Regulatory volume decrease in Leishmania mexicana: effect of anti-microtubule drugs

The trypanosomatid cytoskeleton is responsible for the parasite's shape and it is modulated throughout the different stages of the parasite's life cycle. When parasites are exposed to media with reduced osmolarity, they initially swell, but subsequently undergo compensatory shrinking referred to as regulatory volume decrease (RVD). We studied the effects of anti-microtubule (Mt) drugs on the proliferation of Leishmania mexicana promastigotes and their capacity to undergo RVD. All of the drugs tested exerted antiproliferative effects of varying magnitudes [ansamitocin P3 (AP3)> trifluoperazine > taxol > rhizoxin > chlorpromazine]. No direct relationship was found between antiproliferative drug treatment and RVD. Similarly, Mt stability was not affected by drug treatment. Ansamitocin P3, which is effective at nanomolar concentrations, blocked amastigote-promastigote differentiation and was the only drug that impeded RVD, as measured by light dispersion. AP3 induced 2 kinetoplasts (Kt) 1 nucleus cells that had numerous flagella-associated Kts throughout the cell. These results suggest that the dramatic morphological changes induced by AP3 alter the spatial organisation and directionality of the Mts that are necessary for the parasite's hypotonic stress-induced shape change, as well as its recovery.

Adicción a biperideno y síndrome anticolinérgico: a propósito de un caso / Biperiden addiction and anticholinergic syndrome: a case report

Se reporta el caso de un paciente de 46 años de edad, con diagnóstico de esquizofrenia, en tratamiento desde los 26 años, con trifluoperazina y decanoato de flufenazina y uso concomitante de biperideno por los efectos adversos, que desarrolló dependencia al biperideno llegando a tomar, en la última semana antes de su hospitalización 14 mg diarios. El día de su ingreso tomó 20 mg, desarrollando un cuadro compatible con síndrome anticolinérgico, que se complicó con hiponatremia severa, acidosis metabólica con alcalosis respiratoria, leucocitosis, fiebre y elevación de la creatinfosfoquinasa, por lo que la impresión diagnóstica inicial fue de síndrome neuroléptico maligno. Su evolución fue favorable, saliendo de alta a la semana.

We report the case of a 46-year-old man diagnosed with schizophrenia, treated with trifluoperazine and fluphenazine decanoate since he was 26 years old, with concomitant use of biperiden for adverse effects. He developed dependence to biperiden, taking in the last week, prior to his hospitalization, 14 mg daily. The day of his admission he took 20 mg, developing an anticholinergic syndrome, complicated with severe hyponatremia, metabolic acidosis with respiratory alkalosis, leukocytosis, fever and creatine phosphokinase elevation, due to this he was initially focused as a neuroleptic malignant syndrome. He had a favorable outcome; being discharged one week later.

Delusión parasitaria como una expresión de trastorno psicológico asociado con la diálisis / Delusional parasitosis as an expression of the psychological disorder associated with dialysis

Se presenta una paciente de 66 años de edad, del sexo femenino con antecedentes de infarto agudo del miocardio, de salud mental e insuficiencia renal crónica terminal. Se mantuvo en tratamiento de diálisis peritoneal intermitente y se interconsultó con Psiquiatría por sentir y ver ¿bichos¿ que le caminaban por todo el cuerpo y salían por todos los orificios naturales y el del catéter de diálisis peritoneal. Las muestras de los supuestos parásitos fueron analizadas microscópicamente y en ninguna se constató su presencia, se trató de tejidos provenientes de la ropa de cama o de las prendas de vestir. Se le realizaron estudios parasitológicos seriados y en ninguno se obtuvo evidencia de una forma de vida parasitaria. El examen físico minucioso de la piel y de los orificios naturales y el examen físico neurológico no demostraron alteraciones. Después de varias valoraciones se estableció el diagnóstico de delusión parasitaria. Se le puso tratamiento con trifluoperazina y gotas florales, se actuó con terapia de grupo e individual y se obtuvo mejoría del cuadro clínico, pero sin solucionarlo completamente. En conclusión, el trastorno psicológico que presentó la paciente es secundario al proceso orgánico con afectación general que supone la insuficiencia renal crónica terminal y el tratamiento de diálisis. La insuficiencia renal crónica terminal es una enfermedad que genera múltiples factores estresantes ya sea por sus síntomas generales, la acumulación de toxinas, el tratamiento farmacológico y los efectos estresantes de la diálisis.

