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1.
Rev. Assoc. Med. Bras. (1992) ; 66(6): 784-788, June 2020. tab, graf
Artigo em Inglês | Sec. Est. Saúde SP, LILACS | ID: biblio-1136281

RESUMO

SUMMARY OBJECTIVE Long noncoding RNA (lncRNAs) are frequently abnormally expressed in tumors and involved in the occurrence and progression of human cancer. Recently, a disease-related lncRNA, TMPO antisense RNA 1 (TMPO-AS1), was identified to be dysregulated in several tumors. Hence, we aimed to demonstrate whether TMPO-AS1 could be a promising prognostic marker for patients with laryngeal squamous cell carcinoma (LSCC). METHODS RT-PCR was performed to test TMPO-AS1 expressions in 187 LSCC specimens compared with matched normal specimens. Chi-squared tests were used to determine the associations between TMPO-AS1 expressions and the clinicopathological characteristics of LSCC patients. Then, the clinical outcome of LSCC patients who had lower or higher TMPO-AS1 expression was analyzed using Kaplan-Meier assays. Finally, a Cox proportional hazards model was carried out to evaluate the prognostic values of TMPO-AS1 and other clinical features. RESULTS We found that TMPO-AS1 was distinctly upregulated in human LSCC tissues compared with corresponding normal specimens (p < 0.01). Higher expressions of TMPO-AS1 were observed to be positively associated with the clinical stage (p = 0.020) and lymph node metastasis (p = 0.027). A clinical study in 187 patients revealed that patients with TMPO-AS1 low expressions had poorer survival than those with TMPO-AS1 high expressions (p = 0.0012). In addition, the result of multivariate assays demonstrated TMPO-AS1 expression is an independent predictor for the overall survival of LSCC patients. CONCLUSIONS TMPO-AS1 might be considered a novel molecule involved in LSCC progression, which provides a possible prognostic biomarker.


RESUMO OBJETIVO RNAs longos não-codificantes (INcRNAs) são frequentemente expressos anormalmente em tumores e estão envolvidos na ocorrência e progressão do câncer humano. Recentemente, um INcRNA relacionado com a doença, o TMPO antisense RNA 1 (TMPO-AS1), foi identificado como desregulado em vários tumores. Por isso, procuramos demonstrar se o TMPO-AS1 poderia ser um marcador de prognóstico promissor para pacientes com carcinoma de células escamosas da laringe (LSCC). MÉTODOS RT-PCR foi realizado para medir as expressões do TMPO-AS1 em 187 espécimes de LSCC em comparação com espécimes normais correspondentes. Foram utilizados testes Qui-quadrado para determinar as associações entre as expressões do TMPO-AS1 e as características clínicas dos pacientes com LSCC. Em seguida, o desfecho clínico dos pacientes com LSCC que tinham uma expressão do TMPO-AS1 inferior ou superior foi analisado com ensaios Kaplan-Meier. Por último, o modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para avaliar o valor prognóstico do TMPO-AS1 e outras características clínicas. RESULTADOS Observamos que o TMPO-AS1 estava claramente super-regulado nos tecidos de LSCC humanos em comparação com os espécimes normais correspondentes (p<0,01). Expressões mais elevadas de TMPO-AS1 estavam positivamente associadas ao estágio clínico (p=0,020) e à metástase linfática (p=0,027). Um estudo clínico com 187 pacientes revelou que aqueles com expressões mais baixas de TMPO-AS1 tiveram uma sobrevida pior do que aqueles com expressões elevadas de TMPO-AS1 (p=0,0012). Além disso, o resultado de ensaios multivariados demonstrou que a expressão do TMPO-AS1 é um preditor independente para a sobrevida global de pacientes com LSCC. CONCLUSÕES TMPO-AS1 pode ser considerado uma molécula nova envolvida na progressão do LSCC, o que proporciona um possível biomarcador de prognóstico.


Assuntos
Humanos , Timopoietinas/metabolismo , Carcinoma de Células Escamosas/diagnóstico , Neoplasias Laríngeas/diagnóstico , Prognóstico , Óxidos N-Cíclicos , RNA Longo não Codificante
2.
Braz. j. med. biol. res ; 48(12): 1115-1121, Dec. 2015. graf
Artigo em Inglês | LILACS | ID: lil-762912

