory process in a mandible defect in rats submitted to the use of bisphosphonates (AG and ZG).

Delayed alveolar bone repair and osteonecrosis associated with Zoledronic Acid therapy in rats: macroscopic, microscopic and molecular analysis

Abstract Objective This study aims to evaluate bone repair and the development of the medication related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) associated with the use of zoledronic acid in Wistar rats. Methodology 48 male Wistar rats were divided into four groups: ZA, treated with intraperitoneal zoledronic acid, 0.6 mg/kg every 28 days, totaling five doses; control (C), treated with 0.9% sodium chloride; ZA-surgical (SZA) and C-surgical (SC), submitted to extraction of the right upper molars 45 days after the first application. Alveolar bone repair was evaluated by macroscopic and histological analysis. Protein expression evaluations were performed by qPCR. Results Macroscopic evaluation showed that 91.66% (11) of the animals in the SZA group and 41.66% (5) from the SC group presented solution of epithelium continuity (P<0.05). All animals in the SZA group and none in the SC group had bone sequestration. The area of osteonecrosis was higher in the SZA group than in the SC group (P<0.05). In molecular evaluation, the SZA group presented changes in the expression of markers for osteoclasts, with increased RANK and RANKL, and a decrease in OPG. Conclusion The results highlighted strong and evident interference of zoledronic acid in bone repair of the socket, causing osteonecrosis and delayed bone remodeling.

Eficácia e segurança do ácido zoledrônico comparado aos bifosfonados orais para prevenção de fraturas na osteoporose: revisão rápida de evidências / Effectiveness and safety of zoledronic acid compared to oral bifosfonates for fracture prevention in osteoporosis: rapid review of evidence

Tecnologia: Ácido zoledrônico e bifosfonados orais (alendronato e risedronato de sódio). Indicação: Prevenção de fraturas em pessoas com osteoporose. Pergunta: Em pessoas com osteoporose, o ácido zoledrônico é mais eficaz e seguro que os bifosfonados orais para prevenção de fraturas e outros desfechos de interesse? Métodos: Levantamento bibliográfico foi realizado nas bases eletrônicas Pubmed e BVS usando estratégias de buscas predefinidas. Foi feita avaliação da qualidade metodológica das revisões sistemáticas com a ferramenta Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews (AMSTAR). Resultados: Foram selecionadas e incluídas 5 revisões sistemáticas. Conclusão: O ácido zoledrônico é similar aos bifosfonados orais para prevenir fraturas em mulheres com osteoporose. Seu efeito sobre a densidade mineral óssea femoral é similar ao do alendronato e superior ao do risedronato. Um tratamento por 3 anos com ácido zoledrônico ou por 5 anos com alendronato de sódio é suficiente para prevenir fraturas vertebrais e não vertebrais. Bifosfonados têm similar risco de eventos adversos que o placebo, incluindo transtornos cardiovasculares e taxa de abandono do tratamento devido a distúrbios gastrointestinais. O ácido zoledrônico tem maior incidência de sintomas influenza-like que o placebo. O ácido zoledrônico não provoca eventos adversos do tipo esofágicos, gastrointestinais sérios ou do trato gastrointestinal superior, mas tem maior risco de náuseas, que pode estar relacionada à infusão intravenosa de grandes doses

Technology: Zoledronic acid and oral bisphosphonates. Indication: Prevention of osteoporotic fractures. Question: In people with osteoporosis, is zoledronic acid more effective and safer than oral bisphosphonates for preventing fractures and other outcomes? Methods: Bibliographic search was performed on PUBMED and BVS, using predefined search strategies. Evaluation of the methodological quality of systematic reviews was done by the Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews (AMSTAR) tool. Results: 5 systematic reviews were selected and included. Conclusion: Zoledronic acid is similar to bisphosphonates for preventing fractures in women with osteoporosis and his effect on femoral bone mineral density is similar to that of alendronate and superior to risedronate. A 3 years treatment with zoledronic acid or for 5 years with sodium alendronate is sufficient to prevent vertebral and non-vertebral fractures. Bisphosphonates have a similar risk of adverse events than placebo, including cardiovascular disorders and risk of attrition due to gastrointestinal events. Zoledronic acid has a higher incidence of influenza-like symptoms (myalgia and arthralgia) than placebo, limited to the first dose and lasting a few days. Zoledronic acid does not cause esophageal, serious gastrointestinal or upper gastrointestinal tract adverse events, but has a higher risk of nausea, which can be caused by large doses of intravenous infusion