We presented the case of a female patient aged 66, with history of acute myocardial infarction, mental health and a end-stage chronic renal failure. She was maintained under treatment with intermittent peritoneal dialysis and an inter-consultation with the Psychiatry Service was arranged because she felt and saw bugs walking over all her body that came out from all the natural orifices and from the orifice of the catheter of the peritoneal dialysis. Samples of the supposed parasites were analysed under the microscope and they were really fabrics from bed linen or from clothes. Serial parasitological studies were conducted and there was no evidence of parasite life. In the meticulous physical examination of the skin and of the natural orifices, as well as in the neurological physical examination no alterations were found. After some assessments, she was diagnosed delusional parasitosis. The treatment included Trifluoperazine and floral drops, group and individual therapy. The clinical picture improved, but without a definitive solution. In conclusion, the psychological disorder in this patient is secondary to an organic process with general affectation caused supposedly by end-stage chronic renal failure, and the dialysis treatment. The end-stage chronic renal failure is a disease generating multiple stressing factors due to its general symptoms, the accumulation of toxins, the pharmacological treatment, and the stressing effects of dialysis.

Measurement of antioxidant activity with trifluoperazine dihydrochloride radical cation

A novel, rapid and cost-effective trifluoperazine dihydrochloride (TFPH) decolorization assay is described for the screening of antioxidant activity. A chromogenic reaction between TFPH and potassium persulfate at low pH produces an orange-red radical cation with maximum absorption at 502 nm in its first-order derivative spectrum. TFPH was dissolved in distilled water to give a 100 mM solution. The TFPH radical cation solution was made by reacting 0.5 mL of the solution with K2S2O8 (final concentration: 0.1 mM) and diluting to 100 mL with 4 M H2SO4 solution. A linear inhibition of color production was observed with linearly increasing amounts of antioxidants, with correlation coefficients (R²) ranging from 0.999 to 0.983. The antioxidant capacity of standard solutions of an antioxidant was evaluated by comparing with the inhibition curve using Trolox as the standard. Comparison of antioxidant capacity determined with this newly developed TFPH assay and with the well-known 2,2'-azinobis-[3-ethylbenzthiazoline-6-sulfonic acid] (ABTS)-persulfate decolorization assay indicated the efficacy and sensitivity of the procedure. The proposed assay is less expensive (costs about US$4 per 100 assays) and requires only 20 min for preparation of radical cation solution in comparison with ABTS assay, in which almost 12-16 h are required for preparation of a stable ABTS radical cation solution. The present assay has the advantage over ABTS assay that it can be used to measure the antioxidant activity of the samples, which are naturally found at a pH as low as 1, because the radical cation itself has been stabilized at low pH.

Photo-oxidative damage to isolated rat liver mitochondria induced by phenothiazines

Photosensitization is a well-known side-effect of phenothiazines that could involve photochemically promoted oxidative damage to mitochondria, leading to the impairment of metabolic functions and apoptosis. In this work, for the first time, we investigated the effects of photoexcited thioridazine (TR), trifluoperazine (TFP) and fluphenazine (FP) on isolated rat liver mitochondria. Under UV irradiation, the presence of these phenothiazines led to a dose-dependent lack of the respiratory control ratio. These effects were not accompanied by significant swelling and oxidation of protein thiol groups but were accompanied by lipid peroxidation. Lycopene and sorbate, well-known quenchers of singlet oxygen and triplet species, respectively, were ineffective at protecting mitochondrial lipids against the damage promoted by the excited phenothiazines, suggesting that photochemically-produced cation radicals were the pro-oxidant species. Corroborating this proposal, butylated hydroxytoluene (BHT) completely inhibited the lipid peroxidation induced by UV irradiation in the presence of phenothiazines. These novel results make a significant contribution to the understanding of the photochemical properties of phenothiazines in biological systems