RESUMO

The levels of serum inflammatory cytokines and the activation of nuclear factor kappa B (NF-κB) and hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) in heart tissues in response to different frequencies of intermittent hypoxia (IH) and the antioxidant tempol were evaluated. Wistar rats (64 males, 200-220 g) were randomly divided into 6 experimental groups and 2 control groups. Four groups were exposed to IH 10, 20, 30, or 40 times/h. The other 2 experimental groups were challenged with IH (30 times/h) plus tempol, either beginning on day 0 (IH30T0) or on day 29 (IH30T29). After 6 weeks of challenge, serum levels of tumor necrosis factor (TNF)-α, intracellular adhesion molecule (ICAM)-1, and interleukin-10 were measured, and western blot analysis was used to detect NF-κB p65 and HIF-1α in myocardial tissues. Serum levels of TNF-α and ICAM-1 and myocardial expression of NF-κB p65 and HIF-1α were all significantly higher in IH rats than in controls (P<0.001). Increased IH frequency resulted in more significant changes. Administration of tempol in IH rats significantly reduced levels of TNF-α, ICAM-1, NF-κB and HIF-1α compared with the non-tempol-treated group (F=16.936, P<0.001). IH induced an inflammatory response in a frequency-dependent manner. Additionally, HIF-1α and NF-κB were increased following IH administration. Importantly, tempol treatment attenuated this effect.


Assuntos
Animais , Masculino , Hipóxia/complicações , Antioxidantes/administração & dosagem , Óxidos N-Cíclicos/administração & dosagem , Inflamação/prevenção & controle , Hipóxia/sangue , Gasometria , Western Blotting , Ensaio de Imunoadsorção Enzimática , Subunidade alfa do Fator 1 Induzível por Hipóxia/análise , Inflamação/metabolismo , Molécula 1 de Adesão Intercelular/sangue , /sangue , Miocárdio/metabolismo , Miocárdio/patologia , NF-kappa B/análise , Ratos Wistar , Marcadores de Spin , Fator de Necrose Tumoral alfa/sangue
3.
Braz. j. med. biol. res ; 47(2): 119-127, 2/2014. graf
Artigo em Inglês | LILACS | ID: lil-699771

RESUMO

Vascular calcification decreases compliance and increases morbidity. Mechanisms of this process are unclear. The role of oxidative stress and effects of antioxidants have been poorly explored. We investigated effects of the antioxidants lipoic acid (LA) and tempol in a model of atherosclerosis associated with elastocalcinosis. Male New Zealand white rabbits (2.5-3.0 kg) were fed regular chow (controls) or a 0.5% cholesterol (chol) diet+104 IU/day vitamin D2 (vitD) for 12 weeks, and assigned to treatment with water (vehicle, n=20), 0.12 mmol·kg-1·day-1 LA (n=11) or 0.1 mmol·kg-1·day-1 tempol (n=15). Chol+vitD-fed rabbits developed atherosclerotic plaques associated with expansive remodeling, elastic fiber disruption, medial calcification, and increased aortic stiffness. Histologically, LA prevented medial calcification by ∼60% and aortic stiffening by ∼60%. LA also preserved responsiveness to constrictor agents, while intima-media thickening was increased. In contrast to LA, tempol was associated with increased plaque collagen content, medial calcification and aortic stiffness, and produced differential changes in vasoactive responses in the chol+vitD group. Both LA and tempol prevented superoxide signals with chol+vitD. However, only LA prevented hydrogen peroxide-related signals with chol+vitD, while tempol enhanced them. These data suggest that LA, opposite to tempol, can minimize calcification and compliance loss in elastocalcionosis by inhibition of hydrogen peroxide generation.


Assuntos
Animais , Masculino , Coelhos , Arteriosclerose/prevenção & controle , Óxidos N-Cíclicos/administração & dosagem , Ácido Tióctico/administração & dosagem , Calcificação Vascular/prevenção & controle , Aorta Torácica , Arteriosclerose/induzido quimicamente , Arteriosclerose/metabolismo , Complacência (Medida de Distensibilidade)/efeitos dos fármacos , Complacência (Medida de Distensibilidade)/fisiologia , Modelos Animais de Doenças , Marcadores de Spin , Resistência Vascular , Calcificação Vascular/induzido quimicamente , Vasoconstrição/efeitos dos fármacos , Vasoconstrição/fisiologia
4.
Braz. j. med. biol. res ; 45(6): 473-481, June 2012. ilus, tab
Artigo em Inglês | LILACS | ID: lil-622783