Análise do processo de reparo alveolar em camundongos fêmeas senescentes 129/Sv-WT e 129/Sv 5-LOKO sob terapia com bifosfonato de alta potência / Alveolar bone repair of 129/Sv WT and 129/Sv 5LOKO female senescent mice under therapy with high potency bisphosphonate

O processo de senescência acarreta uma série de modificações fisiológicas com declínio das funções das atividades celulares e sistêmicas que se manifestam de maneira mais importante na população feminina pelo evento da menopausa, como a osteoporose. A fim de se minimizar tais efeitos, há a possibilidade de se utilizar medicamentos que diminuem o processo de remodelação óssea como os bifosfonatos nitrogenados (BF). Entretanto, o uso dessas drogas está intimamente relacionado ao desenvolvimento de osteonecrose dos maxilares (OM), principalmente quando associado a outros fatores de risco como as cirurgias bucais. Sabe-se que fisiologicamente a dinâmica do tecido ósseo depende também de eicosanóides derivados do metabolismo do ácido araquidônico (AA), como as enzimas cicloxigenase (COX) e 5 lipoxigenase (5LO). Deste modo, o objetivo do presente trabalho foi analisar o efeito BF ácido zoledrônico (ZL) e sua relação com o desenvolvimento da OM em camundongos fêmeas senescentes 129/Sv com e sem modificação genética para a enzima 5LO. Para tanto, foram utilizados 40 camundongos fêmeas senescentes 129/Sv, sendo 20 WT e 20 com alteração no gene 5LO (129 Alox5tm1Fun/J) (5LOKO), divididas em grupos: WT, tratadas com 0,01 ml de solução salina 0,9% estéril (SS) via intraperitoneal (IP) e ZL, tratadas com 250µg/Kg de ácido zoledrônico (ZL) IP diluído em solução salina estéril, ambas administradas 1 vez/semana por 7 semanas. Os grupos foram compostos por 5 animais cada (WT Controle ­ 7 e 21dias, WT ZL ­ 7 e 21 dias, 5LOKO Controle ­ 7 e 21 dias, 5LOKO ZL ­ 7 e 21dias), sendo as maxilas coletadas para análises em microCT, histopatológica, birrefringência, técnica imunohistoquímica e histomorfométricas. De modo geral, a microCT revelou deficiência significativa na microarquitetura óssea nos animais WT ZL em comparação com os demais. Do mesmo modo, a partir da análise histopatológica e de birrefringência da matriz colagenosa, observou-se padrão compatível com o desenvolvimento de OM no grupo WT ZL, com presença de infiltrado inflamatório intenso, atraso na neoformação óssea, presença de fraturas patológicas, e deficiência da matriz colagenosa e de células Runx-2+, TRAP+ e F4/80+. Os animais 5LOKO ZL apresentaram alterações compatíveis com atraso no processo de reparo especialmente no período de 7 dias, com menor quantidade de células Runx-2+ em comparação com o grupo 5LOKO Controle e pela qualidade da matriz óssea colagenosa com menor quantidade de fibras do espectro vermelho neste período, se igualando, porém, aos 21 dias. Deste modo, concluiu-se que o processo de reparo em camundongos fêmeas senescentes da linhagem 129/Sv WT e 5LOKO associados ao uso do BF ZL ocorreu de modo distinto, levando a quadro de OM nos animais WT e atraso nos animais 5LOKO, sem sinais histopatológicos que caracterizassem a doença. Deste modo, a inibição da enzima 5LO parece influenciar de maneira positiva o processo de reparo ósseo intramembranoso alveolar, mesmo na presença de fenótipo esqueletal osteopetrótico, sugerindo outros fatores relacionados à droga que favoreçam o desenvolvimento da OM no presente modelo animal(AU)