Mania e gravidez: implicações para o tratamento farmacológico e proposta de manejo / Mania and pregnancy: issues related to pharmacologic treatment and management proposal

O tratamento de doenças psiquiátricas na gravidez é complexo, implicando decisões clínicas difíceis, sem contar-se com dados da literatura que embasem aplamente estas decisões. O transtorno afetivo bipolar é comum em mulheres em idade fértil, e há alto risco de ocorrência de manifestações clínicas na gravidez e no período pós-parto. Os autores revisam o conhecimento atual sobre o uso de psicotrópicos para episódio maníaco na gravidez e o efeito no desenvolvimento fetal e da criança. Enfatizam que, hoje, o uso de psicotrópicos na gravidez é apropriado em muitas situações clínicas, mas nenhuma decisão é completamente isenta de risco. Também apresentam uma proposta de manejo da doença em relação ao uso de psicotrópicos na gravidez, para pacientes com transtorno bipolar, e para aquelas que desejam engravidar.

Cinqüenta anos de medicamentos antipsicóticos em psiquiatria: II - fenotiazinas piperazínicas / Fifty yearts of antipsychotic drugs in psychiatry: II - piperazine phenothiazines

Na iminência de uma nova era na terapêutica psiquiátrica, com a redescoberta da clozapina e a introduçäo de novos antipsicóticos atípicos, é feito um balanço sistemático das substância desenvolvidas nos últimos 50 anos. As substâncias introduzidas até o presente säo reunidas nos grupos-tioxantênicos com estrutura aparentada às fenotiazinas), tioxantenos, butirofenonas, difenilbutilpiperidinas, benzamidas, indóis, dibenzoxazepinas - e nos grupos químicos mais recentes - dibenzodiazepinas, benzisoxazólicos, tienobenzodiazepinas, dibenzotiazepinas, benzisotiazólicos, didroindolonas, imidazolidinonas -, além de compostos ainda em desenvolvimento. Neste artigo, o segundo da série concebida com esta finalidade, säo examinados os derivados fenotiazínicos com cadeia lateral piperazínica, carfenazina, clorimpifenina, dixirazina, flufenazina, metofenazina, oxaflumazina, perazina, perfenazina, proclorperazina, tietilperazina, tiopropazato, tioproperazina e trifluperazina. Com base em bibliografia básica específica, säo discutidos aspectos técnicos e revisado o conhecimento cientíco acumulado através da experimentaçäo e da utilizaçäo clínica destes compostos, desde seu lançamento até a presente data, com informaçöes sistemáticas sobre fórmula estrutural, fórmula molecular, nomes químicos, nomes fantasia e códigos de cada composto, além de dados sobre sua eventual comercializaçäo no país

Cinqüenta anos de medicamentos antipsicóticos em psiquiatria: I. fenotiazinas alifáticas / Fifty years of antipsychotic drugs in psychiatry: I. aliphatic phenothiazines

Na iminência de uma nova era na terapêutica psiquiátrica com a redescoberta da clozapina e a introduçäo de novos antipsicótivos atípicos, é feito um balanço sistemático das substâncias desenvolvidas nos últimos 50 anos, após breve histórico dos antecedentes e dos primórdios dos antipsicóticos tradicionais da era que se encerra. As substâncias introduzidas até o presente säo reunidas nos grupos químicos tradicionais - fenotiazinas (alifáticas, piperazínicas, piperidínicas e outros compostos näo-tioxantênicos com estrutura aparentada às fenotiazinas), tioxantenos, butirofenonas, difenilbutilpiperidinas, benzamidas, indóis, dibenzoxazepinas - e em grupos químicos mais recentes - dibenzodiazepinas, benzisoxazólicos, tienobenzodiazepinas, dibenzotiazepinas, benzisotiazólicos, didroindolonas, imidazolidinonas -, além de compostos ainda em desenvolvimento. Neste primeiro artigo de uma série com esta finalidade, säo examinados os derivados fenotiazínicos com cadeia lateral alifática, com utilidade na prática clínica ou de importância histórica: acepromazina, alimemazina, ciamemazina, clorpromazina, levomepromazina, metopromazina, promazina, prometazina e triflupromazina. Com base em bibliografia específica, säo discutidos aspectos técnicos e é revisado o conhecimento obtido através da experimentaçäo e da utilizaçäo clínica destes derivados, desde seu lançamento até a presente data, com informaçöes sistemáticas sobre sua fórmula estrutural, fórmula molecular, nomes químicos, nomes fantasia e códigos para cada composto, além de dados sobre eventual comercializaçäo no país

