Involvement of endothelial CK2 in the radiation induced perivascular resistant niche (PVRN) and the induction of radioresistance for non-small cell lung cancer (NSCLC) cells

BACKGROUND: Tumor microenvironment (TME) plays a vital role in determining the outcomes of radiotherapy. As an important component of TME, vascular endothelial cells are involved in the perivascular resistance niche (PVRN), which is formed by inflammation or cytokine production induced by ionizing radiation (IR). Protein kinase CK2 is a constitutively active serine/threonine kinase which plays a vital role in cell proliferation and inflammation. In this study, we investigated the potential role of CK2 in PVRN after IR exposure. RESULT: Specific CK2 inhibitors, Quinalizarin and CX-4945, were employed to effectively suppressed the kinase activity of CK2 in human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) without affecting their viability. Results showing that conditioned medium from IR-exposed HUVECs increased cell viability of A549 and H460 cells, and the pretreatment of CK2 inhibitors slowed down such increment. The secretion of IL-8 and IL-6 in HUVECs was induced after exposure with IR, but significantly inhibited by the addition of CK2 inhibitors. Furthermore, IR exposure elevated the nuclear phosphorylated factor-κB (NF-κB) p65 expression in HUVECs, which was a master factor regulating cytokine production. But when pretreated with CK2 inhibitors, such elevation was significantly suppressed. CONCLUSION: This study indicated that protein kinase CK2 is involved in the key process of the IR induced perivascular resistant niche, namely cytokine production, by endothelial cells, which finally led to radioresistance of non-small cell lung cancer cells. Thus, the inhibition of CK2 may be a promising way to improve the outcomes of radiation in nonsmall cell lung cancer cells.

The effect of CA1 administration of orexin-A on hippocampal expression of COX-2 and BDNF in a rat model of orofacial pain / O efeito da administração de CA1 de orexina-A na expressão hipocampal de COX-2 e BDNF em um modelo de dor orofacial em ratos

ABSTRACT The neuropeptide orexin-A and its receptors are widely distributed in both hippocampal circuitry and pain transmission pathways. Objective: Involvement of the CA1 orexin 1 receptor (OX1R) on the modulation of orofacial pain and pain-induced changes in hippocampal expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) was investigated. Methods: Orofacial pain was induced by an intra-lip injection of capsaicin (100 μg). Reverse transcription polymerase chain reaction and immunoblot analysis were used to indicate changes in hippocampal BDNF and COX-2 expression, respectively. Results: Capsaicin induces a significant pain response, which is not affected by either orexin-A or SB-334867-A, an OX1R antagonist. However, an increased expression of COX-2 and decreased expression of BDNF was observed in the hippocampus of animals that received capsaicin or SB-334867-A (80 nM) plus capsaicin. Meanwhile, orexin-A (40 pM) attenuated the effects of capsaicin on the expression of COX-2 and BDNF. Conclusions: CA1 OX1R activation moderates capsaicin-induced neuronal inflammation and neurotrophic deficiency.

RESUMO O neuropeptídeo orexina-A e seus receptores estão amplamente distribuídos nos circuitos do hipocampo e nas vias de transmissão da dor. Objetivo: O envolvimento do receptor de orexina 1 CA1 (OX1R) na modulação da dor orofacial e alterações induzidas pela dor na expressão do hipocampo de ciclooxigenase-2 (COX-2) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foi investigado. Métodos: A dor orofacial foi induzida por injeção intra-labial de capsaicina (100 μg). A reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa e a análise de imunotransferência foram utilizadas para indicar alterações na expressão de BDNF e COX-2 no hipocampo, respectivamente. Resultados: A capsaicina induz uma resposta significativa à dor, que não é afetada pela orexina-A ou pelo SB-334867-A, um antagonista do OX1R. No entanto, uma expressão aumentada de COX-2 e uma expressão diminuída de BDNF foi observada no hipocampo de animais que receberam capsaicina ou SB-334867-A (80 nM) mais capsaicina. Enquanto isso, a orexina A (40 pM) atenuou os efeitos da capsaicina na expressão de COX-2 e BDNF. Conclusões: A ativação de CA1 OX1R modera a inflamação neuronal induzida por capsaicina e a deficiência neurotrófica.