RESUMO

Electron paramagnetic resonance (EPR) spectroscopy of spin labels was used to monitor membrane dynamic changes in erythrocytes subjected to oxidative stress with hydrogen peroxide (H2O2). The lipid spin label, 5-doxyl stearic acid, responded to dramatic reductions in membrane fluidity, which was correlated with increases in the protein content of the membrane. Membrane rigidity, associated with the binding of hemoglobin (Hb) to the erythrocyte membrane, was also indicated by a spin-labeled maleimide, 5-MSL, covalently bound to the sulfhydryl groups of membrane proteins. At 2% hematocrit, these alterations in membrane occurred at very low concentrations of H2O2 (50 µM) after only 5 min of incubation at 37°C in azide phosphate buffer, pH 7.4. Lipid peroxidation, suggested by oxidative hemolysis and malondialdehyde formation, started at 300 µM H2O2 (for incubation of 3 h), which is a concentration about six times higher than those detected with the probes. Ascorbic acid and α-tocopherol protected the membrane against lipoperoxidation, but did not prevent the binding of proteins to the erythrocyte membrane. Moreover, the antioxidant (+)-catechin, which also failed to prevent the cross-linking of cytoskeletal proteins with Hb, was very effective in protecting erythrocyte ghosts from lipid peroxidation induced by the Fenton reaction. This study also showed that EPR spectroscopy can be useful to assess the molecular dynamics of red blood cell membranes in both the lipid and protein domains and examine oxidation processes in a system that is so vulnerable to oxidation.


Assuntos
Humanos , Antioxidantes/farmacologia , Membrana Eritrocítica/efeitos dos fármacos , Peróxido de Hidrogênio/farmacologia , Peroxidação de Lipídeos/efeitos dos fármacos , Proteínas de Membrana/metabolismo , Substâncias Reativas com Ácido Tiobarbitúrico/metabolismo , Ácido Ascórbico/farmacologia , Catequina/farmacologia , Óxidos N-Cíclicos/metabolismo , Espectroscopia de Ressonância de Spin Eletrônica , Membrana Eritrocítica/química , Membrana Eritrocítica/fisiologia , Hemólise , Concentração de Íons de Hidrogênio , Hemoglobinas/metabolismo , Peróxido de Hidrogênio/metabolismo , Fluidez de Membrana/efeitos dos fármacos , Estresse Oxidativo/fisiologia , alfa-Tocoferol/farmacologia
5.
Braz. j. med. biol. res ; 42(7): 685-691, July 2009. graf, tab
Artigo em Inglês | LILACS | ID: lil-517800

RESUMO

Nitric oxide (NO) influences renal blood flow mainly as a result of neuronal nitric oxide synthase (nNOS). Nevertheless, it is unclear how nNOS expression is modulated by endogenous angiotensin II, an inhibitor of NO function. We tested the hypothesis that the angiotensin II AT1 receptor and oxidative stress mediated by NADPH oxidase contribute to the modulation of renal nNOS expression in two-kidney, one-clip (2K1C) hypertensive rats. Experiments were performed on male Wistar rats (150 to 170 g body weight) divided into 2K1C (N = 19) and sham-operated (N = 19) groups. nNOS expression in kidneys of 2K1C hypertensive rats (N = 9) was compared by Western blotting to that of 2K1C rats treated with low doses of the AT1 antagonist losartan (10 mg·kg-1·day-1; N = 5) or the superoxide scavenger tempol (0.2 mmol·kg-1·day-1; N = 5), which still remain hypertensive. After 28 days, nNOS expression was significantly increased by 1.7-fold in the clipped kidneys of 2K1C rats and by 3-fold in the non-clipped kidneys of 2K1C rats compared with sham rats, but was normalized by losartan. With tempol treatment, nNOS expression increased 2-fold in the clipped kidneys and 1.4-fold in the non-clipped kidneys compared with sham rats. The changes in nNOS expression were not followed by changes in the enzyme activity, as measured indirectly by the cGMP method. In conclusion, AT1 receptors and oxidative stress seem to be primary stimuli for increased nNOS expression, but this up-regulation does not result in higher enzyme activity.


Assuntos
Animais , Masculino , Ratos , Angiotensina II/fisiologia , Hipertensão Renovascular/enzimologia , NADPH Oxidases/efeitos dos fármacos , Óxido Nítrico Sintase Tipo I/metabolismo , Estresse Oxidativo/efeitos dos fármacos , Bloqueadores do Receptor Tipo 1 de Angiotensina II/farmacologia , Angiotensina II/antagonistas & inibidores , Óxidos N-Cíclicos/farmacologia , Modelos Animais de Doenças , Hipertensão Renovascular/fisiopatologia , Losartan/farmacologia , NADPH Oxidases/fisiologia , Estresse Oxidativo/fisiologia , Ratos Wistar , Marcadores de Spin
6.
Mem. Inst. Oswaldo Cruz ; 103(8): 778-780, Dec. 2008. tab
Artigo em Inglês | LILACS | ID: lil-502297

RESUMO

A series of ring substituted 3-phenyl-1-(1,4-di-N-oxide quinoxalin-2-yl)-2-propen-1-one derivatives were synthesized and tested for in vitro leishmanicidal activity against amastigotes of Leishmania amazonensis in axenical cultures and murine infected macrophages. Structure-activity relationships demonstrated the importance of a radical methoxy at position R3', R4' and R5'. (2E)-3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-1-(3,6,7-trimethyl-1,4-dioxy-quinoxalin-2-yl)-propenone was the most active. Cytotoxicity on macrophages revealed that this product was almost six times more active than toxic.