Terapéutica farmacológica del trastorno delirante / Pharmacologic treatment of delusional disorder

La literatura disponible acerca de la terapéutica del trastorno delirante sugiere que esta entidad no responde bien a los tratamientos neurolépticos habituales. Varios trabajos informan de casos que responden a pimozida, luego de no haber respondido a otros antipsicóticos. No obstante, se carece de estudios controlados. Por este motivo no es posible llegar a conclusiones definitivas al respecto

Resistência a múltiplas drogas nas leucemias: a interface entre pesquisa básica e a clínica / Resistance the multiple drugs in the leukemias: the interface between basic research and the clinic

Este trabalho teve como objetivo realizar uma pesquisa que se iniciasse na área básica e pudesse ser desenvolvida até o campo da pesquisa clínica aplicada. Neste contexto, iniciou-se um estudo que incluia uma linhagem celular resistente à vincristina, à partir de uma linhagem eritroleucêmica sensível, 228 amostras de células leucêmica e células normais. A caracterizaçäo do fenótipo MDR foi baseada em várias abordagens incluindo: 1-testes funcionais da extrusäo ou acúmulo de corante e drogas fluorescentes, 2-análise imunocitoquímica com anticorpo monoclonal anti-gpP, e 3-modulaçäo do fenótipo MDR. Os resultados estäo de acordo com a literatura para os testes de efluxo e para a expressäo da gpP nas células leucêmicas. Em algumas amostras normais e leucêmicas foi possível distinguir uma eficácia diferenciada entre um ou dois dos três agentes moduladores testados: verapamil, ciclosporina A e trifluoperazina. Este modelo permitiu, inclusive, testar e atribuir à heparina uma atividade dulaçäo da MDR em pacientes leucêmicos, resistentes ao tratamento convencional, utilizou-se a associaçäo etoposido-ciclosporina A em 15 pacientes. Este estudo demonstrou que modulaçäo clínica é possível mesmo em pacientes com doença avançada e que a toxicidade foi aceitável e reversível

Resistência a múltiplas drogas nas leucemias: a interface entre pesquisa básica e a clínica

Este trabalho teve como objetivo realizar uma pesquisa que se iniciasse na área básica e pudesse ser desenvolvida até o campo da pesquisa clínica aplicada. Neste contexto, iniciou-se um estudo que incluia uma linhagem celular resistente à vincristina, à partir de uma linhagem eritroleucêmica sensível, 228 amostras de células leucêmica e células normais. A caracterização do fenótipo MDR foi baseada em várias abordagens incluindo: 1-testes funcionais da extrusão ou acúmulo de corante e drogas fluorescentes, 2-análise imunocitoquímica com anticorpo monoclonal anti-gpP, e 3-modulação do fenótipo MDR. Os resultados estão de acordo com a literatura para os testes de efluxo e para a expressão da gpP nas células leucêmicas. Em algumas amostras normais e leucêmicas foi possível distinguir uma eficácia diferenciada entre um ou dois dos três agentes moduladores testados: verapamil, ciclosporina A e trifluoperazina. Este modelo permitiu, inclusive, testar e atribuir à heparina uma atividade dulação da MDR em pacientes leucêmicos, resistentes ao tratamento convencional, utilizou-se a associação etoposido-ciclosporina A em 15 pacientes. Este estudo demonstrou que modulação clínica é possível mesmo em pacientes com doença avançada e que a toxicidade foi aceitável e reversível