Rhinoscleroma causing severe bilateral nasal obstruction

Rhinoscleroma is a chronic, infectious and granulomatous disease of the respiratory tract. There is often a delay in diagnosis due to unfamiliarity with the disease and also because culture is not always positive. We report a case in a 26-year-old woman with granular mass obstructing bilateral nasal cavities and causing breathing difficulty. Histopathological examination showed characteristic Mikulicz histiocytes containing numerous Gram-negative intracellular rod-shaped bacilli consistent with the diagnosis of rhinoscleroma. The patient was treated with gemifloxacin and tetracycline and remains asymptomatic over a year follow-up period. It is important to consider rhinoscleroma in cases of chronic nasal obstruction. As culture is not always positive, histopathological examination may be crucial to the diagnosis.

Actividad de las fluoroquinolonas en aislamientos clínicos de Streptococcus pneumoniae con diferente susceptibilidad a la penicilina: Estudio epidemiológico en cinco ciudades de la República Mexicana / Flouroquinolone activity in clinical isolates of Streptococcus pneumoniae with different susceptibility to penicilline: An epidemiological study in five cities of Mexico

Objetivo: Determinar el grado de sensibilidad a cinco fluoroquinolonas, y la resistencia cruzada, en aislados clínicos de neumococo con diferente susceptibilidad a la penicilina Diseño: Estudio transversal Lugar: Los aislamientos de Streptococcus pneumoniae (Sp) se obtuvieron en cinco centros de atención médica y en un laboratorio de referencia de cinco ciudades de la República Mexicana, durante febrero de 1999 a mayo del 2000. Material: 231 aislamientos de Sp obtenidos de muestras de secreción de la vía aérea o sangre, de 231 pacientes con infección respiratoria aguda o bacteriemia adquiridas en la comunidad. Mediciones: Se midió la susceptibilidad in vitro a penicilina (PEN), ciprofloxacina (CIP), levofloxacina (LEV), gatifloxacina (GAT), moxifloxacina (MOX) y gemifloxacina (GEM) mediante la determinación de la concentración mínima inhibitoria (CMI) con la prueba E. Resultados: 42% de los aislamientos mostraron susceptibilidad disminuida a la PEN. La mínima concentración del antibiótico que logró inhibir al 90% de los aislamientos fue de 3 µg/ml (para la CIP), 1 Hg/ml (para la LEV), 0.25ng/ml (para la GAT), 0.125 µg/ml (para la MOX) y 0.032 µg/ml (para la GEM). La mediana de la CMI para la LEV (GAT, MOX y GEM) se incrementó proporcionalmente a la disminución de la sensibilidad del neumococo a la CIP. La susceptibilidad a la CIP fue semejante entre los aislamientos sensibles y resistentes a la PEN. Conclusión: las fluoroquinolonas de tercera y cuarta generación mostraron tener buena actividad inhibitoria del neumococo, incluyendo a las cepas resistentes a la PEN, siendo mayor que la de CIP. Se documentó resistencia cruzada entre las fluoroquinolonas.

Objective: Determine the susceptibility to five fluoroquinolones and cross resistance of pneumococcus clinical isolates with different penicillin susceptibilities gathered in a community based study . Design: Cross sectional survey. Materials: Two hundred and thirty one (231) isolates were obtained from respiratory secretions or blood specimensfrom 231 patients with acquired acute respiratory infection or bacteremia. Outcome measures: In vitro susceptibility to penicillin (PEN), ciprofloxacin (CIP), levofloxacin (LEV), gatifloxacin (GAT), moxifloxacin (MOX) and gemifloxacin (GEM) was determined with minimal inhibitory concentration (MIC) using the E test. Results: 42% of the isolates showed decreased susceptibility to PEN. The lowest antibiotic concentration that inhibited 90% of the isolates was 3 Hg/ml (for CIP), 1 µg/ml (forLEV), 0.25 µg/ml (for GAT), 0.125 µg/ml (for MOX) and 0.032 µg/ml (for GEM). Median MIC for LEV, GAT, MOX and GEM increased with decreasing susceptibility to CIP. Susceptibility to CIP was similar between penicillin susceptible and penicillin resistant pneumococci. Conclusion: Third and fourth generation fluoroquinolones showed very high inhibitory activity, higher than that for CIP, for both penicillin susceptible and penicillin resistant pneumococci. We noted cross resistance among fluoroquinolones.

