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1.
Braz. J. Pharm. Sci. (Online) ; 59: e22045, 2023. tab, graf
Artigo em Inglês | LILACS | ID: biblio-1439519

RESUMO

Abstract The genus Candida represents the main cause of infections of fungal origin. Some species stand out as disease promoters in humans, such as C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, and C. tropicalis. This study evaluated the antifungal effects of propyl (E)-3-(furan-2-yl) acrylate. The minimum inhibitory concentration of the synthetic compound, amphotericin B and fluconazole alone against four species of Candida ranged from 64 to 512 µg/mL, 1 to 2 µg/mL, and 32 to 256 µg/mL, respectively. The synergistic effect of the test substance was observed when associated with fluconazole against C. glabrata, there was no antagonism between the substances against any of the tested strains. The potential drug promoted morphological changes in C. albicans, decreasing the amount of resistance, virulence, and reproduction structures, such as the formation of pseudohyphae, blastoconidia, and chlamydospores, ensuring the antifungal potential of this substance. It was also possible to identify the fungicidal profile of the test substance through the study of the growth kinetics of C. albicans. Finally, it was observed that the test compound inhibited the ergosterol biosynthesis by yeast


Assuntos
Candida albicans/efeitos dos fármacos , Ergosterol/agonistas , Antifúngicos/análise , Candida/classificação , Preparações Farmacêuticas/análise , Testes de Sensibilidade Microbiana/instrumentação
2.
Acta cir. bras ; 36(11): e361107, 2021. ilus, tab, graf
Artigo em Inglês | LILACS, VETINDEX | ID: biblio-1456243

RESUMO

Purpose To evaluate the effect of ergosterol combined with risedronate on fracture healing. Methods Sixty male Sprague Dawley fracture model rats were assigned into group A (n=20), group B (n=20), and group C (n=20) at random. All rats were fed by gavage until their sacrifice as it follows: group A with ergosteroside and risedronate, group B with risedronate, and group C with saline solution. At weeks 2 and 4, 10 rats of each group were sacrificed. Healing effect and bone tissue changes in the fractures site were assessed by using hematoxylin and eosin stain histology. Enzyme-linked immunosorbent assay was used to detect the expression of serum bone morphogenetic protein-2 (BMP-2), bone morphogenetic protein-7 (BMP-7), and vascular endothelial growth factor (VEGF). Reverse transcriptase polymerase chain reaction was applied to detect the expression of osteoprotegerin (OPG) mRNA, osteocalcin (OCN) mRNA and core-binding factor subunit-?1 (CBF-?1) mRNA. Results In terms of serum BMP-2, BMP-7, and VEGF expression at weeks 2 and 4 after gavage, group A < group B < group C (P<0.05). At week 4 after gavage, serum VEGF expression in the three groups harbored positive relationship with serum BMP-2 and BMP-7 expression (P<0.05). Regarding serum OPG, OCN and CBF-?1 mRNA expression at weeks 2 and 4 after gavage, group A

Assuntos
Masculino , Animais , Ratos , Consolidação da Fratura/efeitos dos fármacos , Ergosterol/análise , Fator A de Crescimento do Endotélio Vascular , Osteoprotegerina/isolamento & purificação , Ácido Risedrônico/análise , Reação em Cadeia da Polimerase Via Transcriptase Reversa
3.
Rev. Ciênc. Méd. Biol. (Impr.) ; 19(3): 489-494, dez 5, 2020. tab
Artigo em Português | LILACS | ID: biblio-1358023

RESUMO

Objetivo: investigar a suscetibilidade de cepas fúngicas de Candida parapsilosis isoladas de sangue humano frente ao timol, bem como seu mecanismo de ação. Metodologia: foram utilizadas técnicas de microdiluição em placas de 96 poços para determinar a concentração inibitória mínima (CIM) e concentração fungicida mínima (CFM). Além disso, foram realizados testes com o sorbitol e o ergosterol para investigar a ação do timol na parede e na membrana celular fúngica respectivamente. Resultados: nos testes de CIM e CFM, foi observado que as cepas de C. parapsilosis são resistentes ao fluconazol e a anfotericina B, no entanto, o timol desempenhou efeito fungicida com razão CFM/CIM entre 1 e 2. Além disso, a CIM do timol não aumentou quando o sorbitol ou o ergosterol foi adicionado no meio, sugerindo fortemente que este monoterpeno não age na parede celular fúngica ou por ligação ao ergosterol na membrana plasmática. Conclusão: portanto, esses resultados contribuem para a elucidação do mecanismo de ação do timol, sugerindo outros possíveis alvos de interação fármaco-receptor. No entanto, mais investigações de caráter enzimático e molecular em modelos in vitro são necessários para que se possa elucidar completamente o modo de ação desse promissor monoterpeno.


Objective: to investigate the susceptibility of fungal strains of Candida parapsilosis isolated from human blood against thymol, as well as its mechanism of action. Methodology: microdilution techniques were used in 96-well plates to determine minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum fungicidal concentration (MFC). In addition, tests were performed with sorbitol and ergosterol to investigate the action of thymol on the wall and on the fungal cell membrane respectively. Results: in the CIM and CFM tests, it was observed that C. parapsilosis strains are resistant to fluconazole and amphotericin B, however, thymol had a fungicidal effect with MFC/MIC ratio between 1 and 2. In addition, thymol MIC did not increase when sorbitol or ergosterol was added in the medium, strongly suggesting that this monoterpene does not act on the fungal cell wall or by binding to ergosterol on the plasma membrane. Conclusion: therefore, these results contribute to the elucidation of the mechanism of action of thymol, suggesting other possible targets of drug-receptor interaction. However, further investigations of enzymatic and molecular character in in vitro models are necessary to fully elucidate the mode of action of this promising monoterpene.