Assuntos
Animais , Feminino , Camundongos , Antiprotozoários/química , Óxidos N-Cíclicos/química , Leishmania mexicana/efeitos dos fármacos , Quinoxalinas/química , Antiprotozoários/farmacologia , Antiprotozoários/toxicidade , Óxidos N-Cíclicos/farmacologia , Óxidos N-Cíclicos/toxicidade , Camundongos Endogâmicos BALB C , Macrófagos/efeitos dos fármacos , Testes de Sensibilidade Parasitária , Quinoxalinas/farmacologia , Quinoxalinas/toxicidade , Relação Estrutura-Atividade
7.
An. acad. bras. ciênc ; 80(1): 179-189, Mar. 2008. ilus, graf, tab
Artigo em Inglês | LILACS | ID: lil-477425

RESUMO

The substantial therapeutic potential of tempol (4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy) and related cyclic nitroxides as antioxidants has stimulated innumerous studies of their reactions with reactive oxygen species. In comparison, reactions of nitroxides with nitric oxide-derived oxidants have been less frequently investigated. Nevertheless, this is relevant because tempol has also been shown to protect animals from injuries associated with inflammatory conditions, which are characterized by the increased production of nitric oxide and its derived oxidants. Here, we review recent studies addressing the mechanisms by which cyclic nitroxides attenuate the toxicity of nitric oxidederived oxidants. As an example, we present data showing that tempol protects mice from acetaminophen-induced hepatotoxicity and discuss the possible protection mechanism. In view of the summarized studies, it is proposed that nitroxides attenuate tissue injury under inflammatory conditions mainly because of their ability to react rapidly with nitrogen dioxide and carbonate radical. In the process the nitroxides are oxidized to the corresponding oxammonium cation, which, in turn, can be recycled back to the nitroxides by reacting with upstream species, such as peroxynitrite and hydrogen peroxide, or with cellular reductants. An auxiliary protection mechanism may be down-regulation of inducible nitric oxide synthase expression. The possible therapeutic implications of these mechanisms are addressed.


O considerável potencial terapêutico de tempol (4-hidroxi-2,2, 6,6-tetrametil-1piperiniloxila) e nitróxidos cíclicos relacionados como antioxidantes tem estimulado inúmeros estudos de suas reações com espécies reativas derivadas de oxigênio. Em comparação, as reações de nitróxidos com oxidantes derivados do óxido nítrico têm sido investigadas menos frequentemente. Todavia, essas reações são relevantes porque o tempol é também capaz de proteger animais de injúrias associadas a condições inflamatórias, as quais são caracterizadas por uma aumentada produção de óxido nítrico e derivados oxidantes. Aqui, discutimos estudos recentes abordando os mecanismos pelos quais nitróxidos cíclicos atenuam a toxicidade de oxidantes derivados do óxido nítrico. Como um exemplo, apresentamos dados que demonstram que o tempol protege camundongos do dano hepatotóxico promovido por altas doses de acetaminofeno e discutimos o possível mecanismo de proteção. Com base nos estudos sumarizados, é proposto que nitróxidos atenuam a injúria tecidual em condições inflamatórias devido principalmente a sua capacidade de reagir rapidamente com ambos, dióxido de nitrogênio e radical carbonato. Em conseqüência, os nitróxidos são oxidados ao cátion oxamônio correspondente, o qual, por sua vez, pode ser reciclado ao nitróxido através de reações com espécies precursoras, como peroxinitrito e peróxido de hidrogênio, ou com redutores celulares. Um possível mecanismo auxiliar de proteção é a regulação negativa da expressão da sintase do óxido nítrico induzível. As possíveis implicações terapêuticas desses mecanismos são abordadas.


Assuntos
Animais , Camundongos , Antioxidantes/uso terapêutico , Doença Hepática Induzida por Substâncias e Drogas , Óxidos N-Cíclicos/uso terapêutico , Oxirredução/efeitos dos fármacos , Acetaminofen/efeitos adversos , Acetaminofen/antagonistas & inibidores , Analgésicos não Narcóticos/efeitos adversos , Analgésicos não Narcóticos/antagonistas & inibidores , Antioxidantes/química , Doença Hepática Induzida por Substâncias e Drogas , Óxidos N-Cíclicos/química , Inflamação/metabolismo , Inflamação/prevenção & controle , Óxido Nítrico Sintase/antagonistas & inibidores , Marcadores de Spin
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