Synthesis, antibacterial activity and DNA interactions of lanthanide(IU) complexes of N(4)-substituted thiosemicarbazones / Síntesis, actividad antibacterial e interacciones con DNA de complejos lantánidos (III) de Tiosemicarbazonas N(4)-sustituídas / Síntese, atividade antibacteriana e interações com DNA de complexos lantanídeos (III) de tiosemicarbazonas N(4)-substituídas

Abstract This paper reports the synthesis and detailed characterization of six novel lanthanide complexes of La(III), Eu(III) and Nd(III) with N(4)-substituted thiosemicarbazones derived from the 2-carboxybenzaldehyde. The IR, 1H-NMR and 13C-NMR spectroscopic studies confirmed the coordination of the thiocarbonyl (C=S), azomethine (C=N) and carboxylate (COO-) groups to the metal centers, and the carboxylate was coordinated in a bidentate manner. The elemental and thermal analyses suggest that lanthanide complexes were formed in 1:2 molar ratios (metal:ligand). The molar conductivity values confirmed the non-electrolytic nature of the complexes. The interaction of these complexes with calf thymus DNA (CT-DNA) was investigated by UV absorption and viscosity measurements. It was found that the Eu(HI) and Nd(nI) complexes could roll along the DNA strands through groove interactions. Furthermore, lanthanide complexes could promote the oxidative cleavage of plasmid pBR322 in a high-oxidative stress environment. Finally, the Schiff base ligands (L) and their complexes were evaluated for their antibacterial activities against gram-positive and gram-negative bacteria using a microdilution procedure. The results indicate that the lanthanide complexes exhibit more potent antibacterial activity than the free ligands.

Resumen Este articulo reporta la síntesis y caracterización detallada de seis nuevos complejos lantánidos de La(III), Eu(III) y Nd(III) con tiosemicarbazonas N(4)-sustituidas derivadas del 2-carboxibenzaldehído. Los estudios espectroscópicos de IR, 1H-NMR y 13C-NMR confirmaron la coordinación de los grupos tiocarbonilo (C=S), azometina (C=N) y carboxilato (COO-) a los centros metálicos, y el carboxilato se coordinó de forma bidentada. Los análisis elemental y térmico sugieren que los complejos lantánidos se formaron en proporciones molares 1:2 (metal:ligando). Los valores de conductividad molar confirmaron la naturaleza no eléctrica de los complejos. Por medio de medidas de absorción UV y de viscosidad se investigó la interacción entre estos complejos con DNA de timo de ternera (CT-DNA). Se encontró que los complejos Eu(III) y Nd(III) podrían correr a lo largo de cadenas de DNA a través de interacciones en el surco. Además, los complejos lantánidos podrían promover el clivaje oxidativo del plásmido pBR322 en un ambiente de alto estrés oxidativo. Finalmente, se evaluaron las actividades antibacteriales de las bases de Schiff como ligandos (L) y sus complejos contra bacterias gram-positivas y gram-negativas usando un procedimiento de microdilución. Los resultados indican que los complejos lantánidos exhiben una actividad antibacterial más potente que los ligandos libres.

Resumo Este artigo reporta a síntese e caracterização detalhada de seis novos complexos lantanídeos de La(III), Eu(III) e Nd(III) com tiosemicarbazonas N(4)-substituídas derivadas do 2-carboxibenzaldeído. Os estudos espectroscópicos de IR, 1H-RMN e 13C-RMN confirmaram a coordenação dos grupos tiocarbonilos (C = S), azometina (C=N) e carboxilato (COO-) com os centros metálicos, e o carboxilato se coordenou de forma bidentada. As análises elementares e térmicas sugerem que os complexos lantanídeos se formaram em proporções molares 1:2 (metal:ligante). Os valores de condutividades molar confirmaram a natureza não-elétrica dos complexos. Se avaliou a interação entre estes complexos com DNA de vitela (CT-DNA) por meio de medidas de absorção UV e de viscosidade. Se observou que os complexos Eu(III) e Nd(III) poderiam deslocar-se ao longo da cadeia de DNA através de interações no sulco. Adicionalmente, os complexos lantanídeos poderiam promover a clivagem oxidativa do plasmídeo pBR322 em um ambiente de alto estresse oxidativo. Finalmente, se avaliaram as atividades antibacterianas das bases de Schiff como ligantes (L) e seus complexos contra bactérias gram-positivas e gram- negativas, usando o método de microdiluição. Os resultados indicam que os complexos lantanídeos exibem uma atividade antibacteriana mais potente que os ligantes livres.