Senescence brings a number of physiological modifications with the decrease of cell and systemic activities and function that manifest in an important way in female population due to the event of menopause, as osteoporosis. In order to diminish these effects, there is the possibility of taking medication that decrease bone remodeling process, as the bisphosphonates containing nitrogen (BF). However, the use of these drugs is intimate related with the development of the osteonecrosis of the jaws (ON), especially when associated to other risk factors as oral surgery. It is known that physiologically, the dynamics of bone tissue also depends on the eicosanoids derivate from the arachidonic acid metabolism (AA), such as cyclooxygenase (COX) and 5 lipoxygenase (5LO) enzymes. In this way, the aim of the present study was to analyze the effects of the BF zoledrônico acid (ZL) and its relation with de development of ON in 129/SV old female mice with or without genetic modification for 5LO. Forty animals, 20 WT and 20 with 5LO gene alteration (129 Alox5tm1Fun/J) (5LOKO) were divided in groups: WT, treated with 0.01 ml of sterile 0.9% saline solution (SS) intraperitoneal (IP), and ZL, treated with 250µg/Kg of ZL IP diluted in SS, both administered once a week for 7 weeks. Groups contained 5 animals each (WT Control ­ 7 and 21 days, WT ZL ,7 and 21 days, 5LOKO Control, 7 and 21 days, and 5LOKO ZL, 7 and 21 days), and the maxillae removed for microCT, histopathology, birefringence, immunohistochemistry, and histomorphometric analysis. In general, microCT revealed significant deficiency in bone microarchitecture in WT ZL group in comparison to the other groups. In the same way, histopathological and birefringence analysis revealed histological pattern compatible with ON development in WT ZL group, presenting intense inflammatory infiltrate, late new bone formation, presence of pathological fractures, and deficiency in collagenous matrix, and also in Runx-2+, TRAP+, and F4/80. 5LOKO ZL animals presented alterations compatible with a late bone repair, especially at day 7, with decreased number of Runx-2+ cells in comparison to 5LOKO Control, and by the quality of collagenous bone matrix with decreased number of red spectra fibers in this period, however, being similar at day 21. From this, it could be concluded that alveolar bone repair of 129/SV WT and 5LOKO old female mice associated with the administration of ZL occurred in different ways, leading to a picture of ON in the WT animals, and late bone repair in the 5LOKO animals, without histopathological signs that could characterize the disease. In this way, inhibition of 5LO seems to influence intramembranous alveolar bone repair in a positive way, even in the presence of osteopetrotic skeletal phenotype, suggesting other factors related to the drug that favors the development of the ON in the present animal model(AU)

Debería usarse Denosumab para la prevención y tratamiento de fracturas osteoporóticas en la mujer postmenopáusica? / Should Denosumab be used for the prevention and treatment of osteoporotic fractures in postmenopausal women?