Assuntos
Humanos , Timol , Fluconazol , Anfotericina B , Candidíase Invasiva , Candida parapsilosis , Anti-Infecciosos , Antifúngicos , Sorbitol , Ergosterol
4.
J. venom. anim. toxins incl. trop. dis ; 23: 30, 2017. tab, graf, ilus
Artigo em Inglês | LILACS, VETINDEX | ID: biblio-954820

RESUMO

Background Major drawbacks of the available treatment against Chagas disease (American trypanosomiasis) include its toxicity and therapeutic inefficiency in the chronic phase of the infection, which makes it a concern among neglected diseases. Therefore, the discovery of alternative drugs for treating chronic Chagas disease requires immediate action. In this work, we evaluated the mushroom Pleurotus salmoneostramineus in the search for potential antiparasitic compounds. Methods Fruit bodies of the basidiomycete Pleurotus salmoneostramineus were triturated and submitted to organic solvent extraction. After liquid-liquid partition of the crude extract, three fractions were obtained and the bioguided fractionation study was conducted to isolate the active metabolites. The elucidation of the chemical structure was performed using GC-MS and NMR techniques. The biological assays for antiparasitic activity were carried out using trypomastigotes of Trypanosoma cruzi and murine macrophages for mammalian cytotoxicity. The mechanism of action of the isolated compound used different fluorescent probes to evaluate the plasma membrane permeability, the potential of the mitochondrial membrane and the intracellular levels of reactive oxygen species (ROS). Results The most abundant fraction showing the antiparasitic activity was isolated and chemically elucidated, confirming the presence of ergosterol. It showed anti-Trypanosoma cruzi activity against trypomastigotes, with an IC50 value of 51.3 μg/mL. The compound demonstrated no cytotoxicity against mammalian cells to the maximal tested concentration of 200 μg/mL. The mechanism of action of ergosterol in Trypanosoma cruzi trypomastigotes resulted in permeabilization of the plasma membrane, as well as depolarization of mitochondrial membrane potential, leading to parasite death. Nevertheless, no increase in ROS levels could be observed, suggesting damages to plasma membrane rather than an induction of oxidative stress in the parasite. Conclusions The selection of naturally antiparasitic secondary metabolites in basidiomycetes, such as ergosterol, may provide potential scaffolds for drug design studies against neglected diseases.(AU)


Assuntos
Trypanosoma cruzi , Basidiomycota , Bioensaio , Membrana Celular , Doença de Chagas , Pleurotus , Ergosterol , Mitocôndrias
5.
Braz. j. microbiol ; 47(4): 917-924, Oct.-Dec. 2016. tab, graf
Artigo em Inglês | LILACS | ID: biblio-828189

RESUMO

Abstract This study aimed to evaluate the in vitro antifungal activity of terpinen-4-ol, tyrosol, and β-lapachone against strains of Coccidioides posadasii in filamentous phase (n = 22) and Histoplasma capsulatum in both filamentous (n = 40) and yeast phases (n = 13), using the broth dilution methods as described by the Clinical and Laboratory Standards Institute, to determine the minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum fungicidal concentration (MFC) of these compounds. The mechanisms of action of these compounds were also investigated by analyzing their effect on cell membrane permeability and ergosterol synthesis. The MIC and MFCf these compounds against C. posadasii, mycelial H. capsulatum, and yeast-like H. capsulatum, were in the following ranges: 350-5720 µg/mL, 20-2860 µg/mL, and 40-1420 µg/mL, respectively for terpinen-4-ol; 250-4000 µg/mL, 30-2000 µg/mL, and 10-1000 µg/mL, respectively, for tyrosol; and 0.48-7.8 µg/mL, 0.25-16 µg/mL, and 0.125-4 µg/mL, respectively for β-lapachone. These compounds showed a decrease in MIC when the samples were subjected to osmotic stress, suggesting that the compounds acted on the fungal membrane. All the compounds were able to reduce the ergosterol content of the fungal strains. Finally, tyrosol was able to cause a leakage of intracellular molecules.


Assuntos
Álcool Feniletílico/análogos & derivados , Terpenos/farmacologia , Naftoquinonas/farmacologia , Fungos/efeitos dos fármacos , Antifúngicos/farmacologia , Pressão Osmótica , Álcool Feniletílico/farmacologia , Testes de Sensibilidade Microbiana , Permeabilidade da Membrana Celular/efeitos dos fármacos , Ergosterol/metabolismo , Fungos/classificação , Fungos/metabolismo
6.
Rev. argent. microbiol ; 48(3): 259-263, set. 2016. ilus.
Artigo em Inglês | LILACS | ID: biblio-1290644