Effect of SX-3228, a selective ligand for the BZ1 receptor, on sleep and waking during the light-dark cycle in the rat

The effects of the benzodiazepine1 (BZ1) receptor agonist SX-3228 were studied in rats (N = 12) implanted for chronic sleep procedures. Administration of 0.5, 1.0 and 2.5 mg/kg SX-3228, sc, to rats 1 h after the beginning of the light phase of the light-dark cycle induced a significant reduction of rapid-eye-movement sleep (REMS) during the third recording hour. Moreover, slow wave sleep (SWS) was increased during the fourth recording hour after the two largest doses of the compound. Administration of 0.5, 1.0 and 2.5 mg/kg SX-3228 one hour after the beginning of the dark period of the light-dark cycle caused a significant and maintained (6-h recording period) reduction of waking (W), whereas SWS and light sleep (LS) were increased. REMS values tended to increase during the entire recording period; however, the increase was statistically significant only for the 1.0 mg/kg dose during the first recording hour. In addition, a significant and dose-related increase of power density in the delta and the theta regions was found during nonREM sleep (LS and SWS) in the dark period. Our results indicate that SX-3228 is a potent hypnotic when given to the rat during the dark period of the light-dark cycle. Moreover, the sleep induced by SX-3228 during the dark phase closely resembles the physiological sleep of the rat

El papel de la trovafloxacina en el tratamiento de la neumonía nosocomial / [The role of trovafloxacin in the treatment of nosocomial pneumonia]

In order to understand the role of trovafloxacin in the treatment of nosocomial pneumonia, the nature and characteristics of this infection have to be first reviewed. During the first part of this revision the principal aspects of the epidemiology are reviewed, some concepts which take part in the pathogenia of the illness and the immunology of these patients are analysed and the microbiological characteristics of nosocomial pneumonia are evaluated. In the second part of the revision the bacterial resistance to the main groups of antibiotics is considered, listing the different mechanisms used by the bacteria to develop this resistance. They are: production of enzymes which inactivate the antibiotic, access reduction of the drug to the target site, increase of the antibiotic efflux or changes in the target site. Current controversies concerning diagnostic methods and some controversial issues regarding this pathology are here discussed. Finally, the proposed guidelines for the treating hospital acquired pneumonia are revised as well as the role of special new antibiotics. In this sense special reference is made to trovafloxacin, listing its principal characteristics, as its broad spectrum of activity, its excellent pharmacokinetic properties, its availability in i.v. and oral formulations and its good tolerance, which makes trovafloxacin a very interesting option for treatment of hospital acquired pneumonia.

Actividad in vitro de trovafloxacina, otras fluoroquinolonas y de diferentes antimicrobianos frente a aislamientos clínicos. Grupo colaborativo WHONET-Argentina / [In vitro activity of trovafloxacin, of other fluoroquinolones and of related antimicrobials against clinical isolates. Grupo colaborativo WHONET-Argentina]

The in vitro activity of trovafloxacin (TRV) has been evaluated in comparison with that of other antimicrobial agents against 5671 clinical isolates recovered by representative institutions of different provinces in our country. The resistance percentage to gentamicin and third generation cephalosporins among enterobacteriaceae was high: 17

respectively, with a considerable variation according to the analyzed species. The resistance to ciprofloxacin (CIP) and TRV affected approximately 9

of the isolates, without significant differences between both drugs. Fluoroquinolones (FQ) presented excellent activity on 166 isolates of Salmonella spp., 208 of Shigella flexneri and 76 of Shigella sonnei, where only one S.sonnei isolate was resistant to CIP, but susceptible to TRV. About half the isolates of Salmonella spp. and S.sonnei and almost all S.flexneri isolates were resistant to ampicillin, and more than 60

of Shigella spp. isolates were resistant to trimethoprim-sulfamethoxazole. A 41

of Staphylococcus aureus and 55

of coagulase-negative staphylococci isolates were resistant to oxacillin, presenting a highly associated multi-resistance. The resistance to FQ was also strongly related to oxacillin resistance, but the resistance to TRV was significantly lower than the CIP resistance: 9

for S.aureus and 4

for coagulase-negative staphylococci. A similar behavior was observed with Enterococcus spp., where 54

of the isolates were resistant to norfloxacin and only 13

were resistant to TRV. Neither Streptococcus pneumoniae (n = 193) nor Haemophilus influenzae (n = 139) isolates presented resistant to TRV.