CONTEXTO: La osteoporosis es un trastorno esquelético caracterizado por resistencia óssea comprometida, predisposición pacientes a un mayor riesgo de fractura. La prevalência aumenta del 6% de las mujeres de edad 50 a 59 años a más del 40% de las mujeres de edad 80 años y mayores.1 Consecuencias de mantener una fractura puede ser grave e incluir un aumento riesgo de fracturas posteriores, hospitalización o institucionalización, disminución de la calidad de vida, y mortalidad prematura, con una carga relacionada com el sistema de salud. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: El denosumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la resorción ósea producida por los osteoclastos. Fue comercializado en 2010 para el tratamiento de la osteoporosis. En estos años se han identificado varios efectos adversos potencialmente graves: predisposición a infecciones, cáncer, reacciones de hipersensibilidad, transtornos autoinmunes, e incremento de la incidencia de múltiples fracturas vertebrales espontáneas al suspender el tratamiento. En este número revisamos estas novedades. TECNOLOGÍAS ALTERNATIVAS: Los agentes antirresortivos como los bifosfonatos orales son el estándar tratamiento para la osteoporosis posmenopáusica, en conjunto con medidas no farmacológicas y sobre todo el énfasis en la prevención de las caídas. Otras opciones de tratamiento incluyen un bisfosfonatos intravenoso (ácido zoledrónico), un agente formador de hueso (teriparatida) y un modulador selectivo del receptor de estrógeno (raloxifeno). MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica utilizando las siguientes bases de datos bibliográficas: MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library, y PubMed. Aplicaron filtros metodológicos para evaluaciones de tecnología sanitaria, estudios económicos, revisiones sistemáticas, metanálisis, y ensayos controlados aleatorios (ECA). La búsqueda también se limitó a Idioma en Inglés y humanos. Se excluyeron los resúmenes de congresos en los resultados de búsqueda. Se identificó la literatura gris (literatura que no se publica comercialmente) fue identificado mediante la búsqueda de secciones relevantes de la Lista de verificación de Grey Matters (http://www.cadth.ca/en/resources/grey-matters). Google y otros motores de búsqueda de internet fueron se utiliza para buscar en la web adicional materiales Estas búsquedas se complementaron con revisar las bibliografías de documentos clave y a través de contactos con expertos apropiados. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA: Se realizó una búsqueda con última fecha 26/08/2019 en diversas bases de datos, incluidas PubMed y Embase, así como la biblioteca Cochrane, ClinicalTrials.gov y bases de datos de revisiones sistematicas Epistemonikos. La búsqueda sólo incluyó documentos escrito en ingles y espanol. RESULTADOS: Denosumab comparado con placebo para pacientes con osteoporosis. El riesgo en el grupo de intervención (y su intervalo de confianza del 95%) se basa en el riesgo asumido en el grupo de comparación y en el efecto relativo de la intervención (y su intervalo de confianza del 95%). Eficacia frente a bifosfonatos: comparaciones directas. Se evalúa el perfil de evidencia GRADE donde se evidencia el metaanálisis entre cuatro ECA 5-8 que comprendieron 2071 participantes con un rango de seguimiento de 12 a 24 meses y compararon el uso de Denosumab con bifosfonatos orales (Alendronato,Etidronato). Existe incertidumbre en el efecto de denosumab sobre el riesgo de fracturas en comparación con bifosfonatos. La certeza em la evidencia va desde BAJA A MUY BAJA considerando la presencia de imprecisión muy seria y el potencial riesgo de sesgo de publicación. Eficacia frente a bifosfonatos: comparaciones indirectas. No se han encontrado en la literatura comparaciones directas entre Denosumab y otros fármacos distintos. Esta recomendación de cobertura otorga más peso a la incertidumbre en la eficacia comparada con bifosfonatos, al potencial impacto presupuestario de su uso y la potencial reducción de la equidad; que a la preferencia de los pacientes respecto de la forma de administración de las drogas para osteoporosis.

Fracturas vertebrales múltiples postsuspensión de denosumab: revisión del tema a partir de dos casos clínicos / Discontinuation of denosumab and multiple vertebral fractures: report of two cases and review of the literature

Los tratamientos para osteoporosis se indican por tiempo variable dependiendo del tipo de droga, anabólica o anticatabólica, y de la gravedad de la enfermedad. Denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que inhibe a RANK-L evitando de esa manera la interacción entre RANKL-RANK, con la consiguiente inhibición de la formación de los osteoclastos, su activación y sobrevida. Disminuye la resorción ósea cortical y trabecular. Su administración subcutánea de 60 mg cada 6 meses al cabo de 3 años ha demostrado reducción de la resorción ósea, incremento de la densidad mineral ósea y disminución de las fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera. Está indicado para el tratamiento de la osteoporosis con alto riesgo de fractura. Su mecanismo de acción es reversible. Se han descripto pérdida de la DMO y elevación de los marcadores de remodelado óseo postsuspensión. Una situación clínica grave son las fracturas vertebrales múltiples postsuspensión. Este evento es infrecuente y se lo atribuye a un rebote del remodelado óseo, postulándose se postula una predisposición especial, probablemente relacionada con microRNA. Se escriben dos mujeres con osteoporosis que presentaron este cuadro. Las fracturas ocurrieron entre 7 y 10 meses posteriores a la última dosis de denosumab. Registraron elevación de C-telopéptidos y disminución de la DMO conjuntamente con las fracturas vertebrales agudas en cascada. (AU)