RESUMO

Los hongos endofíticos son hongos que colonizan los tejidos internos de las plantas; varios compuestos biológicamente activos se han aislado a partir de estos hongos. Existen pocos estudios de compuestos aislados de hongos endófitos de plantas amazónicas. Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo el aislamiento y la identificación estructural de ergosterol (1), peróxido de ergosterol (2), mevalonolactona (3), citocalasina B (4) y citocalasina H (5) a partir de Aspergillus spp. EJC 04, un hongo endofítico de Bauhinia guianensis. La citocalasina B (4) y el derivado diacetato de citocalasina B (4a) mostraron una alta letalidad en el ensayo de Artemia salina. Esta es la primera aparición de citocalasinas en hongos endófitos amazónica de B. guianensis


Endophytic fungi are fungi that colonize internal tissues of plants; several biologically active compounds have been isolated from these fungi. There are few studies of compounds isolated from endophytic fungi of Amazon plants. Thus, this study aimed the isolation and structural identification of ergosterol (1), ergosterol peroxide (2), mevalonolactone (3), cytochalasin B (4) and cytochalasin H (5) from Aspergillus sp. EJC 04, an endophytic fungus from Bauhinia guianensis. The cytochalasin B (4) and the diacetate derivative of cytochalasin B (4a) showed high lethality in the brine shrimp assay. This is the first occurrence of cytochalasins in Amazonian endophytic fungi from B. guianensis


Assuntos
Artemia/efeitos dos fármacos , Aspergillus/imunologia , Citocalasina B/isolamento & purificação , Citocalasina B/análise , Citocalasinas/isolamento & purificação , Bauhinia/microbiologia , Ergosterol/isolamento & purificação , Endófitos/patogenicidade
8.
São Paulo; s.n; 2015. 109 p.
Tese em Português | LILACS, Sec. Est. Saúde SP, SESSP-ACVSES, SESSP-TESESESSP, Sec. Est. Saúde SP | ID: biblio-972091

RESUMO

Considerando a necessidade de novos tratamentos para doenças negligenciadas como a leishmaniose visceral e a doença de Chagas, o presente trabalho realizou o fracionamento do basidiomiceto comestível Pleurotus salmoneos tramineus na busca por substâncias potencialmente antiparasitárias. Dentre as frações ativas, foi isolado um composto denoninado ergosterol, o qual apresentou atividade anti-Leishmania (L.) infantum e anti-Trypanosoma cruzi. O ergosterol foi ativo contra amastigotas intracelulares de Leishmania (L.) infantum, com valor de Concentração Efetiva 50% (CE50) de 125 µM e de 129 µM contra formas tripomastigotas de Trypanosoma cruzi. O estudo da citotoxicidade em células de mamífero resultou em um valor de CE50 de 619 µM. Seu mecanismo de ação em tripomastigotas resultou uma rápida permeabilização da membrana plasmática, com a despolarização do potencial de membrana mitocondrial,levando o parasito à morte. Apesar disso, não se verificou aumento de espécies reativas de oxigênio no parasito, demonstrando que seu mecanismo de ação não envolve a indução de estresse oxidativo. A seleçãode metabólitos secundários antiparasitários presentes na natureza podefornecer futuros protótipos para o desenho de novos fármacos para doenças negligenciadas.


Considering the need for new treatments for neglected diseases as visceralleishmaniasis and Chagas disease, in this work we fractionated the ediblemushroom Pleurotus salmoneostramineus in the search for potentialantiparasitic compounds. Among the active fractions, it was isolated theergosterol, which showed anti-Leishmania (L.) infantum e anti-Trypanosomacruzi activities. The ergosterol was active against intracellular amastigotes ofLeishmania (L.) infantum and trypomastigotes of Trypanosoma cruzi, with50% Inhibitory Concentration (IC50) values of 125 µM and 129 µM,respectively. The cytotoxicity in mammalian cells resulted in an IC50 value of619 µM. Its mechanism of action in Trypanosoma cruzi trypomastigotesresulted in permeabilization of the plasma membrane, as well asdepolarization of mitochondrial membrane potential, leading to parasitedeath. Nevertheless, there was no increase in reactive oxygen species,demonstrating that its mechanism of action does not involve the induction ofoxidative stress in the parasite. The selection of antiparasitic secondarymetabolites present in nature can provide future prototypes for the design ofnew drugs for neglected diseases.


Assuntos
Humanos , Ergosterol , Leishmania infantum , Pleurotus/isolamento & purificação
9.
Rio de Janeiro; s.n; 2013. xvi,132 p. ilus, tab, graf, mapas.
Tese em Português | LILACS | ID: lil-750994