Multidrug resistance (MDR) represents cross-resistance among a number of unrelated chemotherapeutic drugs. It is the result of the functional expression at the plasma membrane of an efflux pump known as P-glycoprotein (Pgp). The activity of this pump can be regulated by a number of substances known as MDR modulators. This work aimed at a study that starting at the level of basic research could proceed to the field of applied clinical research. With this is mind, a study was initiated involving the development of a vincristine-resistant cell line derived from a vincristinesensitive erythroleukaemia, using 228 samples of leukaemic cells obtained from patients and comparing them to normal cells. Several approaches were used to characterize the MDR phenotype: 1- Functional tests measuring the extrusion or accumulation of fluorescent dye or drugs, 2- Immunocytochemistry assays using anti-Pgp monoclonal antibodies e 3Modulation of the MDR phenotype. Our results are in accordance with those reported by other authors for extrusion tests and for Pgp expression in leukaemic cells. In some samples of normal leukaemic cells it has been possible to distinguish different efficaces just one or two of the three modulatory agents tested: veraparnil, cyclosporin A and trifluoperazine. This model allowed us to investigate and ascribe a potential MDR modulatory activity to heparin. In an attempt to modulate MDR in leukaemic patients, already resistant to conventional treatment, the association etoposide-cyclosporin A was employed in 15 patients. This study demonstrated that clinical modulation is possible even in heavily treated patients and that toxicity was acceptable and reversible.

Trifluoperazine reduces the expression of CD69 in phytohemagglutinin-activated lymphocytes

Trifluoperazine (TFP) is a phenothiazine capable of inhibiting lymphocyte proliferation as well as natural killer cells (NK) and lymphokine-activated killer cells (LAK) cytotoxic activity. CD69 is a surface molecule induced by various mechanisms of cellular activation. In the present work the modulation of CD69 expression by TFP was investigated on PHA-stimulated peripheral blood mononuclear cells and compared to that of CD25 (IL-2 receptor) expression. Determination of surface molecules was performed in an indirect immunofluorescence assay using anti-CD69 or anti-CD25 monoclonal antibodies, and analyzed by flow cytometry. The time course of the expression of these two molecules differed: CD69 expression was already declining at 48 h, whereas CD25 was still increasing at 72 h after stimulation. TFP (10 muM) reduced CD69 expression by 71.8 per cent at 24 h, 68.4 per cent at 48 h and 24 per cent at 72 h following activation. In contrast, the same dose of TFP did not significantly affect CD25 expression at 24 h but showed an inhibitory effect at later times. These results suggest that different activation pathways are involved in the expression of CD25 and CD69.

Estudo da expressão dos antígenos de superficíe celular, CD25 e CD69, em linfócitos ativados por PHA e TPA, e tratados com tapsigargina, trifluoperazina e ouabaína