The duration of osteoporosis treatments depends on the drug type, anabolic or anticatabolic, and the severity of the disease. Denosumab is a fully human monoclonal antibody that inactivates RANK-L, inhibiting the RANKL-RANK interaction . This inhibits osteoclast formation, activation, and survival. It also reduces cortical and trabecular bone resorption. Subcutaneous administration of 60 mg every 6 months for 3 years has reduced bone resorption, increased bone mineral density (BMD) and decreased vertebral, non-vertebral and hip fractures. It is indicated for the treatment of osteoporosis with high risk of fracture. Denosumab mechanism of action is reversible. After discontinuation, loss of BMD and elevation of bone turnover markers have been observed. In addition, multiple vertebral fractures after the suspension of the drug have been reported. These rebound-associated vertebral fractures are rare. A special genetic predisposition related to miRNA has been proposed. Two women with this clinical presentation are described. Fractures occurred between 7 and 10 months respectively after the last dose of denosumab. They presented with an increase in circulating C-telopeptid levels and a decrease inBMD with acute multiple vertebral fractures. (AU)

The efficacy of sustained-release chitosan microspheres containing recombinant human parathyroid hormone on MRONJ

Abstract Treatment of patients with bisphosphonate usage is a significant concern for oral surgeons because it interferes with jaw bone turnover and regeneration. In case of adverse effects manifesting related to bisphosphonate use, oral surgeons are usually treating and keep the patient's symptoms under control. In this study, we aimed to investigate a new treatment protocol for medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). This treatment protocol consisted of administering human parathyroid hormone (hPTH) loaded chitosan microspheres which were prepared by ionotropic gelation method or/and the prepared microspheres were suspended in a poloxamer gel. After in-vitro optimization studies, the efficacy of the chosen formulations was evaluated in-vivo studies. Zoledronic acid was administered daily to forty-eight adult female Sprague-Dawley rats, divided into four experimental groups, at a daily concentration of 0.11 mg/kg over three weeks to induce the MRONJ model. At the end of this period, maxillary left molar teeth were extracted. In the first group, the subjects received no treatment. In the negative control group, poloxamer hydrogel containing empty microspheres were immediately applied to the soft tissues surrounding the extraction socket. The treatment group-1 was treated with local injections of poloxamer hydrogel containing hPTH. The treatment group-2 was treated with a single local injection of poloxamer hydrogel containing hPTH-loaded chitosan microspheres. Both treatment groups received a total of 7 µg of hPTH at the end of the treatment protocol. Our study demonstrates successful attenuation of MRONJ through a local drug delivery system combined with hPTH, as opposed to previously attempted treatment strategies.

Plasma rico en fibrina (PRF) y placa de titanio en el tratamiento exitoso de un defecto óseo asociado a osteonecrosis causado por bisfosonatos: reporte de caso / Successful fibrin-rich plasma (FRP) therapy and titanium plate for treating bone defect caused by bisphosphonates related osteonecrosis: a case report / Terapia bem sucedida com plasma rico em fibrina (FRP) e placa de titânio para o tratamento de defeitos ósseos cau-sados por osteonecrose relacionada aos bifosfonatos: rela-to de caso

La osteonecrosis de la mandíbula asociada a bisfosfonatos (BRONJ) es una afección progresiva que aún no tiene consenso sobre su tratamiento ideal. La terapia con plasma rico en fibrina (PRF) ha demostrado ser efectiva en BRONJ. El presente caso relata el tratamiento de un paciente masculino de 76 años que asistió quejándose de dolor en la boca durante 8 meses. Su historial médico reportó metástasis de mieloma múltiple y uso de bisfosfonatos, que había dejado de tomar tres meses antes. En la mandíbula posterior izquierda, la evaluación clínica intraoral presentó supuración y exposición ósea de aproximadamente 4 cm; en la radio-grafía panorámica se identificó una imagen radiotransparente y desorganización de trabéculas óseas; en la tomografía computarizada fue evidente cierta destrucción de la cortical lingual y bucal, que sugirió secuestro óseo. El diagnóstico fue osteonecrosis asociada a bisfosfonatos. El tratamiento consistió en extraer el hueso necrótico y llenar el defecto con PRF obtenido de la sangre del paciente. Se consiguió el cierre completo de la herida. Después de 2 meses, el paciente volvió a quejarse de dolor, una radiografía panorámica mostró una línea radiolúcida de discontinuidad, sugestiva de fractura mandibular en la zona tratada previamente. Se realizó una segunda cirugía con acceso extraoral ya que la mucosa oral se encontraba completamente sana. Se extrajo el hueso necrótico y se colocaron placas de titanio. Después de 3 meses de seguimiento, hubo signos de consolidación ósea y ausencia de dolor; el paciente pudo comer adecuadamente y su calidad de vida mejoró.

Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) is a progressive condition that still has no consen-sus about its ideal treatment. Fibrin-rich plasma (FRP) therapy shows effectiveness on BRONJ's treatment by clinicians. A 76-year-old male patient attended for our evaluation complaining of pain in his mouth for 8 months. The medical history showed multiple myeloma metastasis and the use of bisphosphonate (BP) for metastasis control. On intraoral clinical evaluation, suppuration and exposed bone was evident on posterior left mandible measuring approximately 4 centimeters. On panoramic radiograph, we observed a radiolucent image and an area of osseous trabeculae disorganization on left mandible. Computed Tomography (CT) image showed some destruction of lingual and buccal cortical, suggestive of bone sequestration. The treatment was to remove all necrotic bone and fill the defect with FRP from the patient's own blood. Sutures were placed to provide wound primary closure and after 2 months without evidence of exposed bone, the patient came complaining with pain again. After a panoramic radiograph, it was clearly observed a radiolucent image with an image of a jaw dis-continuity line, suggestive of mandible fracture in the same side treated before. New surgery was performed and as the intraoral mucosa was perfectly healthy, an extraoral access was made. All the necrotic bone was removed and titanium plates were placed. After 3 months following up, there were signs of bone consolidation and no pain complaint by patient. The patient was able to eating properly and had his quality of life improved.

A osteonecrose da mandíbula associada aos bisfosfonatos (BRONJ) é uma condição progressiva que ainda não tem consenso sobre seu tratamento ideal. A terapia de Plasma Rico em Fibrina (PRF) tem demostrado ser eficaz no BRONJ. O presente caso relata o tratamento de um paciente do sexo masculino, 76 anos, que se apresentou com manifestação de dor na boca por 8 meses. Seu histórico médico relatou metástase de mieloma múltiplo e uso de bisfosfonatos, que ele havia parado de tomar três meses antes. Na mandíbula pos-terior esquerda, a avaliação clínica intraoral apresentou supuração e exposição óssea de aproximadamente 4 cm; na radiografia panorâmica, foi identificada uma imagem radiolúcida e desorganização das trabéculas ósseas; Na tomografia computadorizada, foi evidente alguma destruição do córtex lingual e bucal, o que su-geria sequestro ósseo. O diagnóstico foi oseonecrose associada a bisfosfonatos. O tratamento consistiu na extração do osso necrótico e preenchimento do defeito com PRF obtido do sangue do paciente. Foi alcança-do o fechamento completo da lesão. No entanto, após 2 meses, o paciente apresentou novamente dor, uma radiografia panorâmica mostrou uma linha radiolúcida de descontinuidade, sugestiva de fratura mandibular na área previamente tratada. Uma segunda cirurgia foi realizada com acesso extra-oral, pois a mucosa oral estava completamente saudável. O osso necrótico foi removido e as placas de titânio foram colocadas. Após 3 meses de acompanhamento, houve sinais de consolidação óssea e ausência de dor; o paciente que pode-ria comer adequadamente e sua qualidade de vida melhorou.