RESUMO

Os tripanossomatídeos não sintetizam o colesterol e sim esteróis com o esqueleto ergostano, porém um percentual significativo de colesterol exógeno é encontrado em todas as espécies de Leishmania, sugerindo um papel biológico para esta molécula. Esta tese tem como objetivo estudar a importância do uso de colesterol para Leishmania spp. em várias situações, avaliando o potencial deste sistema como um possível alvo farmacológico. A atividade dos inibidores de biossíntese de ergosterol associado com inibidores de transporte de colesterol derivado de LDL, foi avaliada em promastigotas e amastigotas intracelulares. A associação entre LBqT01 e cetoconazol, miconazol ou terbinafina mostrou sinergia. A associação entre a imipramina ou progesterona e cetoconazol ou terbinafina indicaram um efeito aditivo. O cetoconazol e miconazol demonstraram uma diminuição de até duas vezes o valor de IC50 nas formas amastigotas, quando combinado com os inibidores de transporte de colesterol. Foi observado também alteração da biossíntese de ergosterol após tratamento dos parasitos com os inibidores de transporte de colesterol, demonstrado por CG/MS. A combinação de LBqT01 e cetoconazol mostrou ser mais ativa in vivo do que cada fármaco individualmente. Estudamos também o mecanismo de resistência desses inibidores, avaliando a modulação de enzimas da via de biossíntese de esteróis e a utilização de colesterol exógeno pelos parasitos. Promastigotas de Leishmania amazonensis, Leishmania braziliensis e Leishmania guyanensis foram cultivadas com concentrações crescentes de sinvastatina, terbinafina e miconazol. Estes inibidores mostraram um índice de resistência de 2,5 - 8 vezes. A resistência cruzada também foi avaliada, com estes inibidores e fármacos de referência (miltefosina, anfotericina B e antimônio trivalente)...


The trypanosomes do not synthesize cholesterol sterols but with ergostane skeleton, buta significant percentage of exogenous cholesterol is found in all species of Leishmania,suggesting a biological role for this molecule. This work aims to study the importanceof use cholesterol to Leishmania spp. in several cases, evaluating the potential of thesystem as a possible drug target. The activity of the inhibitors of ergosterol biosynthesisinhibitors associated with transport of LDL cholesterol derivative was evaluated inintracellular amastigotes and promastigotes. The association between LBqT01 andketoconazole, miconazole or terbinafine showed synergy. The association betweenimipramine or progesterone, and ketoconazole, or terbinafine indicated an additiveeffect. The ketoconazole and miconazole showed a reduction of up to twice the IC50value in amastigotes when combined with the inhibitors of cholesterol transport. Changeof ergosterol biosynthesis of parasites after treatment with inhibitors of cholesteroltransport as demonstrated by GC/MS was also observed. The combination of LBqT01and ketoconazole was more active in vivo than either drug individually. We also studiedthe mechanism of resistance of these inhibitors by evaluating the modulation ofenzymes of the sterol biosynthesis pathway and use of exogenous cholesterol byparasites. Promastigotes of Leishmania amazonensis, Leishmania braziliensis andLeishmania guyanensis were cultured with increasing concentrations of simvastatin,terbinafine and miconazole. These inhibitors showed resistance index from 2.5 to 8times. Cross-resistance was evaluated with these inhibitors and reference drugs(miltefosine, amphotericin B and trivalent antimony)...


Assuntos
Ergosterol/antagonistas & inibidores , Ergosterol/biossíntese , Esteróis/biossíntese , Leishmania , Leishmaniose/tratamento farmacológico
10.
Braz. j. microbiol ; 43(2): 810-818, Apr.-June 2012. ilus, graf, tab
Artigo em Inglês | LILACS | ID: lil-644500

RESUMO

Chlorhexidine (Cx) augmented with beta-cyclodextrin (β-cd) inclusion compounds, termed Cx:β-cd complexes, have been developed for use as antiseptic agents. The aim of this study was to examine the interactions of Cx:β-cd complexes, prepared at different molecular ratios, with sterol and yeast membranes. The Minimal Inhibitory Concentration (MIC) against the yeast Candida albicans (C.a.) was determined for each complex; the MICs were found to range from 0.5 to 2 µg/mL. To confirm the MIC data, quantitative analysis of viable cells was performed using trypan blue staining. Mechanistic characterization of the interactions that the Cx:β-cd complexes have with the yeast membrane and assessment of membrane morphology following exposure to Cx:β-cd complexes were performed using Sterol Quantification Method analysis (SQM) and scanning electron microscopy (SEM). SQM revealed that sterol extraction increased with increasing β-cd concentrations (1.71 × 10³; 1.4 × 10³; 3.45 × 10³, and 3.74 × 10³ CFU for 1:1, 1:2, 1:3, and 1:4, respectively), likely as a consequence of membrane ergosterol solubilization. SEM images demonstrated that cell membrane damage is a visible and significant mechanism that contributes to the antimicrobial effects of Cx:β-cd complexes. Cell disorganization increased significantly as the proportion of β-cyclodextrin present in the complex increased. Morphology of cells exposed to complexes with 1:3 and 1:4 molar ratios of Cx:β-cd were observed to have large aggregates mixed with yeast remains, representing more membrane disruption than that observed in cells treated with Cx alone. In conclusion, nanoaggregates of Cx:β-cd complexes block yeast growth via ergosterol extraction, permeabilizing the membrane by creating cluster-like structures within the cell membrane, possibly due to high amounts of hydrogen bonding.


Assuntos
Anti-Infecciosos Locais/análise , Candida albicans/crescimento & desenvolvimento , Clorexidina/análise , Ergosterol/análise , Corpos de Inclusão , Leveduras/crescimento & desenvolvimento , beta-Ciclodextrinas/análise , Métodos , Microscopia Eletrônica de Varredura
11.
Vitae (Medellín) ; 18(1): 11-15, ene.-abr. 2011.
Artigo em Espanhol | LILACS | ID: lil-601515

RESUMO

Ganoderma lucidum es un hongo medicinal que pertenece a la familia Ganodermataceae, conocido hace mucho tiempo en Japón como “reishi”, y usado ampliamente en la medicina tradicional china. Los metabolitos que se han reportado en él son principalmente polisacáridos y triterpenoides con diferentes actividades biológicas. En el presente artículo se describe el aislamiento y la identificación efectuados de los compuestos ergosterol, 5,6-dihidroergosterol y lucidumol-B, a partir del extracto metanólico del cuerpo fructífero seco del Ganoderma lucidum cultivado en Colombia.