Neste trabalho estudamos a ação de TG, TFP e OUA (substâncias conhecidas por alterar o "fluxo iônico" da célula) sobre a expressão de dois antígenos de membrana, o CD25 e o CD69, em células ativadas por PHA e por TPA. O CD25 é a cadeia do receptor de IL-2 que se expressa na membrana algumas horas após a ativação. O CD69, membro da família das selectinas, é rapidamente expresso após a ativação. Além do PHA e TPA, outra substância que por si só levou à expressão de CD25 e de CD69 foi a TG. Em células ativadas por PHA, TG promoveu um aumento na expressão destas moléculas; em células ativadas por TPA este efeito foi verificado sobre a expressão de CD25, não havendo modificação na expressão de CD69. Esta substância apresentou efeitos diversos sobre a proliferação e citotoxidade celular: inibiu a proliferação celular induzida por PHA, mas não por TPA; inibiu a citotoxcidade mediada por células NK em repouso, mas as células LAK mostraram-se mais resisitentes ao seu efeito. Estes resultados sugerem a existência de diferentes vias para a proliferação e para a expressão de CD25, demonstrando que a inibição da proliferação não está necessariamente relacionada com a presença de CD25; também demonstraram um mecanismo de citotoxidade distinto atuando em células NK em repouso e ativadas (LAK). Os efeitos de TFP inibindo a proliferação, de células ativadas por PHA E tpa, e a citotoxidade mediada por células NK e LAK, já são conhecidos. TFP também inibiu a expressão CD69 e de CD25 em células ativadas por PHA, excetuando a expressão de CD25, nas primeiras horas após estímulo. A última substância estudada foi a OUA, conhecida por inibir a proliferação celular de células ativadas por PHA e por TPA, e não interferir na citotoxidade de células NK e LAK. Nossos resultados mostraram que OUA inibiu a expressão de CD25, em células ativadas por PHA, OUA promoveu aumento na expressão de CD69; embora em células ativadas por TPA, OUA não tenha interferido no número de células expressando esta molécula, em momentos tardios OUA promoveu um aumento percentual na expressão de CD69 nestas células. A inibição de CD25 por OUA, em células ativadas por PHA, pode ser uma das justificativas para a inibição da proliferação nestas células; mas não se aplica à inibição da proliferação em células ativadas por TPA. Nós demonstramos que OUA inibiu a progressão da fase de G1 para a S. Já está descrito na literatura que a ativação linfocitária via CD69 leva a um aumento no c-myc. Dados do nosso laboratório demonstraram que células ativadas por PHA e tratadas com OUA também promovem um aumento de c-myc e levam a apoptose. Estes dados parecem indicar um possível papel para o CD69 também na morte celular. Nós verificamos que um mesmo sinal (PHA) pode levar a dissociação de resposta para a aexpressão de CD25 e CD69, em uma mesma célula. Os nossos resultados, aliados aos dados da literatura, demonstraram o envolvimento de diferentes vias de ativação conduzindo à proliferação, à citotoxidade e provavelmente à morte celular e a possibilidade de que um mesmo estímulo seja capaz de ativar mais de uma dessas vias.

In the present work the action of TG, TFP and OUA (substances known to alter ion fluxes) was studied with regard to the expression of two membrane antigens CD25 and CD69 in cells activated by PHA and TPA. CD25 is the a chain of the IL-2 receptor which is expressed hours after activation. CD69, a member of the selectin family is rapidly expressed following activation. Besides PHA and TPA, another substance TG was also capable of inducing the expression of CD25 and CD69. TG promoted an increase in the expression of these molecules on cells activated by PHA whereas cells activated by TPA showed an increase in CD25 with no modification of CD69 expression. This substance produced diverse effects on proliferation and cellular cytotoxicity, it inhibited cellular proliferation induced by PHA but not by TPA and inhibited NK cells cytotoxicity but LAK cells were more resistance to its inhibitory effect. These results suggest the existence of different signaling pathways for proliferation and CD25 expression, demonstrating that proliferation inhibition is not necessarily related to the presence of CD25, they also suggest distinct cytotoxic mechanism in resting and activated NK cells. The inhibitory effect of TFP on proliferation induced by PHA and TPA; and on cytotoxicity mediated by NK and LAK cells is already known. TFP also inhibited CD69 and CD25 expression on PHA-activated cells, with the exception of the expression of CD25 on the first hours after activation with remains unchanged. The last substance studied by us was OUA, known to inhibit cellular proliferation of following activation by PHA and TPA and not to interfere with NK and LAK cytotoxicity. Our results shown that OUA inhibited CD25 expression on PHAactivated cells but not on TPA. OUA produced an increase of CD69 expression on PHA-activated cells. However, although OUA did not interfere in the number of cells expressing this molecule it augmenting at latter times the percentage of cells expressing high levels of CD69. CD25 inhibition on PHA activated cells not clarify inhibition of TPA-activated cells. Our results demonstreted that OUA inhibited the progression from G1 to S phase in both cultures. It has been already described that lymphocyte activation via CD69 leady to an increase of c-myc. Data from our laboratory demonstrated that PHA activated cells treated with OUA also promoted an increase in c-myc leading to apoptosis. This results seem to indicated a possible role of CD69 in cell death. We have seem that the same stimulus (PHA) may produce in the same cell a dissociated response with regard the expression of CD25 and CD69. Our results together with the datas from literature indicated the involvement of different activation pathways inducting to proliferation, cytotoxicity and cell death, and the possibility that the same stimulus may activate more than one pathway.

