Colestasis por deficiencia de 3β-Δ5-C27-hidroxiesteroide deshidrogenasa en un paciente con alteración en la síntesis de ácidos biliares / Cholestasis due to deficiency of 3β-Δ5-C27-hydroxysteroid dehydrogenase in a patient with altered bile acid synthesis

Resumen: Introducción: Los errores innatos en la síntesis de ácidos biliares son un grupo de defectos genéticos que representan del 1 al 2% de las enfermedades colestásicas crónicas en lactantes, niños y adolescentes. La deficiencia de 3β-Δ5-C27-hidroxiesteroide oxidoreductasa (3β-HSDH) es el defecto más comúnmente reportado. El cuadro clínico característico consiste en hepatitis neonatal, hepatomegalia, esplenomegalia, malabsorción, desnutrición y enfermedad hepática de aparición tardía. Caso clínico: Lactante masculino con antecedente de ictericia en escleras a los 4 meses que se resolvió espontáneamente; posteriormente, a los 18 meses, presentó enfermedad colestásica. Durante su abordaje se documentó gamma-glutamil transpeptidasa normal, hallazgo que es altamente sugestivo de alteración en la síntesis de ácidos biliares. El diagnóstico se realizó con espectrometría de masas en orina. Se inició tratamiento con ácido cólico oral, y presentó mejoría inmediata. Conclusiones: El resultado en los ácidos biliares urinarios es definitivo para el defecto genético y consistente con mutaciones homocigotas en el gen HSD3B7. Este padecimiento constituye un diagnóstico de exclusión en las enfermedades colestásicas de la infancia, particularmente el hallazgo de gamma-glutamil transpeptidasa normal o levemente aumentada, y responde adecuadamente al tratamiento oral, por lo que debe identificarse de forma temprana.

Abstract: Background: Inborn errors in bile acid synthesis are a group of genetic defects accounting for 1 to 2% of chronic cholestatic diseases in infants, children and adolescents. Deficiency of 3β-Δ5-C27-hydroxysteroid dehydrogenase (3β-HSDH) is the most common defect in this disease. Clinical features consist of neonatal hepatitis, hepatomegaly, splenomegaly, malabsorption, malnutrition, and late-onset liver disease. Case report: A male infant who presented jaundice in sclera at 4 months that resolved spontaneously, later presented cholestatic disease at 18 months. During his approach, normal gamma-glutamyl transpeptidase was documented, a finding that is highly suggestive of alteration in the synthesis of bile acids. The diagnosis was made using urine mass spectrometry. Oral colic acid treatment was started, presenting immediate improvement. Conclusions: The result in urinary bile acids is definitive for the genetic defect and consistent with homozygous mutations in the HSD3B7 gene. This condition is a diagnosis of exclusion in childhood cholestatic diseases, particularly in the presence of normal or mildly enlarged gamma-glutamyl transpeptidase, and responds adequately to oral treatment; it should be identified early.

Bases moleculares da hiperplasia adrenal congênita / Molecular bases of congenital adrenal hyperplasia

Hiperplasia adrenal congênita (HAC) é uma doença autossômica recessiva decorrente da alteraçäo de enzimas que participam da síntese do cortisol. As manifestações podem ser causadas pela deficiência do cortisol e, em alguns casos, aldosterona e pelo acúmulo de precursores. O objetivo desta revisäo é apresentar os mecanismos moleculares dos principais defeitos enzimáticos envolvidos na etiopatogênese da HAC. A deficiência da 21-hidroxilase (210H) ocorre em 95 por cento dos casos de HAC. Existem dois genes que codificam o P450c21: um ativo, CYP21, e um pseudogene CYP27P. Ambos säo altamente homólogos (98 por cento), o que favorece o emparelhamento desigual dos cromossomos homólogos durante a meiose, levando a duplicações e/ou deleções ou conversões desses genes. Adicionalmente, foram também descritas mutações de ponto, muitas delas presentes no pseudogene sugerindo microconversões. Mutações no gene CYP 1181 causam HAC por deficiência da 11 Rhidroxilase, forma esta que corresponde a 5 por cento dos casos. Algumas mutações säo recorrentes, situando-se principalmente entre os exons 6-8 que representaria uma área hot-spot no gene CYP 1781. A deficiência de 17-hidroxilase é causada por mutações no gene CYP77, que codificam uma proteína alterada, levando a deficiência total ou parcial de 17hidroxilaçäo e 17,20-liase ou deficiência isolada de 17,20-Base. Finalmente, deficiência de 3B-HSD é causada por mutações no gene HSD3B2, que codifica a enzima 3B-HSD tipo II e estas mutações têm sido associadas tanto com a forma clássica como com a forma näo clássica da deficiência da 3B-HSD.