Ganoderma lucidum is a medicinal mushroom belonging to Ganodermataceae family. It is known as “reishi” in Japan and is widely used in traditional Chinese medicine. Reported metabolites include polysaccharidesand triterpenoids with different biological activities. In this paper isolation and identification of ergosterol, 5,6-dihydroergosterol and lucidumol-B, are described. These compounds were isolated from methanolic extract of fruiting bodies of Ganoderma lucidum cultivated in Colombia.


Assuntos
Ergosterol , Reishi
12.
Rev. colomb. biotecnol ; 12(1): 77-93, jul. 2010. tab, graf
Artigo em Inglês | LILACS | ID: lil-590647

RESUMO

Objective of this study was to optimize ergosterol production by yeast strain Saccharomyces cerevisiae with the use of computer controlled feeding of cultivation medium. Baker´s yeasts strain of Saccharomyces cerevisiae originally modified and selected as mutant D7 was further applied in an industrial scale and also in this investigation. Composition of cultivation medium was optimized with the use of a modified Rosenbrock´s method with regard to following components: glucose, yeast extract, ammonium sulphate, potassium dihydrogen phosphate, magnesium sulphate and calcium chloride. Cultivation of yeast culture was performed in 7 L laboratory bioreactor with a working volume of 5 L equipped with a control unit and linked to a computer, with dissolved oxygen tension measurement, oxygen and carbon dioxide analyzers. BIOGENES prototype software was created from the commercial control system Genesis for Windows 3.0 (GFW), from Iconics and CLIPS 6.04 for the PC-Windows platform. From various factors affecting sterol biosynthesis a specific growth rate was chosen. Feed rate was controlled according to mathematical model. In this case it dealt with a design of optimal profile of specific growth rate with consequent calculation of carbon dioxide profile. Sterol concentration in the dry biomass increased from 1.0 % up to 3 %.


El objetivo de este estudio fue optimizar la producción de ergosterol por una cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae, controlando la alimentación de medio de cultivo por computadora. La cepa de levadura panadera Saccharomyces cerevisiae originalmente modificada y seleccionada como mutante D7 fue posteriormente utilizada a escala industrial y también para esta investigación. La composición del medio de cultivo fue optimizada usando el método modificado de Rosenbrock respecto a los siguientes componentes: glucosa, extracto de levadura, sulfato de amonio, fosfato dihidrógeno de potasio, sulfato de magnesio y cloruro de calcio. El cultivo de las células de levadura se llevó a cabo en un biorreactor de laboratorio de 7L con un volumen de trabajo de 5L, equipado con una unidad de control conectada a una computadora, con medición de la tensión de oxígeno disuelto y analizadores de oxígeno y dióxido de carbono. Un software prototipo BIOGENES fue creado a partir del sistema de control comercial Genesis para Windows 3.0 (GFW), de Iconics y CLIPS 6.04 para la plataforma de PC-Windows. A partir de varios factores que afectan la biosíntesis de esterol se escogió una tasa específica de crecimiento. La tasa de alimentación se controló mediante un modelo matemático. En este caso, se trató con un diseño de perfil óptimo de tasa de crecimiento específico con un consecuente cálculo del perfil de dióxido de carbono. La concentración de esterol en la biomasa seca se incrementó desde 1,0% hasta 3%.


Assuntos
Ergosterol/análise , Ergosterol/química , Ergosterol , Leveduras/isolamento & purificação , Leveduras/crescimento & desenvolvimento , Leveduras/química
13.
Mem. Inst. Oswaldo Cruz ; 104(supl.1): 311-318, July 2009. ilus
Artigo em Inglês | LILACS | ID: lil-520893

RESUMO

This article presents an overview of the currently available drugs nifurtimox (NFX) and benznidazole (BZN) used against Trypanosoma cruzi, the aetiological agent of Chagas disease; herein we discuss their limitations along with potential alternatives with a focus on ergosterol biosynthesis inhibitors (EBI). These compounds are currently the most advanced candidates for new anti-T. cruzi agents given that they block de novo production of 24-alkyl-sterols, which are essential for parasite survival and cannot be replaced by a host's own cholesterol. Among these compounds, new triazole derivatives that inhibit the parasite's C14± sterol demethylase are the most promising, as they have been shown to have curative activity in murine models of acute and chronic Chagas disease and are active against NFX and BZN-resistant T. cruzi strains; among this class of compounds, posaconazole (Schering-Plough Research Institute) and ravuconazole (Eisai Company) are poised for clinical trials in Chagas disease patients in the short term. Other T. cruzi-specific EBI, with in vitro and in vivo potency, include squalene synthase, lanosterol synthase and squalene epoxidase-inhibitors as well as compounds with dual mechanisms of action (ergosterol biosynthesis inhibition and free radical generation), but they are less advanced in their development process. The main putative advantages of EBI over currently available therapies include their higher potency and selectivity in both acute and chronic infections, activity against NFX and BZN-resistant T. cruzi strains, and much better tolerability and safety profiles. Limitations may include complexity and cost of manufacture of the new compounds. As for any new drug, such compounds will require extensive clinical testing before being introduced for clinical use, and the complexity of such studies, particularly in chronic patients, will be compounded by the current limitations in the verification of true parasitological...