Estudo da expressão dos antígenos de superfície celular, CD25 e CD69 em linfócitos ativados por PHA e TPA e tratados com tapsigargina, trifluoperazina e ouabaína / Study of the expression of cell surface antigens, CD25 and CD69 on activated lymphocytes by PHA and TPA and treated with Thapsigargin, Trifluoperazine and ouabain

Neste trabalho estudados a ação de TG, TFP e OUA (substâncias conhecidas por alterar o fluxo iônico da célula) sobre a expressão de dois antígenos de membrana, o CD25 e o CD69, em células ativadas por PHA e por TPA. O CD25 é a cadeia alfa do receptor de II-2 que se expressa na membrana algumas horas após a ativação. O CD69, membro da família das selectinas é rapidamente expresso após a ativação. Além do PHA e TPA,outra substância que que por si só levou a expressão de CD25 e de CD69 foi a TG...Estes dados parecem indicar um possível papel para o CD69 também na morte celular. Nós verificamos que um mesmo sinal PHA pode levar a dissociação de resposta para a expressão de CD25 e CD69 em uma mesma célula. Os nossos resultados, aliados aos dados da literatura, demonstrem o envolvimento de diferentes vias de ativação conduzindo à proliferação, à citotoxicidade e provavelmente à morte celular e a possibilidade de que um mesmo estímulo seja capaz de ativar mais de uma dessas vias.

Uso da associaçåo de doses baixas de neurolépticos com buspirona no tratamento do alcoolismo / Use of combined buspirone-low doses of neuroleptics in the treatment of alcohol dependence syndrome

Säo apresentados os resultados preliminares do uso de uma associaçäo de doses baixas de neurolépticos com buspirona no tratamento do alcoolismo. Foram incluídos cinco relatos de caos, dois dos quais referindo-se a parentes de primeiro grau de pacientes alcoólatras do sexo feminino e que apresentavam quadros afetivos mistos refratários aos tratamentos habituais. A rotina para neurolépticos de baixa potência em miligramas é apresentada tomando-se a clorpromazina como protótipo; a trifluoperazina foi utilizada como protótipo para neurolépticos de alta potência em miligramas. Esta associaçäo mostrou-se útil no tratamento de um subgrupo especialmente grave de alcoólatras cujas características clínicas säo comentadas. Dados relativos à avaliaçäo risco-benefício do uso de neurolépticos em populaçöes de pacientes näo-psicóticos säo apresentados e discute-se a possibilidade de que o uso associado da buspirona possa reduzir esse risco

Multidrug resistance in leukemias: the problem and some approaches to its circumvention

The phenomenon of multidrug resistance (MDR), representing cross-resistance among a number of unrelated chemotherapeutic drugs, is the major cause of chemotherapy failure in many tumors. It has been also detected in leukemias and in these cancers, as well as in many others, resistance can be reversed by a number of substances known as modulators or reversing agents. The capacity of identifying tumors resistant to chemotherapy could orientate the treatment employed. In leukemias, tumor cells are easily obtainable and many techniques have been used to evaluate resistance in these cells. Studying 42 leukemia patients we found a correlation of nearly 60 per cent among surface expression of P-glycoprotein, in vitro resistance reversal by cyclosporin A (CS-A) and extrusion of the rhodamine 123 dye. This latter assay has the advantage of measuring a functional aspect related to resistance (intracellular drug accumulation), being reproducible and affordable by most laboratories. The data generated by this assay were in accordance with those reported by other authors using different methods. To allow for an experimental approach in the study of MDR in leukemias, an in vitro model of a vincristine-induced erythroleukemia resistant cell line was established by us, and was shown to display MDR characteristics: resistance to unrelated drugs, surface expression of P-glycoprotein, extrusion of rhodamine 123 and resistance reversal by trifluoperazine, a reversing agent. Furthermore, this vincristine-resistant line was as sensitive to cell mediated lysis by natural killer (NK) cells as the parental line. Models like this one allow for the in vitro testing of new reversing agents, and when combined to in vitro tests for NK and LAK activity, may select for substances capable of modulating resistance without affecting a potentially useful cell mediated immunotherapy.