Farmacocinetica de la trovafloxacina: su significado clinico / Pharmacokinetics of trovafloxacin: its clinical significance

La trovafloxacina se absorbe rápidamente después de su administración oral y llega a su concentración sérica máxima alrededor de una hora. La alatrofloxacina es la prodroga que, al administrarse por vía endovenosa se hidrolisa rápidamente a su estado original. La biodisponibilidad es equivalente cuando se administra por vía oral o endovenosa. La trovafloxacina es una fluoroquinolona de amplio espectro in vitro, con mayor actividad para cocos positivos, anaerobios y para bacterias productoras de neumonías atípicas. Presenta una vida media cercana a las 11 horas y una mayor unión proteica, lo que permite su dosificación única diaria. La excreción renal es inferior al 8 por ciento y no requiere ajuste de dosis en la insuficiencia renal. La trovafloxacina alcanza mayores concentraciones tisulares e intracelulares que las fluoroquinolonas clásicas. Todas estas características farmacocinéticas y farmacodinámicas permiten considerarla como una droga de posible aplicación para el tratamiento de infecciones mixtas o resistentes a drogas de primera línea.

Uso de la trovafloxacina en el tratamiento de la neumonia adquirida en la comunidad / Use of trovafloxacin therapy in community-acquired pneumonia

En la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), al momento del diagnóstico el microorganismo responsable es desconocido, por lo cual el tratamiento es empírico, basado en el cuadro clínico y el o los presuntos agentes causales. La internación es una decisión trascendente en los pacientes con NAC. Deben usarse criterios que permitan la fácil identificación del grupo que requiere internación para la administración del tratamiento y un mejor control. La división de los pacientes en distintos grupos según la presencia de factores de riesgo tales como edad y co-morbilidades, permite predecir los potenciales microorganismos blanco y su terapéutica adecuada. La trovafloxacina cubre las expectativas de espectro antibacteriano, farmacodinamia, simplicidad de administración y facilidad de pasaje a la vía oral, aplicable a todos los grupos en cuestión. Muestra claras ventajas para los pacientes mayores de 65 años o con co-morbilidades y aquellos que necesitan internarse por su neumonía tanto en sala general como en terapia intensiva.

Trovafloxacina en ginecologia / Trovafloxacin in gynecology

La infección intraabdominal (IIABD) se define como la presencia de un proceso infeccioso en la cavidad peritoneal. Puede ser local o tener repercusión sistémica, generando disfunción orgánica múltiple. La mayoría de los estudios refieren una mortalidad del 30 por ciento en las IIABD severas. La peritonitis secundaria se produce por pérdida de la integridad del aparato gastrointestinal, que contamina con gérmenes la cavidad peritoneal. Son invariablemente infecciones polimicrobianas, predominando bacilos Gran negativos anaerobios facultativos y anaerobios. El pronóstico de la peritonitis depende de la lucha entre dos fuerzas: la inmunidad local y sistémica del huésped por un lado y el volumen, naturaleza e duración de la contaminación por el otro. Los microorganismos y sus productos estimulan las defensas celulares del huésped y activan numerosos mediadores inflamatorios que son responsable de la sepsis. El tratamiento antibiótico de las peritonitis secundarias debe actuar principalmente sobre Escherichia coli y Bacteroides fragilis. La administracion empírica adecuada y precoz de antibióticos contra estas bacterias está bien establecido. Es necesario considerar si la infección es localizada o generalizada y si se acompaña o no de disfunción orgánica. Debe también considerase en la elección del esquema antibiótico si la peritonitis es extra o intrahospitalaria. En las infecciones leves o moderadas adquiridas en la comunidad pueden utilizarse combinaciones como metronidazol-ceftriaxona, metronidazol-gentamicina o monodroga como ampicilina-sulbactam. En las peritonitis graves intrahospitalarias, el imipenem o la combinación piperacilina-tazobactam son efectivas. Las nuevas quinolonas como trovafloxacina o clinafloxacina, que tienen excelente actividad contra los gérmenes anaerobios y aerobios que producen las IIABD, podrían ser efectivas en su tratamiento. Son necesarios futuros ensayos clínicos para determinar su utilidad. Las peritonitis terciarias representan una respuesta inflamatoria sistémica con falla multiorgánica originada por activación descontrolada de la cascada inflamatoria. Es considerada una inflamación peritoneal y sistémica persistente. Los abtibióticos y las re-intervenciones quirúrgicas parecen tener poca utilidad en esta situación.