Assuntos
Animais , Humanos , Doença de Chagas/tratamento farmacológico , Ergosterol/antagonistas & inibidores , Tripanossomicidas/uso terapêutico , Trypanosoma cruzi/efeitos dos fármacos , Doença Aguda , Doença Crônica , Desenho de Fármacos , Ergosterol/biossíntese , Ergosterol/química , Testes de Sensibilidade Parasitária , Tripanossomicidas/química
14.
Rio de Janeiro; s.n; 2009. xiii,94 p. ilus, tab, graf.
Tese em Português | LILACS | ID: lil-556574

RESUMO

Todos os fármacos atualmente em uso para o tratamento da leishmaniose apresentam restrições, como toxicidade, graves efeitos colaterais, custo elevado, administração parenteral ou teratogenicidade. Desta forma, o desenvolvimento de fármacos mais eficazes e seletivos é de suma importância e a identificação de vias metabólicas exclusivas do parasito que possam ser usadas como alvo pode ser um ponto de partida interessante. Acredita-se que a leishmania não dependa da utilização do colesterol exógeno para sua sobrevivência, uma vez que sintetiza seus próprios esteróis. Porém, apesar disso, um percentual expressivo de colesterol é encontrado em suas membranas sendo, em alguns casos, o esterol majoritário indicando um papel biológico para essa molécula. O presente trabalho visa estudar a importância para a L. amazonensis da utilização do colesterol proveniente do soro, em diversas situações, avaliando o potencial desse sistema como um possível alvo farmacológico. A atividade dos inibidores da biossíntese do ergosterol (cetoconazol, miconazol, terbinafina e sinvastatina) foi avaliada, na presença de soro normal ou deslipidado. Foi observada que a privação das lipoproteínas do soro potencializa o efeito dos inibidores do ergosterol. Os promastigotas tratados com esses inibidores mostraram diferenças na sua composição lipídica, com acúmulo de colesterol nas células tratadas, principalmente, com cetoconazol e miconazol, indicando um possível mecanismo de compensação da leishmania, para suprir a inibição do ergosterol. Experimentos com LDL-I125, no qual tanto a leishmania tratada com cetoconazol, quanto a tratada com sinvastatina, que inibe o início da via de biossíntese de ergosterol, aumentaram a captação da LDL. A suramina, um inibidor da captação de LDL, mostrou uma diminuição do conteúdo de colesterol da leishmania e, em associação com a sinvastatina, obteve um efeito sinérgico, mostrando que o conteúdo da LDL, principalmente colesterol, pode estar envolvido na manutenção da integridade da membrana da célula. Em adição, a resistência ao cetoconazol induzida in vitro foi estudada. Foi observada uma relação direta entre o aumento da expressão gênica da C14-desmetilase com o nível de resistência induzido em promastigotas de L. amazonensis, sugerindo que esse seja o principal mecanismo de resistência a essa classe de fármacos. De uma maneira geral, a análise dos resultados como um todo sugere que o colesterol desempenhe um importante papel na atividade dos inibidores da biossíntese do ergosterol e que o bloqueio da sua utilização pode ser um possível alvo farmacológico.


Assuntos
Colesterol , Ergosterol/antagonistas & inibidores , Leishmania , Lipoproteínas LDL , Leishmaniose/terapia , Esteróis
15.
Braz. j. microbiol ; 37(3): 237-243, July-Sept. 2006. ilus, tab
Artigo em Inglês | LILACS | ID: lil-442124

RESUMO

This study investigated the prevalence of C. dubliniensis in a Brazilian family with an HIV - infected child. A total of 42 oral isolates were obtained from eight family members. The identification of C. dubliniensis was performed by polymerase chain reactions (PCR) using primers against a specific sequence of the C. dubliniensis cytochrome b gene. Only the HIV-infected child and his grandmother were colonized by C. dubliniensis. In this study C. dubliniensis isolated from the HIV-infected child exhibited high susceptibility for azoles tested with MICs of 0.125 and 0.5 æg/mL for voriconazole and fluconazole, respectively. Accumulation of [³H] fluconazole in C. dubliniensis isolated from the HIV-infected child was slightly reduced in comparison to the reference susceptible strain. C. dubliniensis isolates had significantly lower ergosterol levels in comparison to C. albicans reference strains.


O presente estudo investigou a prevalência de C. dubliniensis em uma família brasileira com uma criança infectada pelo vírus HIV. Um total de 42 isolados orais foram obtidos de 8 membros da família. A identificação de C. dubliniensis foi realizada por polymerase chain reactions (PCR) usando primers contra a sequência específica para o gene C. dubliniensis cytochrome b. Apenas a criança infectada pelo vírus HIV e a avó estavam colonizados por C. dubliniensis. Neste estudo C. dubliniensis isolado da criança infectada pelo vírus HIV exibiu alta susceptibilidade para azoles com concentração mínima inibitória de 0.125 and 0.5 æg/mL para voriconazole and fluconazole respectivamente. Acúmulo de [³H] fluconazol intra-celular foi ligeiramente reduzido em C. dubliniensis isolado da criança infectada pelo vírus HIV em comparação com a cepa referência sensível ao fluconazole. Isolados de C. dubliniensis neste estudo apresentaram níveis significantemente reduzidos de ergosterol da membrane celular em comparação com C. albicans.