Hiperplasia suprarrenal congénita / Congenital adrenal hyperplasia

La esteroidogénesis suprarrenal es un proceso complejo y secuencial que involucra a una serie de enzimas, las cuales actuando en forma coordinada sobre el colesterol determinan la síntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides. El término hiperplasia suprarrenal congénita ha sido tradicionalmente usado para denominar al conjunto de alteraciones en la esteroidogénesis suprarrenal que determinan un decremento en la biosíntesis de cortisol. Este hecho determina una elevación compensatoria de ACTH, la cual, al estimular la síntesis esteroidal, lleva a un aumento de la producción de esteroides localizados antes del bloqueo. El resultado final es una diversidad de cuadros clínicos determinados por el déficit de cortisol y hormonas distales al bloqueo y al exceso de hormonas y metabolitos proximales al bloqueo. Los cuadros más frecuentes de hiperplasia suprarrenal congénita son los déficit de 21 y 11-hidroxilasa, que serán revisados en conjunto con otros déficit enzimáticos de presentación menos frecuente

Esteatose hepática aguda na gestaçäo / Acute fatty liver of pregnancy

A esteatose Hepatica Aguda na gestacao e uma patologia que ocorre no terceiro trimestre, que acarreta prejuizo ao figado materno podendo gerar graves complicacoes. Acreditava-se que fosse uma patologia rara, porem trabalhos realizados nas decadas de 80 e 90 tem constatado o seu diagnostico mais frequente. A etiopatogenia permanece desconhecida. Varios estudiosos tem correlacionado com alteracao da beta-oxidacao dos acidos graxos por deficiencia na cadeia longa da 3-hidroxiacyl coenzima A dehidrogenase. O tratamento desta patologia consiste na antecipacao do parto, conduta que vem reduzindo a mortalidade materna e fetal

Implicancias de la enzima 3 beta hidroxiesteroide dehidrogenasa (3beta HSD) en la sintesis de androgenos en la adrenal humana / Role of 3 beta hydroxysteroid dehydrogenase (3 beta HSD) in human adrenal androgen synthesis

La adrenarca se caracteriza por el aumento de secreción de andrógenos adrenales. Ocurre entre los 6-8 años de edad en humanos. Con el objetivo de evaluar el posible rol regulatorio de la 3beta HSD en la síntesis de andrógenos en la adrenal humana, se analizó la abundancia del ARNm de 3beta HSD (Dot blot y RT-PCR semicuantitativa(S)) en 11 tejidos adrenales humanos normales en dos grupos (Gr) de edades, Gr1: <8 años (a) (n= 6, r: 0.1-2.5) y Gr2: si 8a (n = 5, r: 8.0-13.0); en tejido de un tumor adrenal con Síndrome de Cushing (TSC) y de 2 T virilizante (TV) y en células adrenales del TSC y 1 TV al 3er día de cultivo (basal y con ACTH e IGF-1). El ARNm de 3beta HSD fue más alto en el Gr1 que en el Gr2 (Dot blot: 4.65 + 2.70 y 0.28 + 0.27 UA, p = 0.006; RT-PCRS: 21.50 + 12.50 y 6.77 + 3.78 UA, p = 0.039 resp). Por otra parte, en el tejido TSC (8.74 + 1.74) fue más alto que en los TV (0.47 + 0.02, 0.87 + 0.08) p = 0.001. En cultivo del TSC el ARNm basal (0.82 + 0.10) disminuyó con ACTH (0.55 + 0.06), p = 0.005 y se incrementó con IGF-1 (2.36 + 0.07) p = 0.006. En el TV no hubo cambios. Al 3er día de cultivo la DHEAS y androstenediona basales fueron en TV 1170.0 + 210.0 y 335.0 + 29.0, TSC 17.1 + 3.5 y 73.7 + 11.7 pmol/10(6) células en 24 hs respectivamente y se incrementaron bajo ACTH en TV (2006.0 + 360.0 y 525.0 + 76.0) y en TSC 29.8 + 5.4 y 366.8 + 129) p<0.05 y disminuyeron con IGF-1 sólo en TSC (7.9 + 2.4 y 43.7 + 6.1) p<0.05. Estos datos sugieren que la adrenarca humana podría ser secundaria a una disminución de la abundancia del ARNm de 3beta HSD. El hecho de que bajo ACTH aumenta la secreción de andrógenos y disminuye el ARNm de 3beta HSD, mientras que el IGF-1 ejerce un efecto inverso, aporta nuevas evidencias del rol regulador ejercido por la 3beta en la síntesis de andrógenos adrenales.