Actividad in vitro de trovafloxacina, otras fluoroquinolonas y de diferentes antimicrobianos frente a aislamiento clinicos / In vitro activity of trovafloxacin, of other fluoroquinolones and of related antimicrobials against clinical isolates

Se evaluó la actividad in vitro de trovafloxacina en comparación con la de otros antimicrobianos frente a 5671 aislamientos clínicos recuperados por instituciones representativas de diferentes provincias del país. Entre las enterobacterias, los porcentajes de resistencia a gentamicina y cefalosporinas de tecera generación fueron elevados: 17 por ciento y 16 por ciento respectivamente, con una variación considerable según la especie analizada. La resistencia a ciprofloxacina (CIP) y trovafloxacina (TRV) afectó a aproximadamente el 9 por ciento de los aislamientos, no observándose diferencias significativas entre ambas drogas. Sobre 166 aislamientos de Salmonella spp., 208 de Shigella flexneri y 76 de Shigella sonnei, las quinolonas fluoradas (QF) presentaron una excelente actividad: sólo 1 aislamiento de S. sonnei fue resistente a CIP, pero sensible a TRV. Alrededor de la mitad de los aislamientos de Salmonella spp. y S.sonnei y la casi totalidad de los de S. flexneri fueron resistentes a ampicilina y más del 60 por ciento de Shigella spp. presentaron resistencia a trimetoprima-sulfametaxazol. El 41 por ciento y 55 por ciento de los aislamientos de Staphylococcus aureus y Staphylococcus coagulasa negativa fueron resistentes a oxacilina presentando una elevada multirresistencia acompañante. La resistencia a QF también estuvo fuertemente asociada a la oxacilino-resistencia, pero la resistencia a TRV fue significativamente menor que a CIP: 9 por ciento vs 57 por ciento para S. aureus y 4 por ciento vs 41 por ciento para a Stafilococcus coagulasa negativa. Un comportamamiento similar se observó frente a Enterococcus spp., donde el 54 por ciento fue resistente a norfloxacina y sólo el 13 por ciento lo fue a TRV. No se detectaron aislamientos de Streptococcus pneumoniae (n=193) y Haemophilus influenzae (n=139) resistentes a TRV.

Tratamiento acortado de la infección urinaria no complicada con enoxacino / Short treatment of uncomplicated urinary infectio with enoxacin

25 mujeres con infección urinaria simple, sin patología agregada, con germen sensible, fueron tratadas con 200 mg. de Enoxacino cada 12 horas durante 4 días. Se controló la efectividad del antimicrobiano con urocultivo a los 3, 15, 30 días de terminado el tratamiento. Resultado: 3 días 92% éxito (n=23), 15 días 84% éxito (n=21), 30 días 76% éxito (n=19). De las 6 pacientes en que fracasó este tratamineto, 4 fueron tratadas nuevamente con 400 mg. de Enoxacino cada 12 horas por 4 días, negativizándose a los 10 días. Concluimos que 200 mg. de Enoxacino es una dosis insuficiente para un tratamineto acortado de la infección urinaria y que es arriesgado recomendar la utilización de Enoxacino para un tratamiento acortado de la infección urinaria

Tratamiento oral de la pielonefritis aguda con enoxacino / Oral treatment of acute pyelonephritis with enoxacin

12 pacientes, 11 mujeres y un varón afectados de pielonefritis aguda con germen sensible, fueron tratados con 400 mg. de Enoxacino cada 12 horas por vía oral durante 10 días. La efectividad del tratamiento fue evaluada con urocultivos a los 3, 15 y 30 días de terminado éste. Resultados: 3 días (12/12) 100% éxito; 15 días (11/12) 91% éxito; 30 días (11/12/ 91% éxito. No hubo casos de intolerancias. A pesar de tener pocos casos en nuestra investigación, los buenos resultados iniciales permiten recomendar Enoxacino como un buen antimicrobiano para el tratamiento oral de la pielonefritis aguda

Futuro de las quinolonas en la práctica clínica / Future of quinolones in clinical practice

En los últimos años ha aumentado el interés en las nuevas quinolonas como agentes antimicrobianos. Diversos compuestos se han utilizado y se ha desarrolado un intenso estudio microbiológico, farmacológico y clínico con estos nuevos fármacos. Un informe previo en esta revista, fue dedicado a comunicar la actividad in vitro de algunos de estos compuestos, comparados con aminoglucósidos. Desde la aparición de ese artículo, se ha tenido un considerable avance en el conocimiento de la farmacología de las preparaciones tanto bucales como parenterales. En este trabajo se presenta un panorama lo más completo posible, de los productos que en un futuro próximo podrán estar en la disponibilidad del mercado nacional, de tal manera, que pueda orientarse el conocimiento y posición de cada uno de ellos como son: norfloxacina, pefloxacina, ciprofloxacina, enoxacina y ofloxacina