Assuntos
Feminino , Criança , Adulto , Humanos , Fármacos Anti-HIV , Candida , Ergosterol , Fluconazol , HIV , Infecções por HIV , Técnicas In Vitro , Reação em Cadeia da Polimerase , Prevalência
16.
Belo Horizonte; s.n; 2005. v,87 p. tab, graf.
Tese em Português | LILACS | ID: lil-402058

RESUMO

(...) Na tentativa de identificar novos fármacos para o tratamento da doença de Chagas, observou-se que o Trypanosoma cruzi necessita de ergosterol para a sua sobrevivência e seu crescimento. O parasito não pode utilizar o colesterol do hospedeiro e é sensível aos inibidores da biossíntese de ergosterol (IBEs). Os bis-triazóis são uma nova geração de IBEs, que foram ativos nas fases aguda e crônica da doença de Chagas experimental. Entre eles, o Posaconazol (POS) destacou-se, apresentando eficácia no combate ao T. cruzi “in vitro” e “in vivo”. O POS é uma droga candidata ao tratamento clínico da doença de Chagas. Nesta dissertação, nós avaliamos a atividade do POS em camundongos deficientes em populações de linfócitos (TCD4+, TCD8+, B) e citocinas (IFN-γ e IL-12), na tentativa de identificar se há influência de alguns efetores da resposta imune na eficácia terapêutica da droga. Os camundongos deficientes (knockouts) foram infectados com a cepa Y de T. cruzi (5000 tripomastigotas/camundongo) e foram tratados por 20 dias consecutivos. Para fins comparativos, camundongos deficientes também foram tratados com BZ, assim como camundongos selvagens C57Bl/6. A parasitemia foi realizada até 60 dias após a infecção, como descrito por Brener (1962). No mesmo período, a sobrevivência dos camundongos foi monitorada. Entre 30-40 dias após o término do tratamento, camundongos com parasitemia não detectáel ao microscópio óptico foram submetidos à hemocultura, para determinar a cura. Considerando a sobrevida e a cura dos camundongos knockouts infectados pelo T. cruzi, observamos que é necessária a interação entre o sistema imune do hospedeiro e as drogas estudadas, para que se obtenha cura parasitológica. Os linfócitos T CD4+ foram essenciais para a atividade do POS e BZ e a sua ausência torna os animais altamente suscetíveis. A citocina IFN-γ também foi essencial para o tratamento com BZ, porém, o POS foi menos influenciado por este componente. Os camundongos deficientes em linfócitos T CD8+ tiveram os melhores resultados quando tratados com BZ, ao contrário dos camundongos deficientes em linfócitos B que foram mais curados pelo POS. Nos camundongos deficientes em IL-12, o POS e o BZ tiveram a mesma atividade para reativação, mortalidade e cura. Os nossos resultados sugerem que ambas as drogas são influenciadas por componentes específicos do sistema imunológico. Porém, possuem mecanismos distintos de atuação e interação com o sistema imune


Assuntos
Citocinas , Ergosterol , Linfócitos , Trypanosoma cruzi , Experimentação Medicamentosa
17.
Rio de Janeiro; s.n; ago. 2003. xvi,259 p. ilus, graf.
Tese em Português | LILACS | ID: lil-364898

RESUMO

Trypanosoma cruzi é o agente etiológico da doença de Chagas. Novos compostos vêm sendo desenvolvidos tendo como alvo a biossíntese e função de esteróis, já que T. cruzi requer esteróis endógenos específicos para o crescimento e sobrevivência. Inibidores da biossíntese do ergosterol (SBIs) são drogas comumente usadas contra doenças fúngicas... Ambas as drogas inibiram a multiplicação dos parasitos, com IC50/72 h de 24,3 and 4,5 mM, respectivamente. O segundo grupo de drogas estudadas neste trabalho foram WSP 413, WSP 414, WSP 415, WSP 488, WSP 501 e WSP 561, inibidores específicos da D24(25)-esterol metiltransferase. Todas as drogas inibiram a multiplicação dos parasitos a concentrações muito baixas, com valores de IC50/72 h de 0,53, 0,59, 0,53, 0,48, 0,44 e 0,48 mM, respectivamente. Os dois inibidores da SQS e WSP 488, WSP 501 e WSP 561 induziram mudanças morfológicas drásticas nos parasitos incluindo (a) destacamento de um dos folhetos da membrana, formando bolhas, (b) destacamento da membrana do corpo celular e do flagelo dos microtúbulos subpeliculares e axonemais, respectivamente, (c) aumento da bolsa flagelar, (d) aparecimento de um vacúolo localizado próximo à bolsa flagelar, que parece corresponder ao vacúolo contrátil, (e) inchaço da mitocôndria, com o aparecimento de estruturas concêntricas formadas pelas invaginações da membrana mitocondrial interna, (f) alterações no núcleo de algumas células, onde a cromatina aparece em grumos, como descrito para células apoptóticas, e (g) bloqueio do processo de divisão celular... WSP 414 e BPQ-OH foram testados em células infectadas com amastigotas intracelulares de T. cruzi. WSP 414 a 1 mM praticamente eliminou a infecção das células, e os parasitos sobreviventes não se diferenciaram em tripomastigotas. BPQ-OH teve pouco efeito sobre a infecção. Ambas as drogas causaram alterações morfológicas nos parasitos sem afetar a célula hospedeira. O terceiro grupo de drogas testadas neste trabalho foram inibidores de proteínas quinases. Staurosporina, genisteína e wortmanina inibiram o crescimento dos parasitos... O quarto e último grupo de drogas testadas foram os inibidores de polimerização e despolimerização de actina e microtúbulos. Foram testadas três drogas: jasplakinolida, citocalasina D e nocodazol. Todas as três drogas inibiram o crescimento dos parasitos e a divisão celular, mas tiveram poucos efeitos sobre a ultraestrutura dos parasitos.