Effect of cyclosporin A and trifluoperazine on rat liver mitochondria swelling and lipid peroxidation

The effect of cyclosporin A (CsA) or trifluoperazine (TFP) on lipid peroxidation and mitochondrial swelling was determined using liver mitochondria incubated with 30 microM Ca2+ and 250 microM t-butylhydroperoxide or 5 mM inorganic phosphate (P(i)). Lipid peroxidation was not modified by either 1 microM CsA or 40 microM TFP. These compounds presented a distinct effect on mitochondrial permeability. Under oxidative conditions, CsA only showed a transient protective effect whereas TFP completely inhibited mitochondrial swelling. Conversely, CsA was very efficient when Ca2+ and P(i) were used, a condition under which TFP was unable to prevent the swelling. These data are consistent with our previous results (M.F. Nepomuceno, D.V. Macedo and L. Pereira-da-Silva (1991). Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 24: 833-836) showing that lipid peroxidation is one among other different components of the permeabilization process. The data suggest that lipid peroxidation is independent of swelling, occurring later than swelling, presumably when the mitochondrial reductant systems are depleted. The differential effects of CsA and TFP suggest that these compounds can be used as specific probes in the elucidation of the two distinct mechanisms responsible for mitochondrial swelling

El tratamiento antialcoholico: Apreciaciones sobre sus recursos y comportamiento del paciente / Antialcoholic treatment: Appreciations on its resources and the patients behavior

Se estudiaron tres grupos de pacientes con dependencia alcoholica primaria que recibieron tratamiento antialcoholico institucional integral con la adicion de Ipecacuana en Grupo I y de Disulfiram en el Grupo II. Los pacientes (75 en cada grupo) tuvieron procedencia urbana y rural, y se exploro su apreciacion sobre los recursos terapeuticos utilizados asi como su asistenciaa seguimiento y evolucion a los seis meses del egreso. La psicoterapia didactica, el recurso aversivo utilizado, la imposibilidad de acceso al alcohol por el internamiento, los medicamentos y la ayuda de otros pacientes ingresados, resultaron en orden decreciente de frecuencia los recursos considerados como mas utiles.La asistencia al seguimiento programado fue muy pobre en todos los grupos y el porciento de abstinencia total a los 6 meses fue de 16, 37 y 8,6 en los grupos respectivos. No se evidenciaron diferencias relevantes en los aspectos explorados entre los pacientes urbanos y rurales

Calcium homeostasis in Trypanosoma cruzi

By using the fluorescent Ca2+ indicator fura 2, submicromolar levels of intracellular Ca2+ have been detected in Trypanosoma cruzi different stages. The intracellular transport mechanisms involved in maintaining Ca2+ homeostasis in T. cruzi have been characterized by measuring Ca2+ transport in digitonin-permeabilized cells. Two intracellular calcium transport systems have been detected. Ca2+ uptake by the mitochondria occurs by an electrophoretic mechanism, is inhibited by antimycin A, FCCP, and ruthenium red, and stimulated by respiratory substrates, phosphate and acetate. This pool has a high capacity and low affinity for Ca2+ and is able to buffer external Ca2+ at concentrations in the range of 0.6-0.7 microM. Ca2+ uptake by the endoplasmic reticulum is inhibited by high concentrations of vanadate and anticalmodulin agents, and stimulated by ATP. This pool has a low capacity and a high affinity for Ca2+ and is able to buffer external Ca2+ at concentrations in the range of 0.05-1.0 microM. In addition, calmodulin has been purified from T. cruzi epimastigotes and shown to stimulate the homologous plasma membrane Ca(2+)-ATPase and cyclic-AMP phosphodiesterase. The gene encoding this protein has been cloned and sequenced and shown to have a great homology to mammalian calmodulin. The role of the plasma membrane of T. cruzi in the regulation of [Ca2+]i has been studied using fura 2-loaded epimastigotes or plasma membrane vesicles prepared from epimastigotes. Plasma membrane vesicles transport Ca2+ in the presence of Mg2+ and have a high affinity, vanadate-sensitive (Ca(2+)-Mg2+)-ATPase with an apparent Km for free Ca2+ of 0.3 microM.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)