Synthesis and cytotoxicity evaluation of thiosemicarbazones and their thiazole derivatives

ABSTRACT The aims of this study were to synthesize a series of thiosemicarbazones and their thiazole derivatives, to investigate their cytotoxic activity against three human cancers and normal (Vero cells) cell lines, and to evaluate the pro-apoptotic potential of the most active compounds. Materials and Methods: The thiosemicarbazones were obtained by reacting an aromatic aldehyde with thiosemicarbazide (yield 71-96%), which were subjected to a cyclization with α-bromoacetophenone to yield the required thiazole heterocycles (yield 63-100%). All the synthesized compounds were screened at 50 µM concentration against three cell lines representing HL60 (promyelocytic leukemia), Jurkat (acute lymphoblastic leukemia), and MCF-7 (breast cancer). The pro-apoptotic effect was measured by flow cytometry as the percentage of cells with hypodiploid DNA. Results: Three thiazole compounds showed activity against at least one tumor cell line (IC50 = 43-76 µM) and low cytotoxicity against Vero cells (IC50 > 100 M). The most active compound of this series induced 91% and 51% DNA fragmentation in HL60 and MCF-7 cell lines, respectively, suggesting that this compound triggered apoptosis in these cells. Conclusion: Among the synthesized compounds, one in particular was found to exert antiproliferative and pro-apoptotic activity on tumor cells and can be considered promising as a lead molecule for the design of new analogues with improved activity.

RESUMO O estudo teve como objetivo a síntese de uma série de tiossemicarbazonas e seus derivados tiazólicos e a avaliação da atividade citotóxica contra três linhagens de células tumorais humanas e células normais (Vero), a fim de se avaliar o potencial pró-apoptótico dos compostos mais ativos. As tiossemicarbazonas foram obtidas por reação entre um aldeído aromático e tiossemicarbazida (rend. 71-96%), as quais foram submetidas à ciclização com α-bromoacetofenona, fornecendo os heterociclos tiazólicos desejados (rend. 63-100%). Todos os compostos sintetizados foram testados na concentração de 50 µM contra três linhagens de células tumorais: HL60 (leucemia promielocítica), Jurkat (leucemia linfoblástica aguda) e MCF-7 (câncer de mama). O efeito pró-apoptótico foi avaliado por citometria de fluxo como porcentagem de células com DNA hipodiplóide. Três compostos tiazólicos foram ativos contra, pelo menos, uma linhagem tumoral (CI50=43-76 µM), com baixa citotoxicidade contra células Vero (CI50 > 100 M). O composto mais ativo dessa série induziu fragmentação do DNA de 91% e 51% nas linhagens HL60 e MCF-7, respectivamente, sugerindo que este composto ativou a apoptose nessas células. Dentre os compostos sintetizados, um em particular apresentou atividade antiproliferativa e pró-apoptótica em células tumorais e pode ser considerado composto protótipo promissor na busca por novos análogos com atividade melhorada.

The antimicrobial activity of lapachol and its thiosemicarbazone and semicarbazone derivatives

Lapachol was chemically modified to obtain its thiosemicarbazone and semicarbazone derivatives. These compounds were tested for antimicrobial activity against several bacteria and fungi by the broth microdilution method. The thiosemicarbazone and semicarbazone derivatives of lapachol exhibited antimicrobial activity against the bacteria Enterococcus faecalis and Staphylococcus aureus with minimal inhibitory concentrations (MICs) of 0.05 and 0.10 µmol/mL, respectively. The thiosemicarbazone and semicarbazone derivatives were also active against the pathogenic yeast Cryptococcus gattii (MICs of 0.10 and 0.20 µmol/mL, respectively). In addition, the lapachol thiosemicarbazone derivative was active against 11 clinical isolates of Paracoccidioides brasiliensis, with MICs ranging from 0.01-0.10 µmol/mL. The lapachol-derived thiosemicarbazone was not cytotoxic to normal cells at the concentrations that were active against fungi and bacteria. We synthesised, for the first time, thiosemicarbazone and semicarbazone derivatives of lapachol. The MICs for the lapachol-derived thiosemicarbazone against S. aureus, E. faecalis, C. gattii and several isolates of P. brasiliensis indicated that this compound has the potential to be developed into novel drugs to treat infections caused these microbes.