Assuntos
Animais , Citocalasina D , Proteínas do Citoesqueleto , Citoesqueleto , Ergosterol , Genisteína , Nocodazol , Proteínas Quinases/biossíntese , Trypanosoma cruzi
18.
Braz. j. microbiol ; 33(1): 22-26, jan.-mar. 2002. tab, graf
Artigo em Inglês, Português | LILACS | ID: lil-325362

RESUMO

The relationships between fungal growth and ergosterol content and between aflatoxins B1 and B2 production and ergosterol content were verified in corn grains. In the first experiment, fungal growth and ergosterol content were monitored during incubation of corn grains presenting water activities of 0.85aw and 0.92aw at 25§C over a period of 18 days. For the Taiúba variety, the fungi growth and ergosterol content increased more rapidly for 0.92aw than 0.85aw. Maximum ergosterol levels were 2.8 and 4.6 µg/g, respectively, for 0.85aw and 0.92aw. For the Cargill hybrid 606, a more pronounced increase in fungal growth was verified just at the end of the incubation period, mainly for 0.92aw when an acentuated increase in ergosterol content was also observed. Maximum ergosterol levels detected were 1.6 µg/g and 5.8 µg/g, respectively, for 0.85aw and 0.92aw. There was a significant correlation between ergosterol content and log of CFU g-1 for 0.92aw but not for 0.85 aw. In the second experiment, samples of corn grains of the Taiúba variety at 0.87aw and 0.95aw were inoculated with a toxigenic Aspergillus flavus strain and incubated at 25§C. Ergosterol levels reached maximum values of 12.1 and 73.4 µg/g, respectively, for 0.87aw and 0.95aw. In both water activities, content aflatoxin B1 followed the same trend as ergosterol. For the aflatoxin B2 this trend was not observed. Ergosterol assay appears to be a useful test to measure fungal growth and to indicate the possibility of aflatoxin production in corn grains.


Assuntos
Aflatoxina B1 , Aspergillus flavus , Ergosterol , Fungos , Técnicas In Vitro , Zea mays , Métodos , Amostragem
20.
Parasitol. día ; 23(3/4): 100-12, jul.-dic. 1999. tab
Artigo em Espanhol | LILACS | ID: lil-258103

RESUMO

En la actualidad se acepta que la enfermedad de Chagas humana debe ser tratada en cualquier período de su evolución con la única excepción del período crónico terminal. En el período agudo clínico, infección de menos de 2 meses así como en el biológico: pesquisa de parásitos al fresco, frotis, gota gruesa y con serología convencional positiva e IgM(+). El ideal de tratamiento es con nifurtimox (NF) 8-10 mg/kg día en adultos y 15 mg/kg día en niños por 60-90 días. La dosis se reparte en tres tomas. La curación clínica y serológica es de un 60 por ciento. En Brasil donde se utiliza este fármaco se trata con benznidazol (BNZ) 5 mg/kg día (adultos) y 5-10 mg/kg día en niños por 60 días. En las infecciones congénitas la terapia debe ser precoz en cuanto se realice el diagnóstico por clínica y pesquisa del parásito al fresco, frotis, microstraut etc. Muchas veces el diagnóstico se efectúa por persistenica de la serología por más de 6 meses y el recién nacido ya esta en etapa crónica de la infección. Es necesario efectuar seguimiento clínico serológico y parasitológico de los casos. Las infecciones accidentales deben ser tratadas por 10 días. En los trasplantes de órganos en que el receptor o dador es chagásico se debe indicar terapia con NF o BNZ a igual dosis y tiempo que la señalada anteriormente. Las reactivaciones en los casos crónicos ejem: que adquieren un SIDA o que presentan depresiones del sistema inmunidad celular como leucemias, Hodgkin, etc se deben tratar como cuadros agudos con NF ó NBZ por períodos prolongados de 5 ó más meses. En estos casos obviamente la prevención es lo ideal: hacer serología para Chagas a los pacientes con SIDA, etc


Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Doença de Chagas/tratamento farmacológico , Trypanosoma cruzi/efeitos dos fármacos , Doença Aguda , Alopurinol/administração & dosagem , Doença de Chagas/congênito , Doença de Chagas/transmissão , Resistência Microbiana a Medicamentos , Transporte de Elétrons , Ergosterol/síntese química , Itraconazol/administração & dosagem , Nifurtimox/administração & dosagem , Nifurtimox/efeitos adversos , Purinas/metabolismo
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