Zoledronic acid effect on bone of growing rats / Efecto del ácido zoledrónico en el hueso de ratas en crecimiento

Zoledronic acid (ZA) is an antiresorptive drug used in children with bone diseases like osteogenesis imperfecta, juvenil osteoporosis, fibrous dysplasia and primary bone tumors. The aim of the present study was to evaluate the effects of ZA dose accumulation on growing bone during different periods of treatment in normal rats. Methods: A 4x2 factorial design was used to study the effect of the dose of ZA (D: 0-2.5-12.5-25 µg Z/kg body weight/s.c. weekly) and the length of treatment (T: 15-30 days) in normal female Sprague Dawley rats. Bone morphometric, histomorphometric, densitometric and biomechanical studies were performed. Results: Femoral length and cross-sectional area were affected by both D and T. A significant interaction between D and T was observed in length with a lower value at higher dose and 30 days of treatment. Growth plate of the tibia showed a decrease in total thickness with D and T. Histomorphometric and connectivity parameters of trabecular bone were significantly increased with D and several parameters were also affected by T. Cortical bone strength was increased only with T. Biomechanical parameters of trabecular bone showed significant interaction with greater effect at higher D and T. Conclusion: Even though a mild negative effect of the highest dose of ZA on linear and appositional growth was observed, the other bone parameters evaluated were improved. A careful risk/benefit analysis would lead us to conclude that the mild deleterious effects of ZA during growth are outweighed by the benefit obtained with treatment. (AU)

El ácido zoledrónico (AZ) es un fármaco antirresortivo utilizado en niños con enfermedades óseas como osteogénesis imperfecta, osteoporosis juvenil, displasia fibrosa y tumores óseos primarios. El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos de las dosis acumuladas de AZ en el hueso en crecimiento de ratas hembras normales durante diferentes períodos de tratamiento. Métodos: se utilizó un diseño factorial de 4x2 para estudiar el efecto de la dosis de AZ (D: 0-2,5-12,5-25 µg Z / kg de peso corporal /sc semanalmente) y el período de tratamiento (T: 15-30 días) en ratas Sprague Dawley. Se realizaron estudios óseos morfométricos, histomorfométricos, densitométricos y biomecánicos. Resultados: la longitud y el área de sección transversal del fémur se vieron afectadas tanto por D como por T. Se observó una interacción significativa entre D y T en la longitud obteniéndose un valor más bajo a la dosis más alta y a 30 días de tratamiento. El cartílago de crecimiento de la tibia mostró una disminución en el espesor total con D y T. Los parámetros histomorfométricos y de conectividad del hueso trabecular aumentaron significativamente con D y varios parámetros también se vieron afectados por T. La fortaleza ósea cortical aumentó solo con T. Los parámetros biomecánicos del hueso trabecular mostraron una interacción significativa con un mayor efecto a mayor D y T. Conclusión: a pesar que se observó un leve efecto negativo de la dosis más alta de AZ sobre el crecimiento lineal y aposicional, el resto de los parámetros óseos evaluados mejoraron. Un análisis cuidadoso del riesgo /beneficio permite concluir que los efectos negativos leves del AZ durante el crecimiento son superados por el beneficio obtenido con el tratamiento. (AU)

Preparation of Zoledronate liposome and its impact on apoptosis of Kupffer cells in rat liver

Abstract Purpose: To establish a method for the preparation of zoledronate liposome and to observe its effect on inducing the apoptosis of rat liver Kupffer cells. Methods: Zoledronate was encapsulated in liposomes, and then the entrapment rate was detected on a spectrophotometer. The prepared Zoledronate liposome (0.01 mg/mL) was injected into the tail vein of SD rats. Three days later, the number of Kupffer cells (CD68 positive) in rat liver tissue was detected by immunohistochemistry. Flow cytometry was used to detect the apoptosis rate of the isolated liver Kupffer cell cultured in vitro. Results: The entrapment rate of Zoledronate was 43.4±7.8%. Immunohistochemistry revealed that the number of Kupffer cells was 19.3±2.1 in PBS group and 5.5±1.7 in Zoledronate liposome group, with a significant difference (P<0.05). The apoptosis rate of Kupffer cells was 4.1±0.8% in PBS group, while it was 9±2.2% and 23.3±5.9% in Zoledronate liposomes groups with different concentrations of Zoledronate liposome (P<0.05). Conclusions: Zoledronate liposomes can effectively induce the apoptosis of Kupffer cells in vivo and in vitro, and the apoptosis rate is related to the concentration of Zoledronate liposome. To establish a rat liver Kupffer cell apoptosis model can provide a new means for further study on Kupffer cell function.