Anti-parasitic action and elimination of intracellular Toxoplasma gondii in the presence of novel thiosemicarbazone and its 4-thiazolidinone derivatives

Toxoplasma, which infects all eukaryotic cells, is considered to be a good system for the study of drug action and of the behavior of infected host cells. In the present study, we asked if thiosemicarbazone derivatives can be effective against tachyzoites and which morphological and ultrastructural features of host cells and parasites are associated with the destruction of Toxoplasma. The compounds were tested in infected Vero cell culture using concentration screens (0.1 to 20 mM). The final concentration of 1 mM was chosen for biological assay. The following results were obtained: 1) These new derivatives decreased T. gondii infection with an in vitro parasite IC50 percent of 0.2-0.7 mM, without a significant effect on host cells and the more efficient compounds were 2, 3 (thiosemicarbazone derivatives) and 4 (thiazolidinone derivative); 2) The main feature observed during parasite elimination was continuous morphological disorganization of the tachyzoite secretory system, progressive organelle vesiculation, and then complete disruption; 3) Ultrastructural assays also revealed that progressive vesiculation in the cytoplasm of treated parasites did not occur in the host cell; 4) Vesiculation inside the parasite resulted in death, but this feature occurred asynchronously in different intracellular tachyzoites; 5) The death and elimination of T. gondii was associated with features such as apoptosis-like stage, acidification and digestion of parasites into parasitophorous vacuoles. Our results suggest that these new chemical compounds are promising for the elimination of intracellular parasites by mainly affecting tachyzoite development at 1 mM concentration for 24 h of treatment.

Avaliação da atividade e toxicidade de derivados de tiossemicarbazonas e semicarbazonas contra Trypanosoma cruzi e Leishmania (L. ) amazonensis in vitro / Evaluation of the activity and toxicity of thiosemicarbazones and semi-carbazones against Trypanosoma cruzi and Leishmania (L. ) amazonensis in vitro

Os tratamentos disponíveis para a Doença de Chagas e as leishmanioses não são eficientes e apresentam alta toxicidade. Efeito sinérgico tem sido demonstrado, quando drogas referência e novos compostos, são associados e utilizados contra estas patologias. Tiossemicarbazonas (TS) e semicarbazonas (SC) são classes de compostos com importante atividade sobre vários patógenos, incluindo o T. cruzi e a Leishmania sp. Na presente tese foram avaliados in vitro, os efeitos de três derivados de tiossemicarbazonas [estiril-tiosemicarbazona, (2-metoxi-estiril)-tiosemicarbazona e (3-metoxi-4-hidroxi-estiril)-tiosemicarbazona] e de duas semicarbazonas [(2-metoxi-estiril)-semicarbazona e (3-metoxi-4-hidroxi-estiril)-semicarbazona] sobre o T. cruzi e a Leishmania (L.) amazonensis. Nossos resultados revelaram a excelente atividade antiparasitária da maioria dos compostos, sendo que as tiossemicarbazonas mostraram-se mais ativas sobre formas tripomastigotas de T. cruzi em relação as formas promastigotas de L. (L.) amazonensis. Também observamos que a (2-metoxi-esteril)-tiossemicarbazona foi mais efetiva sobre formas amastigotas de T. cruzi, presentes em culturas de macrófagos humanos, em comparação aos parasitos intracelulares alojados em macrófagos peritoneais de camundongos, infectados in vitro. Os ensaios de associação dos compostos as drogas de referência Benzonidazol (BZ) para T. cruzi e Pentamidina (PT) para L. (L) amazonensis), revelaram uma importante potencialização da ação tripanocida e leishmanicida das TS e SC, apresentando baixa toxicidade sobre células de mamíferos. Nossos resultados promissores reforçam a importância da continuidade destes estudos, de modo a identificar terapias mais eficientes para o tratamento das doenças de Chagas e leishmanioses.

Síntese de tiossemicarbazonas derivadas de 2-(fenoxi)acetaldeídos com potencial atividade antiviral / Synthesis of some thiosemicarbazones of 2-(phenoxy)acetaldehydes as potential antiviral agents

As tiossemicarbazonas constituem classe de compostos que têm apresentado amplo espectro de ação, englobando atividades antibeoplásica, antiinflamatória, tuberculostática e antiviral, inclusive anti-HIV. Diante da potencial atividade antiviral das tiossemicarbazonas, planejamos sintetizar nova série de compostos a partir da tiossemicarbazida e fenoxiacetaldeídos diversamente substituídos. Os produtos obtidos tiveram sua estrutura química comprovada por meio de métodos espectroscópicos no infravermelho e ressonância magnética nuclear de hidrogênio e microanálise. Cinco compostos foram testados visando encontrar possível atividade antiviral. Nos ensaios utilizaram-se culturas de células contínuas VERO e L929 infectadas pelo vírus herpes humano tipo I, da vaccínia, poliomielítico tipo I e da estomatite vesiculosa...

Síntese e atividade biológica de novas tiossemicarbazonas / Synthesis and biological activity of new thiosemicarbazones

Este trabalho descreve a síntese e avaliaçäo estrutural de nove tiossemicarbazonas, obtidas pela condensaçäo de ariltioacetaldeídos e artiopropanonas substituídas com cloridrato de tiossemicarbazida. Estes novos compostos foram testados in vitro pelo fitoteste Lepidium sativum. Todos eles apresentaram atividade inibidora do crescimento celular (pI50) superior àquela de 5-fluoruacila, composto anticancerígeno, utilizado como referência.

Estudio de un posible mecanismo de acción antitumoral de tiosemicarbazonas / Study of a possible mechanisms of antitumorous action of thiosemicarbazones

Se estudiaron por espectroscopía UV la tiosemicarbazida (TSC), el 2-amino 5-metil 1,3,4 tiadiazol (MTDZ), la tiosemicarbazona del acetaldehido (AITSC), la tiosemicarbazona del ácido fórmico (FTSC) y los siguientes sistemas: K3 (Fe (CN)6)-AITSC, K3 (Fe (CN)6)-FTSC, Na3 (Co (NO2)6)-AITSC, Na3- (Co(NO2)6)-FTSC, CuCL2 AITSC, CuCL2-FTSC. Estos sistemas tambièn fueron estudiados or cromatografía de capa delgada; se comprobó que la AITSC se exida al MTDZ y se propuso que un posible mecanismo de acción antitumoral sea a través de procesos redox, donde las tiosemicarbazonas se oxiden bajo la acciòn de biometales presentes en el organismo. En el caso de la FTSC no se pudo comprobar la oxidación a su correspondiente tiadiazol, pudiendo explicarse esto a través de que son necesarias condiciones más enérgicas para que ocurra la oxidación

Sobre los compuestos de coordinación como agentes antitumorales: III: efectos electrónico-estructurales / On coordination compounds as antitumorigenic agents: III: electronic and structural effects

Se reportan los valores de toxicidad in vitro, en la linea celular Kb, de 28 tiosemicarbazonas y sus correspondientes compuestos de coordinación con cobalto, níquel, cobre y cinc. A partir de estos valores se hacen consideraciones sobre qué influencia pueden tener sobre esta propiedad los efectos electrónicos y estructurales, y se concluye que los primeros resultan ser los determinantes

Sobre los compuestos de coordinaciòn como agentes antitumorales: IV: acciòn sobre el radical superóxido / On coordination compounds as antitumorigenic agents: IV: action on superoxide radical

Como modelaciòn de la actividad protectora de la superoxidodismutasa, se estudiò cinéticamente el sistema O2 Cu (II) mediante la determinaciòn de seudoconstantes de velocidad en la reacciòn de 17 compuestos de algunas tio y semicarbazonas de cobre (II) con el radical superóxido. Se correlacionaron estas seudoconstantes de velocidad con la citotoxidad in vitro de los 17 compuestos, así como de cada familia de compuestos por separado. La mejor correlaciòn se logró en el caso de las semicarbazonas. Las tiosemicarbazonas, por su parte, resultaron ser las más citotóxicas. Se interpretan estos resultados a partir de las características del enlace quìmico

Tuberculosis: resistencia primaria del BK a los quimioterapicos / Tuberculosis: primary resistance of BK to the chemotherapeutic agents

Se presentan los resultados de las pruebas de resistencia hechas a 22 pacientes nuevos, sin tratamientos previos, descubiertos en el Hospital de la Maria en Noviembre de 1982. A pesar de que la muestra no es representativa, la alta proporcion de germenes resistentes (32%) y especificamente a la INH, hace necesario y urgente mas investigacion al respecto o un cambio en la politica de tratamiento.