Aspectos genéticos e dúvidas diagnósticas da deficiência da 3 beta-hidroxiesteróide desidrogenase: atualizaçäo / Genetic and diagnostic aspects on 3 beta-hidroxisteroid dehidrogenase defficiency: an update

Nos últimos 10 anos, muito tem-se publicado sobre a diminuiçao da atividade da 3 beta-hidroxiesteróide desidrogenase (3 beta-HSD) por ocasiao da infância, menarca ou mesmo após, determinando por um lado hiperplasia supra-renal congênita e na área ginecológica síndrome dos ovários policísticos devido a instalaçao de um meio androgênico coadjuvante do desvio da funçao ovulatória. Tida como a deficiência enzimática mais freqüente na forma de início tardio das hiperplasias supra-renais, seu diagnóstico era feito através apenas de estudos hormonais em que se comparavam os precursores delta 5 aos delta 4 da esteroidogênese. Tais dados, aceitos como universais, começaram a ser questionados a partir das descobertas recentes da localizaçao dos genes que codificam a atividade enzimática da 3 beta-HSD. Esta revisao procura mostrar os avanços na conduçao diagnóstica desta patologia a partir das últimas publicaçoes sobre o tema. Questiona-se por fim a existência da forma tardia desta enzimopatia.

Optimización del análisis de ácidos biliares séricos por método enzimático fluorométrico / Improvement of an enzymatic fluorometric assay for serum bile acids

Con el objeto de optimizar la determinación fluorométrica de los ácidos biliares séricos (ABS) en cuanto a selectividad y sensibilidad, se desarrolló una metodología de preparación de muestra y preconcentración utilizando columnas de extracción en fase sólida (SPE-C18). Previa desproteinización del suero con acetonitrilo frío, la fase orgánica evaporada y reconstituida con acetonitrilo: agua (3:70), se aplicó a una columna SPE-C18 y los ABS fueron eluidos con metanol. En el extractivo metanólico, evaporado a sequedad y reconstituido con metanol se dosaron los ABS por método enzimático fluorométrico empleando 3Ó-hidroxiesteroide deshidrogenasa, ß-NAD, diaforasa y resazurina. En la validación de la preparación de muestra se utilizó [24-14C] ácido glicocólico. La recuperación fue del 89,0 ñ 1,3 por ciento (SD), con DSR de 1,4 para n=9 (3 días). Se determinaron los ABS en sujetos controles, resultando un valor medio de 2,61 ñ 0,39 µM (SEM) (n=27). La metodología propuesta combina las siguientes ventajas: aumento de la selectividad del método enzimático, eliminación de interferencias y preconcentración de los ABS liberados, previamente, de la unión a proteínas plasmáticas

Infertilidade por disfunçäo supra-renal / Infertility due to supra-renal dysfunction

Entre as causas de infertilidade estäo as disfunçöes da supra-renal, decorrentes de distúrbios enzimáticos que interferem na sintese dos minerais e glicocorticoides, com repercussöes clínicas variaveis. Os autores relatam caso clínico de mulher com infertilidade decorrente de disfunçäo supra-renal, por provável deficiência da 3Beta Hidroxiesteroide. Desidrogenase (3Beta-HSD)...

Critérios diagnósticos das formas näo-clássicas de hiperplasia adrenal congênita / Diagnostic criteria of non-classic forms of congenital adrenal hyperplasia

A hiperplasia adrenal congênita (HAC) resulta de deficiência herdada em uma das várias enzimas necessárias para a síntese do cortisol. Deficiência na produçao de cortisol é comum a todas as formas de HAC, em decorrência da deficiência enzimática. Devido à existência de um mecanismo de feedback negativo entre a hipófise anterior e a supra-renal, ocorre aumento da secreçao de ACTH. Dependendo da severidade da deficicência enzimática, a concentraçao sérica de cortisol pode ou nao ser normalizada; porém sempre acompanhado de elevaçao dos esteróides precursores, resultando, nas formas clássicas de HAC, de alteraçoes bioquímicas e fenotípicas. O grau do bloqueio determina qual precursor estará elevado, enquanto que a severidade da deficiência enzimática determinará a extensao do comprometimento clínico. A forma nao-clássica da HAC diferencia-se da forma clássica pelo fato de os indivíduos afetados manifestarem sinais e sintomas de excesso androgênico tardiamente, ma infância ou adolescência, através de um espectro clínico variável, como pubarca precoce, acne, hirsutismo, distúrbio menstrual e infertilidade, podendo até mesmo nao manifestar sintomas, na chamada forma críptica da doença. O diagnóstico da forma nao-clássica de HAC, em geral, nao pode ser feito levando-se em consideraçao apenas a concentraçao basal dos hormônios esteróides, uma vez que estes podem se encontrar normais ou em concentraçao similar à das demais síndromes hiperandrogênicas. A dosagem dos hormônios esteróides após estímulo com ACTH sintético é o método que se impoe para o diagnóstico. Entretanto, os critérios diagnósticos ainda nao se encontram estabelecidos.

