Comparative safety assessments of the biosimilar APZ001 and Erbitux in pre-clinical animal models

Abstract Purpose: To evaluate the toxicity of Erbitux as well as its biosimilar APZ001 antibody (APZ001) in pre-clinical animal models including mice, rabbits and cynomolgus monkeys. Methods: We performed analysis of normal behavior activity, autonomic and non-autonomic nervous functions, nervous-muscle functions, nervous excitability and sensorimotor functions on CD-1 mice. Subsequently, we studied that effects of APZ001 and Erbitux on respiratory system, cardiovascular system and kidney in Cynomolgus monkey models and performed local tolerance experiments on New Zealand rabbits. Results: The comparisons between APZ001 and Erbitux showed no significant differences in mice autonomic nervous system, nervous muscle functions, non-autonomic nervous functions, nervous excitability and sensorimotor functions between treated and untreated group (p>0.05). APZ001 and Erbitux showed negative effect on CD-1 mice in the present of pentobarbital sodium anesthesia (p>0.05). Single administrations of high, medium or low doses of APZ001 did not lead to monkey urine volume alterations (p>0.05). In human tissues, APZ001 and Erbitux showed positive signals in endocardium, lung type II alveolar epithelial cell and surrounding vessels, but showed negative results in kidney and liver tissues. No hemolysis phenomenon and serious side-effects in vessels and muscles were observed in rabbits when administrated with APZ001 and Erbitux respectively. Conclusion: The safety comparisons between APZ001 antibody and Erbitux showed that these two antibodies showed highly similarities in mice, rabbits and cynomolgus monkey animal models in consideration of pharmaceutical effects, indicating APZ001 might be a suitable substitute for Erbitux.

Cetuximabe para o tratamento do câncer colorretal metastático RAS selvagem com doença limitada ao fígado em primeira linha / Cetuximabe for or treatment of metastatic colorectal cancer RAS selvagem com doença limited ao fígado em primeira linha

INTRODUÇÃO: O câncer colorretal (CCR) acomete o intestino grosso, o cólon e o reto, sendo mais frequente aos 60 anos de idade. No Brasil, para 2016, foram estimados 16.660 casos novos de câncer de cólon e reto em homens e de 17.620 em mulheres. O fígado é considerado o local mais comum de metástases com estimativa de afetar aproximadamente metado dos pacientes com CCR em todo mundo a cada ano. As mutações no gene RAS, presentes em 44% destes pacientes, foram associadas a diminuição nas taxas de repostas ao tratamento com anticorpos anti-EGFR, como o cetuximabe. Dessa forma sua atividade é restrita aos tumores RAS selvagem. Os tratamentos disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS) para os pacientes com CCRm com metástases hepáticas irressecáveis são o tratamento quimioterápico baseado em 5- fluorouracil e leucovorin (5-fluorouracil (5-FU) infusional, leucovorin e oxaliplatina ­ FOLFOX ou irinotecano - FOLFIRI) para a redução tumoral. TECNOLOGIA: cetuximabe (Erbitux®). INDICAÇÃO: Tratamento do câncer colorretal metastático RAS selvagem com doença limitada ao fígado em primeira linha. PERGUNTA: O uso de cetuximabe em associação com a quimioterapia citotóxica é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com CCR metastático RAS selvagem com doença limitada ao fígado na primeira linha de tratamento quando comparado ao uso da quimioterapia citotóxica isolada? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência é proveniente de um ensaio clínico randomizado de baixa qualidade metodológica que demonstrou que o tratamento com cetuximabe em adição ao esquema quimioterápico FOLFIRI ou FOLFOX proporcionou que um número maior de pacientes fossem submetidos à ressecção com intenção curativa, e aumento na sobrevida global e na sobrevida livre de progressão, quando avaliada a população por intenção de tratar. No entanto quando considerados apenas os pacientes submetidos à cirurgia, que alcançaram a ressecção R0, não houve significância estatística entre os grupos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A avaliação de custo-efetividade da adição de cetuximabe à quimioterapia em pacientes com CCRm RAS selvagem com doença limitada ao fígado, em primeira linha de tratamento apresentou RCEI de R$ 56.750 por ano de vida ganho quando comparado à quimioterapia isolada. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário estimou um valor acumulado superior à R$ 326 milhões em cinco anos, após a incorporação de cetuximabe. A análise de sensibilidade demonstrou que esse valor porde variar de R$ 153 milhões a R$ 491 milhões em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: existe um grande número de tecnologias sendo estudadas para o tratamento do CCR, com diferentes mecanismos de ação e diferentes vias de administração, inclusive oral. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: o procedimento APAC de tratamento do câncer de cólon e reto não inviabiliza o uso do medicamento cetuximabe no âmbito do SUS, que deve ser definido pelo médico em conjunto com o paciente, cujo reembolso será o valor proposto para as APACs disponíveis. A matéria será disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar de não incorporação do cetuximabe para pacientes com CCRm RAS selvagem com doença limitada ao fígado em primeira linha de tratamento. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 209 contribuições técnico-científicas e 323 contribuições de experiência e opinião, sendo 92% discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. As contribuições se referiram principalmente à existência de evidências clínicas e científicas comprovadas e melhoria da qualidade de vida e sobrevida dos pacientes. A evidência citada foi descrita e discutida no relatório técnico que subsidiou a recomendação da CONITEC. Evidências adicionais apresentadas não foram consideradas uma vez que não respondem à pergunta PICO proposta pelo demandante. A CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC em 09 de novembro de 2017 deliberaram por não recomendar o cetuximabe para o tratamento do câncer colorretal metastático RAS selvagem com doença limitada ao fígado em primeira linha. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 306/2017. DECISÃO: Não incorporar o cetuximabe para primeira linha para pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) RAS selvagem, com doença limitada ao fígado, em combinação com os regimes quimioterápicos Folfiri ou Folfox, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 4, publicada no DOU nº 18, do dia 25 de janeiro de 2018, seção 1, pág. 123.(AU)

Ressonância magnética com difusão para a avaliação da resposta terapêutica de metástases hepáticas de câncer colorretal em pacientes submetidos à quimioterapia de 1ª e 2ª linhas associada à Cetuximabe ou Bevacizumabe / Early prediction of pathological response using MR diffusion weighted imaging in patients with breast cancer submitted to neoadjuvant chemotherapy

O câncer colorretal é a terceira neoplasia maligna mais comum, sendo o fígado um órgão comumente acometido por metástases. Portanto, uma avaliação acurada do envolvimento hepático é vital para o planejamento do tratamento. O prognóstico dos. pacientes com câncer colorretal metastático mudou drasticamente nos últimos anos,. principalmente devido aos novos agentes citotóxicos e biológicos. À medida que se. caminha para melhor compreensão do uso destes medicamentos na prática clínica, observa-se a necessidade de identificar biomarcadores relacionados ao prognóstico.. A ressonância magnética (RM) com difusão é uma ferramenta promissora para o. diagnóstico e avaliação da resposta. Objetivos: Avaliar a efetividade do monitoramento da resposta terapêutica ao tratamento quimioterápico em pacientes. portadores de adenocarcinoma colorretal metastático, em tratamento de 1ª (primeira). linha ou 2ª (segunda) linha com Folfox ou Folfiri e anticorpos monoclonais. (Bevacizumabe ou Cetuximabe), utilizando-se a ressonância magnética com a técnica de difusão através da análise quantitativa do coeficiente de difusão aparente (ADC) e verificar a correlação com o método RECIST. Materiais e Métodos: Estudo prospectivo, onde foram recrutados pacientes adultos portadores de câncer colorretal metastático ao diagnóstico ou recidivado, atendidos no Departamento de Oncologia Clínica do A.C. Camargo Cancer Center no período de um ano, os quais foram submetidos ao tratamento quimioterápico de 1ª e 2ª linhas para doença metastática com Folfox ou Folfiri associado a anticorpo monoclonal (Cetuximabe ou Bevacizumabe). Foi realizado um exame de ressonância magnética do abdome superior com difusão pré-tratamento e exames adicionais ao final do 4º, 8º e 12º ciclos de quimioterapia, para avaliação de resposta das lesões hepáticas metastáticas ao tratamento proposto. Foi realizada conjuntamente a avaliação das metástases hepáticas pelo método RECIST para comparação com a avaliação quantitativa obtida pela Ressonância Magnética com difusão através do ADC. Resultados: Nove pacientes foram avaliados neste estudo. A média de idade dos pacientes foi 57,2 anos (dp=13,8), sendo a idade mínima de 34 e a máxima de 80 anos, com 5 pacientes do sexo feminino e 4 do sexo masculino. O Folfox foi utilizado em 6 pacientes e o Folfiri em 3 pacientes, sendo 6 pacientes de 1ª linha e 3 de 2ª linha de tratamento. Quanto ao Anticorpo monoclonal, 5 pacientes fizeram uso do Cetuximabe e 4 usaram o Bevacizumabe. O número de metástases hepáticas observadas em um mesmo. paciente variou de 1 até 8 lesões, com um total de 24 lesões analisadas. O tamanho. médio das lesões foi de 36,6 mm (± 21,1 mm). Seis (66,7%) dos 9 pacientes tiveram. resposta parcial (RP), 2 (22,2%) foram classificados como doença estável (DE) e 1. paciente (11,1%) apresentou progressão de doença (PD). Nenhum caso de resposta completa (RC) foi observado no follow-up. Correlação RECIST e ADC: Baseado na avaliação das lesões pelo método RECIST, as lesões foram agrupadas como respondedoras quando houve resposta completa (RC) e resposta parcial (RP) e como não respondedoras quando houve progressão de doença (PD) e doença estável (DE), para comparação com a avaliação pelo ADC. Seis pacientes responderam à quimioterapia e 3 pacientes não responderam. Em relação às lesões, 14 lesões responderam ao tratamento e 10 lesões não responderam. Na análise entre as lesões que responderam e as que não responderam ao tratamento quimioterápico de acordo com o padrão de resposta pelo RECIST não foi observada significância estatística em relação ao ADC basal (p=0,940 (após o 4º ciclo) e p=0,909 (após o 8º ciclo)). Não foi observada diferença estatística na análise das variações após o 4º ciclo de quimioterapia (p=0,245 e percentual com p=0,144), como também não observamos correlação entre a redução final do tamanho tumoral e o valor do ADC basal(p=0,869). Identificamos o melhor ponto de corte (cutoff) de ADC entre as lesões que responderam à quimioterapia e as que não responderam ao tratamento. O cutoff de ADC absoluto foi de 0,05 x 10-3 mm²/sec (AUC=0,66), e o cutoff de ADC percentual foi de 3,8% (AUC=0,70). Considerando-se o Cutoff de ADC percentual de 3,8%, não observamos significância estatística entre as lesões que responderam e as que não responderam à quimioterapia (p=0,057. Conclusões: A RM com difusão, por meio da análise quantitativa do ADC, demonstrou ser um método útil para monitorizar as lesões hepáticas de câncer colorretal metastático em tratamento com quimioterapia. A variação de ADC correlacionou-se com o RECIST, sendo que o aumento do ADC esteve associado com a redução do tamanho das lesões (resposta parcial/respondedores). No entanto, não houve significância estatística, muito provavelmente devido à amostragem limitada. Conseguimos identificar um ponto de. corte através da curva ROC que poderá ser validado em estudos posteriores com uma. maior casuística

Colorectal cancer is the third most common malignancy, and the liver is an organ commonly affected by metastases. Therefore, an accurate assessment of liver involvement is vital for treatment planning. The prognosis of patients with metastatic colorectal cancer has changed dramatically in recent years, mainly due to new cytotoxic and biological agents. In order to better understand the use of these drugs in clinical practice, there is a need to identify biomarkers related to prognosis. Magnetic resonance imaging (MRI) with diffusion is a promising tool for the diagnosis and assessment of response. Objectives: To evaluate the effectiveness of the monitoring of the therapeutic response to chemotherapy treatment in patients with metastatic colorectal adenocarcinoma, in treatment of 1st (first) line or 2nd (second) line with Folfox or Folfiri and monoclonal antibodies (Bevacizumab or Cetuximab) using magnetic resonance imaging using the technique of diffusion through of the quantitative analysis of the apparent diffusion coefficient (ADC) and verify the correlation with the RECIST method. Materials and Methods: Prospective study conducted adult patients with metastatic colorectal cancer diagnosis or relapsed, assisted in the Department of Clinical Oncology of AC Camargo Cancer Center during one year, which underwent chemotherapy 1st and 2nd lines for metastatic disease with Folfox or Folfiri associated with monoclonal antibody (Cetuximab or Bevacizumab). We performed a magnetic resonance examination of the upper abdomen pretreatment and additional exams at the end of the 4th, 8th and 12th cycles of chemotherapy, to evaluate the response of metastatic liver lesions to the proposed treatment. It was performed jointly evaluating the liver metastases by RECIST method for quantitative comparison with the evaluation obtained by MRI with diffusion through ADC. Results: Nine patients were evaluated in this study. The mean age of the patients was 57.2 years (sd = 13.8), with a minimum age of 34 and a maximum of 80 years, with 5 female patients and 4 male. The Folfox was used in 6 patients and Folfiri in 3 patients, being 6 patients of 1st line and 3 of 2nd line of treatment. Regarding the use of the monoclonal antibody, 5 patients were using Cetuximab and 4 used Bevacizumab. The number of liver metastases in the same patient observed varied from one (1) to 8 lesions with a total of 24 lesions analyzed. The average size of the lesions was 36.6 mm (± 21.1 mm). Six (66.7%) of the 9 patients had partial response (PR), 2 (22.2%) were classified as stable disease (SD) and 1 patient (11.1%) presented disease progression (PD). No case of complete response (CR) was observed at follow-up. Correlation RECIST and ADC: Based on the evaluation of the lesions by the RECIST method, the lesions were grouped as responders when there was complete response (CR) and partial response (PR) and as no responders when there was disease progression (PD) and stable disease (SD), for comparison with the evaluation by the ADC. Six patients responded to chemotherapy and 3 patients did not respond. Regarding the lesions, 14 lesions responded to the treatment and 10 lesions did not respond. In the analysis between the lesions that responded and those that did not respond to the chemotherapy treatment according to the response pattern by the RECIST, no statistical significance was observed in relation to baseline ADC (p = 0.940 (after the 4th cycle) and p = 0.909 (after the 8th cycle)). No statistical difference was observed in the analysis of the variations after the 4th cycle of chemotherapy (p = 0.245 and percentage with p = 0.144), nor did we observe a correlation between final reduction of tumor size and baseline ADC (p = 0.869). We identified the best ADC cut-off between the lesions that responded to chemotherapy and those that did not respond to treatment. The absolute ADC cut-off was 0.05 x 10-3 mm²/sec (AUC = 0.66), and the percentage ADC cut-off was 3.8% (AUC = 0.70). Considering the Cut-off of ADC percentage of 3.8%, we did not observe statistical significance between the lesions that responded and those that did not respond to chemotherapy (p = 0.057). Conclusions: MRI, with its quantitative analysis of ADC, has been shown to be a useful method to monitor hepatic changes of the metastatic in treatment with chemotherapy. The variation in ADC correlated with RECIST, and the increase in ADC was associated with the reduction of lesion size (partial response / responders). However, there was no statistical significance, most likely due to limited sampling. We were able to identify a cutoff point through the ROC curve that could be validated in later studies with a larger casuistry

Exosomes promote cetuximab resistance via the PTEN/Akt pathway in colon cancer cells

Cetuximab is widely used in patients with metastatic colon cancer expressing wildtype KRAS. However, acquired drug resistance limits its clinical efficacy. Exosomes are nanosized vesicles secreted by various cell types. Tumor cell-derived exosomes participate in many biological processes, including tumor invasion, metastasis, and drug resistance. In this study, exosomes derived from cetuximab-resistant RKO colon cancer cells induced cetuximab resistance in cetuximab-sensitive Caco-2 cells. Meanwhile, exosomes from RKO and Caco-2 cells showed different levels of phosphatase and tensin homolog (PTEN) and phosphor-Akt. Furthermore, reduced PTEN and increased phosphorylated Akt levels were found in Caco-2 cells after exposure to RKO cell-derived exosomes. Moreover, an Akt inhibitor prevented RKO cell-derived exosome-induced drug resistance in Caco-2 cells. These findings provide novel evidence that exosomes derived from cetuximab-resistant cells could induce cetuximab resistance in cetuximab-sensitive cells, by downregulating PTEN and increasing phosphorylated Akt levels.

Development of radioimmunoconjugate for diagnosis and management of head-and-neck subclinical cancer and colorectal carcinoma

ABSTRACT Scientific innovations in diagnostic methods are important drivers of cancer control and prevention. Noninvasive imaging of the epidermal growth factor receptor (EGFR) in head-and-neck squamous, cell carcinoma and colorectal cancer could be valuable to select patients for EGFR-targeted therapy, as well as to monitor the efficacy and occurrence of resistance to immunotherapy. In order to develop the first Brazilian radioimmunoconjugate for diagnosis, Cetuximab has been conjugated to p-SCN-Bn-DTPA chelator and radiolabeled with Indium-111. The conjugation methodology was optimized using different mAb:DTPA molar ratios, time was then reduced for immunoconjugate preparation, besides the protein recovery' percentage increased after purification (m = 83.8 ± 0.91 %). The stability of Cetuximab-DTPA at - 20 oC was evaluated for six months, and its integrity was greater than 90% (m =93.9 ± 1.5%, N = 24). The radioimmunoconjugate with specific activity of 185 MBq/mg showed radiochemical purity above 95% (m=96.8 ± 1.31 %, N = 15). We conclude that the radioimmunoconjugate 111In-DTPA-cetuximab is stable and may be applied to the diagnosis of EGFR-positive tumors.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer colorectal / Scientific evaluation report based on available evidence: colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: El Cáncer Colorectal (CCR) es el tercer cáncer más común y el tercero como causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres (en Chile es el segundo). La etiología de este cáncer es multifactorial, contando con una predisposición genética, además de una serie de factores que aumentarían el riesgo. Los síntomas más importantes del CCR son cambios en el hábito intestinal, sangrado rectal de corta duración (rectorragia) y sangre mezclada con las deposiciones (hematoquezia). En cuanto a la sobrevida, a 5 años el 90% de los pacientes en etapa temprana sobrevive, mientras que solo un 11% lo hace cuando el CCR es metastásico (CCRm). El oncogén viral (RAS) es una familia de genes que se encuentra comúnmente mutado en pacientes con CCR. Por otro lado, la existencia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en este tipo de pacientes es frecuente en los CCR (aproximadamente un 70- 75% de los casos), lo que es fundamental para los tratamientos que se unen a este receptor. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Bevacizumab, cetuximab y panitumumab. -Bevacizumab: para el tratamiento de pacientes con CCRm refractarios a tratamientos de 1ª línea distintos a fluoropirimidinas (tratamiento en 1ª línea supera la disponibilidad del fondo). -Cetuximab para el tratamiento de pacientes con CCRm con RAS no mutado y con EGFR positivo en 1ª línea de tratamiento, y refractarios al tratamiento de 1ª línea con oxiplatino, irinotecán o fluoropirimidinas. -Panitumumab para el tratamiento de pacientes con CCRm con RAS no mutado y con EGFR positivo refractarios al tratamiento con oxiplatino, irinotecán o fluoropirimidinas. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: En cuanto a la eficacia de los tratamientos: Cetuximab 1ª línea: -El uso de cetuximab no disminuye la mortalidad. -El uso de cetuximab aumenta el riesgo de efectos adversos serios. Cetuximab 2ª línea: -La adición de cetuximab a la quimioterapia podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. -La adición de cetuximab podría aumentar los efectos adversos serios, pero la certeza de la evidencia es baja. Panitumumab 1ª línea: -No está claro si panitumumab disminuye la mortalidad porque la certeza de la evidencia es muy baja. -El uso de panitumumab aumenta el riesgo de efectos adversos serios. Panitumumab 2ª línea: -La adición de panitumumab a la quimioterapia probablemente no disminuye la mortalidad. -La adición de panitumumab aumenta el riesgo de eventos adversos serios. Bevacizumab 2ª línea: -No está claro si la adición de bevacizumab tiene un efecto sobre la mortalidad ni sobre los efectos adversos grado 3 ó más porque la certeza de la evidencia es muy baja. ANÁLISIS ECONÓMICO: Se revisaron 8 evaluaciones económicas realizadas en Reino Unido, Canadá, Bélgica y Holanda que estudiaron el tratamiento de bevacizumab en 2ª línea, cetuximab en 1ª y 2ª línea, y panitumumab en 2ª línea para el tratamiento del CCRm. En general, los estudios muestran un beneficio de bevacizumab, pero que es acompañado de un incremento sustancial de los costos. Por otro lado, algunos estudios se muestran favorables a la inclusión de cetuximab para el tratamiento de CCRm, mientras que panitumumab sería más costo-efectivo que cetuximab. Las agencias internacionales revisadas muestran resultados divergentes en cuanto a bevacizumab (Inglaterra no recomienda su uso, mientras que Colombia lo condiciona a un umbral bastante elevado). En el caso de cetuximab, también se encuentran divergencias, ya que Inglaterra no recomienda su uso en primera línea, y Canadá sí. Además, Inglaterra condiciona la recomendación de cetuximab en segunda línea a la existencia de descuentos por parte de laboratorios. Por último, panitumumab no es recomendado como terapia de primera línea por Inglaterra, no obstante, señala que es posible de recomendar en segunda línea si existen descuentos en cuanto al precio. El costo que estos tratamientos tendrían en 2018 sería de MM$5.365 (bevacizumab en 2ª línea), MM$32.244 (cetuximab en 1ª línea), MM$4.478 (cetuximab en 2ª línea), y MM$2.600 (panitumumab en 2ª línea). CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Eficacia y seguridad de la adición de cetuximab a folfiri como tratamiento de primera linea en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico con gen kras no mutado (wild type) e irresecable / Efficacy and safety of the addition of cetuximab to folfiri as a first-line treatment in patients with metastatic colorectal carcinoma with non-mutated (wild type) kras gene and unresectable

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de la adición de cetuximab a FOLFIRI en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de cáncer colorrectal metastásico e irresecable (CCRm) con estudio de KRAS WT (tipo salvaje), sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica. Aspectos Generales: El cáncer colorrectal (CCR) se origina en la parte baja del sistema digestivo, incluyendo el colon y el recto. El cáncer puede extenderse produciendo metástasis a lugares adyacentes a la lesión original, a los ganglios y también a otras partes distantes del cuerpo. Globalmente, el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuentemente diagnosticado en hombres y el segundo en mujeres en el mundo (Torres). En el Perú, en el 2012 se estimó que la incidencia de este tipo de cáncer en hombres era de 9% a 16.1% con mortalidad alrededor del 5.8% a 9%; mientras que en mujeres la incidencia estimada fue de alrededor de 7.6% y 13.2%, con una mortalidad entre 5.3% y 6.9%(1,2). Tecnologia Sanitaria de Interés: El cetuximab (Erbitux, Merck Serono) es un anticuerpo monoclonal recombinante que bloquea el receptor del factor de crecimiento de la epidermis (EGFR), inhibiendo la proliferación de células que dependen de la activación de EGFR para crecer. Cetuximab está indicado en combinación con quimioterapia en el tratamiento de pacientes con CCRm que expresan EGFR y el tipo salvaje de KRAS (Kirsten rat sarcoma). METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de la adición de cetuximab a FOLFIRI en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de cáncer colorrectal metastásico e irresecable (CCRm) con estudio de KRAS WT no mutado (tipo salvaje), sin tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento de la adición de cetuximab a FOLFIRI como tratamiento de primera línea en pacientes con \r\ncarcinoma colorrectal metastásico irresecable y con estudio negativo de la mutación KRAS. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión. CONCLUSIONES: La mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) no pueden ser curados, siendo candidatos a tratamiento paliativo con quimioterapia sistémica, como FOLFIRI, XELOX o FOLFOX, los cuales se encuentran disponibles en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. No se han encontrado reportes sobre el impacto de adicionar cetuximab a la quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Sin embargo, del estudio CRYSTAL se evidencia que la incidencia general de eventos adversos grado 3 o 4 fue mayor en el grupo cetuximab­FOLFIRI que en el grupo FOLFIRI. el Instituto de Evaluación en Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, no aprueba el uso de cetuximab en combinación con FOLFIRI para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico KRAS WT.

Seguridad y eficacia de cetuximab más irinotecán en comparación a irinotecán como monoterapia para el tratamiento de segunda línea en cáncer colorrectal metastásico con gen kras no mutado (Wild Type) / Safety and efficacy of cetuximab plus irinotecan compared to irinotecan as monotherapy for second line treatment in metastatic colorectal cancer with non-mutated kras gene (Wild Type)

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación del medicamento cetuximab en combinación con irinotecán respecto a su uso en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y gen KRAS' no mutado (WT) con progresión a primera línea de quimioterapia basada oxaliplatino. Aspectos Generales: A nivel mundial, en cáncer colorrectal es el tercer tipo de cáncer más frecuente, representando el 9.4% de todas las incidencias de cáncer en hombres y el 10.1% en mujeres. Aproximadamente el 25% de los pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal presentan enfermedad metastásica al momento del diagnóstico y del resto de pacientes, el 25% a 35% desarrollará metástasis en el transcurso de la enfermedad. Tecnología Sanitaria de Interés: Cetuximab: Cetuximab con nombre comercial Erbitux, es un anticuerpo monoclonal recombinante que inhibe la proliferación de células bloqueando los EGFR(15). El EGFR es uno de los cuatro receptores pertenecientes a la familia de proteínas c-erbB de receptores de tirosina quinasa (i.e., c-erb-1, c-erb-2, c-erb-3, c-erb-4). METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de cetuximab para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico en pacientes sin mutación el en gen KRAS (KRAS WT) en las bases de datos de MEDLINE y TRIPDATABASE. Se hizo una búsqueda adicional en www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos aún en elaboración o que no hayan sido publicados. Asimismo, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library y The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de cetuximab como tratamiento para cáncer colorrectal metastásico con KRAS no mutado (WT), en pacientes con progresión a primera línea de quimioterapia basada en fluoropirimidina y oxaliplatino. Se presenta la evidencia disponible en Guías de Práctica Clínica, Evaluación de tecnologías sanitarias, Meta-análisis/Network Meta-análisis y Ensayos clínicos. CONCLUSIONES: -\tEn la actualidad el fármaco irinotecán se encuentra incluido en el petitorio farmacológico de ESSALUD para su uso en el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico, lo que incluye su uso como alternativa en pacientes que no hayan recibido previamente regímenes con este fármaco. Así, ESSALUD cuenta con una alternativa para pacientes con cáncer colorrectal metastásico que hayan utilizado previamente regímenes con fluoropirimidina y oxaliplatino. Es por ello que se requiere que la adición de cetuximab a irinotecán suponga un beneficio adicional para dichos pacientes. Sin embargo, hasta la fecha (i.e., Marzo 2016) no se ha encontrado evidencia sólida con relación a la hipótesis que añadir cetuximab a irinotecán, en el contexto de progresión a regímenes con fluoropirimidina y oxaliplatino, ofrezca un beneficio mayor al obtenido con regímenes a base de irinotecán como monodroga. Así, la evidencia disponible al momento no justifica el uso de cetuximab en combinación con irinotecán para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico en pacientes que han progresado a regímenes de quimioterapia a base de fluoropirimidina y / u oxaliplatino; ya que en el petitorio de la Institución ya se cuenta con un tratamiento utilizado para dichos pacientes. -\tPor lo expuesto, el Instituto de evaluación en Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, no aprueba el uso de cetuximab en combinación con irinotecán para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico KRAS WT, en pacientes refractarios a quimioterapia pasada en fluoropirimidina y oxaliplatino.

Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad de cetuximab para cáncer de colon metastásico / Rapid evaluation report of technology on safety and effectiveness of cetuximab for metastatic colon cancer

A nivel mundial, la incidencia anual de cáncer se estima en 12,7 millones de personas. En la actualidad, el cáncer colorrectal es la tercera neoplasia más frecuente en la población (tras las neoplasias de pulmón y mama), con 1.2 millones de casos nuevos (9.7% del total de los nuevos casos de cáncer). (2) En las Américas, tanto en mujeres como en hombres, el cáncer colorrectal se posiciona también como la tercera causa de incidencia y mortalidad por cáncer, donde cada año se producen más de 245 000 nuevos casos y 112 000 muertes por este tipo de cáncer. De acuerdo a estimaciones, para el año 2030 el número de nuevos casos y muertes por cáncer colorrectal se incrementarán en 70% y 80%, respectivamente, en ambos sexos en las Américas. En el Perú, según el Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica durante los años 2006-2011 se reporta al cáncer de colon en el noveno lugar con un 3.3% de los casos, a predominio del sexo femenino, teniendo como tasa de mortalidad ajustada total al 2011 6.0 (6 defunciones por 100 000). Para el resultado Supervivencia Global, un resultado primario de importancia, si bien se reportan diferencias que llegan a ser estadísticamente significativas, como una diferencia de medianas para sobrevida global máxima de 4,3 meses entre el grupo cetuximab y el grupo con FOLFOX-4, no llega a ser una diferencia a considerar importante, considerando los efectos adversos. Se reportan una serie de efectos adversos. Se recomienda no cubrir.(AU)

Cetuximabe para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático com expressão de EGFR, sem mutação do gene RAS / Cetuximab for the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer with EGFR expression, without RAS gene mutation

CONTEXTO: O câncer colorretal refere-se ao câncer que acomete o intestino grosso (cólon e reto). O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estimou para 2014 a ocorrência de 32.600 novos casos de câncer colorretal (15.070 casos entre homens e 17.530 casos entre mulheres). O câncer colorretal é uma doença tratável e frequentemente curável quando localizada no intestino (sem extensão para outros órgãos) por ocasião do diagnóstico. A recorrência após o tratamento cirúrgico é um relevante evento clínico no curso da doença, constituindo-se na maioria destes casos, na causa primária de morte. O tratamento padrão para o câncer de cólon localizado envolve a ressecção cirúrgica por via aberta do tumor primário e linfonodos regionais. O tratamento cirúrgico do câncer de cólon pode ainda ser indicado com intenção curativa para casos selecionados de doentes com metástase hepática ou pulmonar ressecável, ou com finalidade paliativa, sempre na dependência das condições do doente e da reserva funcional do órgão acometido. TRATAMENTO: O tratamento padrão para o câncer do reto é a ressecção cirúrgica do tumor primário. Mesmo após cirurgia ótima, a taxa de recorrência local do câncer retal justifica a realização de tratamento multidisciplinar para os doentes com doença no estágio II e III. A quimiorradioterapia pode ser administrada antes da cirurgia (prévia ou neoadjuvante) para doentes com a doença classificada como em T3/T4 ou N1, ou após o procedimento cirúrgico (adjuvante) para doentes com doença em estágio II ou III. A quimioterapia paliativa está indicada para doentes com câncer colorretal recidivado inoperável ou com doença no estágio IV ao diagnóstico. Para qualquer das finalidades, empregam-se esquemas quimioterápicos baseados em fluoropirimidina, associada ou não a outros quimioterápicos. A TECNOLOGIA: Cetuximabe - O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR - EpidermalGrowthFactor Receptor -, em inglês) faz parte da via de sinalização envolvida no controle de sobrevivência da célula, progressão do ciclo celular, angiogênese, migração celular e invasão celular/metástase. O cetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico que age como um antagonista competitivo ligando-se ao domínio extracelular do receptor do fator de crescimento epidérmico (Epitelial GrowthFactor Receptor - EGFR), bloqueando desta forma a regulação do crescimento e da proliferação celular. Ele se liga ao EGFR com uma afinidade que é aproximadamente 5 a 10 vezes maior do que o ligante endógeno e bloqueia a ligação de ligantes endógenos do EGFR, resultando em uma inibição da função do receptor. Induz a internalização do EGFR, o que pode levar a uma redução da regulação do EGFR. Também envia células imunoefetoras citotóxicas na direção de células tumorais que expressam EGFR (mecanismo conhecido como Toxicidade Celular Dependente de Anticorpos [ADCC]). O cetuximabe mostrou atividade quando usado como agente único e em combinação com a quimioterapia citotóxica no tratamento do câncer colorretal metastático. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os ensaios clínicos radomizados presentes mostram que o uso associado do cetuximabe a quimioterapia pode aumentar a taxa de resposta e aumenta a sobrevida livre de progressão, mas a sobrevida global não apresentou aumento significativo, mesmo nos subgrupos geneticamente identificados como do tipo KRAS selvagem. O estudo FIRE-3, estudo de 2014 que comparou a eficácia e segurança de se adicionar cetuximabe ou bevacizumabe ao esquema de quimioterapia habitual foi o fato novo que motivou a empresa demandante a realizar nova proposta de análise na CONITEC. Por esse motivo o estudo foi considerado, quando comumente seria excluído da análise das evidências visto que o comparador não é o tratamento usual no SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência atualmente disponível sobre a eficácia e segurança do cetuximabe para o tratamento de primeira linha do câncer colorretal mestatático é baseada em ensaios clínicos randomizados (ECR). Os resultados de eficácia apresentados pelos estudos mostram que o cetuximabe diminuiu a probabilidade da progressão da doença, no entanto o efeito é de pequena magnitude. Pois, no desfecho sobrevida global, não houve aumento de forma estatisticamente significante. A avaliação econômica apresentou a razão de custo-efetividade de um modelo que utilizou como fonte de dados de eficácia a análise de subgrupo realizado após a conclusão do estudo (análise post hoc), sem poder estatístico, portanto para embasar a assertiva de superioridade. Assim, sem a comprovação de ganhos em sobrevida, o estudo de custo-efetividade ficou prejudicado. O impacto orçamentário seguiu as diretrizes. O estudo FIRE-3, estudo de 2014 que comparou a eficácia e segurança de se adicionar cetuximabe ou bevacizumabe ao esquema de quimioterapia habitual foi o fato novo que motivou a empresa demandante a realizar nova proposta de análise na CONITEC. Por esse motivo o estudo foi considerado, quando o padrão seria excluí-lo da análise das evidências visto que o comparador não é o tratamento usual no SUS. DELIBERAÇÃO FINAL: Na reunião do plenário do dia 03/09/2015 foi deliberado, por unanimidade recomendar a não incorporação do cetuximabe para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático com expressão de EGFR, sem mutação do gene RAS. DECISÃO: PORTARIA Nº 64, de 28 de outubro de 2015 - Torna pública a decisão de não incorporar o cetuximabe para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático com expressão de EGFR, sem mutação do gene RAS no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Interferencia del receptor del factor de crecimiento epidermoide (EGFR) y su utilidad como adyuvante en el tratamiento del cáncer avanzado de cabeza y cuello / Interference of epidermal growth factor receptor (EGFR) and its usefulness in the treatment of advanced head and neck cancer

El receptor del factor de crecimiento epidermoide (EGFR) se encuentra sobreexpresado en más del 90% de los tumores escamosos de cabeza y cuello. Se han desarrollado diversos métodos para interferir con el EGFR entre los cuales el más utilizado es el anticuerpo monoclonal cetuximab. En esta revisión se discuten los resultados disponibles a la fecha del uso de cetuximab como adyuvante al tratamiento de pacientes con carcinomas avanzados de cabeza y cuello.

Epidermal growth factor receptor is overexpressed in more than 90% of the cases of head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN). The addition of the monoclonal antibody cetuximab to therapy in patients with advanced SCCHN is discussed in this review.

Cetuximabe para tratamento do carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado / Cetuximab for treatment of locally advanced head and neck squamous cell carcinoma

Tecnologia: CETUXIMABE (ERBTUX®). Indicação: Câncer de cabeça e pescoço localmente avançado (estágio III e IV). Demandante: MERCK SA. Contexto: O câncer de cabeça e pescoço envolve um conjunto de localizações variadas dentro das regiões da cabeça e do pescoço. O tratamento do cancer de cabeça e pescoço locoregional avançado tem como base a cirurgia e a radioterapia. Recentemente, benefício adicional foi obtido com radioterapia fracionada e com a combinação de quimioterapia. No entanto, o uso associado, a quimioradioterapia, aumenta a toxicidade com graus proibitivo de uso. Desta forma, alguns pacientes que não podem ser tratados com a associação de quimioterapia mais radioterapia, poderiam ter outra alternativa com o uso do Cetuximabe (Erbitux®) associado a radioterapia, com a intenção de aumentar os efeitos do tratamento sobre as células cancerígenas. Pergunta: Pacientes com diagnóstico de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado, que não podem ser tratados com a associação de quimioterapia mais radioterapia, poderiam se beneficiar do uso do cetuximabe associado a radioterapia padrão em relação ao controle locoregional da doença e da sobrevida global. Evidências científicas: Foi encontrado somente um ensaio clínico e um segundo estudo que é apresenta o seguimento de 5 anos do primeiro estudo (Bonner et al. 2006 e 2010). Os autores demonstraram um aumento no tempo da mediana de controle locoregional de 10 meses, HR=0,68 (IC95% 0,52 - 0,89), p<0,01 e um aumento no tempo da mediana na sobrevida geral de 20 meses, HR=0,74 (IC95% 0,57 - 0,97). Avaliação econômica: A avaliação econômica foi apresentada com 3 horizontes temporais, 5 anos, 10 anos e lifetime. A perspectiva do estudo utilizada foi a do SUS. O modelo apresentado é simples mas utiliza os estados de saúde, relevantes. No entanto, não apresenta validação interna e externa justificada. Para popular o modelo os dados de eficácia foram tirados das curvas de sobrevida do único ensaio clínico existente para o estudos dos 5 anos e para o estudo de 10 anos e lifetime os dados foram extrapolados deste mesmo estudo. Somente o custo direto foi utilizado, devido a utilização da perspectiva SUS. Os valores dos custos diretos foram retirados de bancos de dados que a CONITEC recomenda, pois são de bancos de consulta pública na sua grande maioria. A limitação da avaliação apresenta-se referente a alguns métodos na extrapolação dos dados do ensaio e na transparência (traço) na geração dos valores de anos de vida e dos custos gerados pelo estudo. Avaliação de Impacto Orçamentário: A avaliação encontra-se dentro das diretrizes do Ministério da Saúde. Discussão: O benefício desta tecnologia é baseado em apenas um ensaio clínico, que apresenta algumas limitações metodológicas, principalmente relacionada com a população utilizada no ensaio. Além disso os resultados apresentados na avaliação econômica não segue o rigor metodológico, principalmente na população dos estados de transição superestimando o tamanho do efeito. O impacto orçamentário apresentado utiliza de pressupostos com algumas fontes de origem duvidosa. Todo o documento apresentado a CONITEC demonstra diversos pontos de incerteza, no qual impossibilita a tomada de decisão a favor da incorporação, conforme solicitado. Portaria sctie-ms nº 57, de 10 de dezembro de 2013 - Torna pública a decisão de não incorporar o cetuximabe para tratamento do carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado no Sistema Único de Saúde - SUS.

Cetuximabe em combinação com FOLFIRI ou FOLFOX no tratamento do câncer colorretal metastático KRAS selvagem com metástases hepáticas exclusivas irresecáveis / Cetuximab in combination with FOLFIRI or FOLFOX in the treatment of metastatic KRAS colorectal cancer with unresectable exclusive hepatic metastases

Tecnologia: Medicamento Cetuximabe (Erbitux®). Indicação: Tratamento de conversão de pacientes com câncer colorretal metastático KRAS selvagem com metástases hepáticas exclusivas inicialmente irressecáveis, utilizado em combinação com FOLFIRI ou FOLFOX. Demandante: Merck SA. Contexto: O câncer colorretal, um dos tumores malignos mais comuns, abrange tumores que acometem um segmento do intestino grosso (o cólon) e o reto. Quando detectado precocemente, antes que ocorra metástase para outros órgãos, na maioria dos casos, é curável. É o terceiro tipo mais frequente entre homens no mundo, e o segundo para o sexo feminino, sendo o quarto tipo de neoplasia mais frequente no Brasil. Aproximadamente 50% dos pacientes com câncer colorretal desenvolvem metástases hepáticas durante o curso da doença, sendo a extensão da doença hepática o principal determinante de sobrevida. A hepatectomia é o tratamento potencialmente curativo, aumentando consideravelmente a sobrevida a longo prazo, no entanto apenas 10% dos pacientes são candidatos à ressecção cirúrgica. A quimioterapia é utilizada para o tratamento do paciente com câncer colorretal, sendo denominada neoadjuvante, para pacientes com doença ressecável, e terapia de conversão em pacientes cujas metástases hepáticas são inicialmente irressecáveis. Os regimes quimioterápicos de 5-fluorouracil (5-FU) infusional, leucovorine oxaliplatina (FOLFOX) ou irinotecano (FOLFIRI) se mostraram eficazes e com taxas de resposta de aproximadamente 55% em ambos os casos. Recentemente surgiram as terapias alvo, como o cetuximabe. Trata-se de anticorpos monoclonais que são alternativas terapêuticas e tem sido associados à quimioterapia citotóxica, para o tratamento do câncer colorretal. Pergunta (PICO): Os regimes de tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático baseados em cetuximabe mais quimioterapia citotóxica são eficazes e seguros para promover a ressecção de metástases hepáticas com intenção curativa? Evidências científicas: A principal evidência da tecnologia proposta são os estudos OPUS e CRYSTAL, ensaios clínicos randomizados que demonstraram resultados como o aumento da taxa de resposta global, da sobrevida livre de progressão e da taxa de ressecção de metástases, com a adição de cetuximabe à quimioterapia (FOLFOX ou FOLFIRI) em primeira linha de tratamento do câncer colorretal metastático, KRAS selvagem. Os resultados são pouco robustos para comprovação dos benefícios da tecnologia para a indicação pleiteada e não apresentam dados efetivos de cura. Os estudos a presentam grande incidência de eventos adversos em pacientes tratados com o cetuximabe e alta taxa de descontinuação destes. Avaliação econômica: A avaliação econômica enviada pelo demandante apresentou um modelo Markoviano para simular o horizonte temporal da avaliação, e este modelo apresenta algumas deficiências nas validades interna e externa. Um ensaio para cada cenário do pedido de incorporação do cetuximabe foi encaminhado como evidência de eficácia. Na hora de popular o modelo, diversos outros estudos foram utilizados na extração das estimativas aumentando o efeito do tratamento. Dado a perspectiva do SUS, o demandante utiliza os custos diretos na análise e as fontes utilizadas são as recomendadas pelo Ministério da Saúde. Avaliação de Impacto Orçamentário: A análise de impacto orçamentário apresenta-se subestimada, pois foi baseada em valores advindos da avaliação de custo-efetividade encaminhada pelo demandante cujas limitações já foram avaliadas no item anterior, não sendo, portanto, fonte adequada para tomada de decisão quanto ao impacto orçamentário. Discussão: Os resultados apresentados com evidências limitadas sugerem que o benefício obtido com a tecnologia proposta é pouco representativo e não justifica sua incorporação no SUS em combinação com os esquemas FOLFIRI ou FOLFOX no tratamento do câncer colorretal metastático KRAS selvagem com metástases hepáticas exclusivas, conforme solicitado pelo demandante.