Hyperandrogenism due to 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency with accessory adrenocortical tissue: a hormonal and metabolic evaluation

1. Adrenal ectopic tissue has been detected in the paragonadal region of normal women. In patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase (21-OH) deficiency, the manifestation of hyperplasia of paragonadal accessory adrenal tissue has been usually reported to occur in males. Probably, this is the first report of a female with 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase (3 beta-HSD) deficiency with ectopic adrenal tissue in ovaries. However, the occurrence of hyperplasia of adrenal rests among women with classical congenital adrenal hyperplasia may not be rare, especially among patients with a late diagnosis. 2. We report a woman with 3 beta-HSD deficiency whose definitive diagnosis was made late at 41 years of age immediately before surgery for the removal of a uterine myoma. During surgery, exploration of the abdominal cavity revealed the presence of bilateral accessory adrenal tissue in the ovaries and in the para-aortic region. The patient had extremely high levels of ACTH (137 pmol/l), DHEA (901.0 nmol/l), DHEA-S (55.9 mumol/l), androstenedione (70.2 nmol/l), testosterone (23.0 nmol/l) and 17 alpha-hydroxypregnenolone (234.4 nmol/l) suggesting 3 beta-HSD deficiency. 3. In view of these elevated androgen levels, with an absolute predominance of DHEA and DHEA-S, we evaluated the effect of this hormonal profile on carbohydrate tolerance and insulin response to glucose ingestion. 4. The patient presented normal glucose tolerance but her insulin response was lower than that of 14 normal women (area under the curve, 3 beta-HSD = 17,680 vs 50,034 pmol/l for the control group over a period of 3 h after glucose ingestion).(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)

Síndrome de ovario poliquístico como expresión de déficit de la enzima 3ß hidroxiesteroide deshidrogenasa / Polycystic ovary syndrome as expression of 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficit

Los defectos enzimáticos de expresión tardía de la esteroidogénesis suprarrenal están entre las causas más comunes de hirsutismo. Esta forma de hiperandrogenismo puede asumir las características clínicas de un síndrome de ovario poliquístico, lo que viene a confirmar la multicausalidad de esta última condición. Se comunica el caso de una mujer de 18 años con amenorrea secundaria e hirsutismo, cuya concentración sérica de testosterona y de DHEA-S eran 175 ng/dl y 7,3 *g/ml respectivamente y la relación LH/FSH de 5,9. La administración de dexametasona produjo una marcada reducción en la concentración de testosterona y DHEA-S, en tanto que el estímulo con ACTH se asoció a un aumento de 17 hidroxipregnenolona y de la relación 17 hidroxipregnenolona/17 hidroxiprogesterona en el rango descrito para el déficit de 3ß hidroxiesteroide deshidrogenasa

Histochemical and histological analysis of the leydig cells of cats treated with a supraphysiological dose of LH-RH analog

An LH-RH analog (des-Gly10, [D-Trp6]-LH-RH A) was administered to adult male cats for 67 days (20 microng/Kg,sc) in order to study its inhibitory effects on the structure of Leydig cells, as deter,mined by histological and histochemical-morphometric techniques. Histological examination showed that LH-RH A promotes a decrease in the volume of the interstitial tissue. In addition, Leydig cell nuclei exhibited marked structural alterations. Morphometric analyses utilizing histochemistry of the enzyme 3-ß-hydroxysteroid dehydrogenase (3-ß-HOST-D) as a marker of Leydig cells also demostrated a signifcant decrease of the relative volume occupied by the Leydig cells isn the testis

Histoquímica da placenta, das membranas e do cordäo umbilical / Placenta histochemistry, on the membranes and umbilical cord

Fez-se cuidadosa revisäo bibliográfica, procurando mostrar a importância do estudo histoquímico da placenta humana nas diversas idades gestacionais. Vislumbram-se novos passos que poderäo ser dados quando do funcionamento do Laboratório de Histoenzimologia, a qual será instalado em futuro próximo no Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará