A review on alcohol: from the central action mechanism to chemical dependency / Uma revisão sobre o álcool: do mecanismo de ação central à dependência química

SummaryIntroduction:alcohol is a psychotropic depressant of the central nervous system (CNS) that promotes simultaneous changes in several neuronal pathways, exerting a profound neurological impact that leads to various behavioral and biological alterations.Objectives:to describe the effects of alcohol on the CNS, identifying the signaling pathways that are modified and the biological effects resulting from its consumption.Methods:a literature review was conducted and articles published in different languages over the last 15 years were retrieved.Results:the studies reviewed describe the direct effect of alcohol on several neurotransmitter receptors (gamma-aminobutyric acid [GABA], glutamate, endocannabinoids AEA and 2-AG, among others), the indirect effect of alcohol on the limbic and opioid systems, and the effect on calcium and potassium channels and on proteins regulated by GABA in the hippocampus.Discussion and conclusion:the multiple actions of alcohol on the CNS result in a general effect of psychomotor depression, difficulties in information storage and logical reasoning and motor incoordination, in addition to stimulating the reward system, a fact that may explain the development of addiction. Knowledge on the neuronal signaling pathways that are altered by alcohol allows the identification of effectors which could reduce its central action, thus, offering new therapeutic perspectives for the rehabilitation of alcohol addicts.

ResumoIntrodução:o álcool é uma substância psicotrópica depressora do sistema nervoso central (SNC), que promove alteração simultânea de inúmeras vias neuronais, gerando profundo impacto neurológico e traduzindo-se em diversas alterações biológicas e comportamentais.Objetivos:descrever as ações do álcool sobre o SNC, identificando as vias de sinalização modificadas e os efeitos biológicos gerados pelo seu consumo.Métodos:revisão bibliográfica, priorizando trabalhos multilinguísticos publicados nos últimos 15 anos.Resultados:são descritas ação direta do álcool em inúmeros receptores de neurotransmissores (ácido gama-aminobutírico – GABA, glutamato, endocanabinoides AEA e 2-AG, entre outros), ação indireta do álcool no sistema límbico e opioide, ação sobre canais de cálcio, potássio e proteínas reguladas por GABA no hipocampo, além de ações centrais mediadas pela deficiência de vitamina B1.Conclusão:a ação multifocal do álcool sobre o SNC resulta em efeito geral de depressão psicomotora, dificuldades no armazenamento de informações e no raciocínio lógico, incoordenação motora, além da estimulação do sistema de recompensa, o que pode explicar o desenvolvimento da dependência química. O conhecimento das vias de sinalização neuronais alteradas pelo álcool permite reconhecer a descrição de efetores que possam reduzir sua ação central e, assim, vislumbrar novas perspectivas terapêuticas para a reabilitação de adictos a essa substância.

Purificação de células troco de lipoaspirado humano por aptâmeros de DNA, seguida da caracterização dos fenótipos obtidos da diferenciação neuronal / Human adipose mesechymal stem cell separation by DNA aptamers followed by the characterization of the obtained phenotypes from neuronal differentiation

Células tronco mesenquimais de tecido adiposo, são uma promissora ferramenta para aplicações clínicas em terapias celular e regenerativa, em vista da facilidade de sua extração e da maior quantidade de células por unidade de massa de tecido quando comparado a outras fontes clássicas de células mesenquimais como medula óssea. O protocolo clássico de extração e purificação dessas células, depende de sua adesão em plástico e xeno-materiais demandando muito tempo para ser utilizado por médicos para auxiliar pacientes em procedimentos de emergência. Estas células são capazes se diferenciar em diversos tipos celulares, o que as torna boas candidatas para terapia celular, embora sua capacidade de transdiferenciação para fenótipos neuronais seja ainda discutida. Neste trabalho demonstramos um novo processo para isolar essas células na base de epitopos específicos expressos (assinatura molecular de superfície) utilizando aptâmeros como ligantes de alta afinidade para estes sitios. Aptâmeros, moléculas de DNA simples fita identificadas a partir de uma biblioteca combinatória de sequencias de DNA simples-fita foram identificados por ciclos reiterativos de seleção in vitro (SELEX) utilizando células tronco do lipoaspirado como alvo. Dois aptâmeros isolados, denominados APT9 e APT11, foram capazes de identificar subpopulações (15,8 e 23,7% respectivamente) dentre as células tronco mesenquimais (classicamente CD29+/CD90+/CD45-) e separá-las usando nano-partículas magnéticas acopladas aos aptâmeros. Além disso, seguindo uma indução para diferenciação neuronal, as células tronco mesenquimais passam a apresentar morfologia neuronal e apresentam expressão e atividade de diversos receptores de neurotransmissores, avaliados por PCR real-time e imageamento de variações da concentração de cálcio intracelular ápos stimulação com vários agonistas de receptores metatrópicos e ionotrópicos. Ao longo da diferenciação, os níveis transcricionais de mRNA de receptores de cininas (B1 e B2), nicotínicos (alfa 7), muscarínicos (M1, M3 e M4), glutamatérgicos (AMPA2 e mGluR2), purinérgicos (P2Y1 e P2Y4) e GABAergicos (GABA-A, subunidade 3) e da óxido nítrico sintase neural aumentaram quando comparados aos níveis das células não diferenciadas, enquanto que os níveis de expressão de outros receptores incluindo purinérgicos P2X1, P3X4, P2X7 e P2Y6 e muscarínico M5 diminuíram. Os níveis de atividade das classes dos receptores estudados, por imageamento de variações da concentração de cálcio intrac, aumentaram para a maioria dos agonistas analisados durante a diferenciação neuronal com exceção para respostas induzidas por glutamato e NMDA. Células diferenciadas expressavam altos níveis de antígenos específicos de neurônios como ß3-tubulina, NF-H, NeuN e MAP-2 indicando uma diferenciação em fenótipo neuronal bem sucedida. Desta maneira, esta tese, ao identificar aptâmeros, prove uma inovadora solução para médicos usarem as células tronco mesenquimais dentro de uma sala de cirurgia, através de um método que é capaz de purificar essas células em um tempo clínico viável, com pureza e sem contato com contaminantes. Além disso, nós mostramos aqui que com um protocolo como o proposto para diferenciação neuronal, nós poderíamos induzir essas células para se diferenciar em neurônios, através da ativação de fatores de transcrição específicos, levando às células tronco mesenquimais a serem possivelmente utilizadas em terapias celulares de reparo neuronal

Adipose mesenchymal stem cells are promising tools for clinical applications in cellular and regeneration therapies, in view of easiness of extraction and higher amount of isolated stem cells per mass of tissue when compared to other classical mesenchymal stem cell sources including bone marrow. The classical protocol to extract and purify these cells, depending on plastic adherence and xeno-materials, is too time consuming to be used by physicians to help patients at emergency procedures. These cells are able to differentiate into various cell types, making them good candidates for cell therapy, however their capability for transdifferentiation into neural phenotypes is yet discussed. Here we show a novel process to isolate these cells using their surface molecular signature and aptamers, ssDNA molecules identified through the SELEX technique, denominated APT9 and APT11 that are able to identify subpopulations (15,8 and 23,7% respectively) within the mesenchymal stem cells (classically CD29+/CD90+/CD45-) and separate them using magnetic nano-particles attached to the aptamers. Moreover, following induction to neural differentiation, mesenchymal cells presents neuronal morphology and present expression and activity of several neurotransmitter receptors, as evaluated by real-time PCR and calcium imaging. During this process, mRNA transcription levels of bradykinin (B1 and B2), cholinergic (alpha 7), muscarinic (M1, M3 and M4), glutamatergic (AMPA2 and mGlu2), purinergic (P2Y1 and P2Y4) and GABAergic (GABA-A, subunit 3) receptors and neuronal nitric oxide synthase were augmented when compared to levels of undifferentiated cells, while the expression levels of other receptors including purinergic P2X1, P2X4, P2X7 and P2Y6 and muscarinic M5 receptors were down-regulated. Activity levels of the studied receptor classes, as studied by calcium imaging, increased for most of the agonists analyzed during the neuronal differentiation with the exception for glutamate- and NMDA-induced receptor responses. Differentiated cells expressed high levels of neuron-specific antigens such as ß3-tubulin, NF-H, NeuN and MAP-2, indicating a successful differentiation into neuronal phenotypes. This thesis, by identifying aptamers, provides a novel solution for physicians to use mesenchymal stem cells inside a surgery room, by using a method that are able to purify the cells in a clinical viable time, with purity and no contact with contaminats. Furthermore, we show here that with a protocol as provided for neuronal differentiation, we could induce these cells to differentiate into neurons, by activating specific transcription factors,making mesenchymal stem cells to possibly be used in neuronal repair cell therapies

Regulação autonômica das propriedades mecânicas em bioprótese valvar porcina / Autonomic regulation of mechanical properties in porcine mitral valve cusps / Regulación autonómica de las propiedades mecánicas en bioprótesis valvular porcina

FUNDAMENTO: A presença de nervos nas válvulas cardíacas foi demonstrada pela primeira vez há décadas e identificadas em subpopulações: simpáticas e parassimpáticas, e, portanto, é esperado que as válvulas sejam grandemente afetadas pelos nervos autônomos. Entretanto, poucos estudos têm se concentrado na regulação de válvulas cardíacas pelo sistema nervoso autônomo. OBJETIVO: Buscamos identificar o papel do sistema nervoso autônomo na regulação das propriedades mecânicas dos tecidos de válvulas mitrais porcinas. MÉTODOS: As propriedades mecânicas dos folhetos de válvulas mitrais porcinas foram avaliados em resposta à norepinefrina (NE) e acetilcolina (ACH), os principais neurotransmissores. Ao mesmo tempo, fentolamina (FENT), metoprolol (Metop), atropina (Atrop) e desnudamento endotelial foram adicionados ao sistema reativo. RESULTADOS: Sob condições fisiológicas, a rigidez não foi afetada pelo desnudamento endotelial (p > 0,05). A NE significantemente aumentou a rigidez valvar por aumento de 10 vezes na concentração (10-6 vs 10-7, p < 0,05; 10-5 vs 10-6, p < 0,05). Essa resposta foi amenizada por FENT, Metop ou desnudamento endotelial (p < 0,05); entretanto, manteve-se aumentada de maneira significante quando comparada aos Controles (p < 0,05). A ACH causou uma diminuição na rigidez acompanhada por um aumento em sua concentração (alteração significante na rigidez por aumento de 10 vezes na concentração de ACH, 10-6 vs Controle, p < 0,05; 10-5 vs 10-6, p < 0,05), que foi revertida pelo desnudamento endotelial e Atrop (p > 0,05 vs Controle). CONCLUSÃO: Esses achados ressaltam o papel do sistema nervoso autônomo na regulação das propriedades mecânicas das cúspides de válvula mitral porcina, o que reforça a importância do estado nervoso autônomo no funcionamento ideal da válvula.

BACKGROUND: The presence of nerves in heart valves was first depicted decades ago and identified into subpopulations: sympathetic, parasympathetic. So valves are expected to be greatly affected by the autonomic nerves. However, few studies have focused on the regulation of heart valves by the autonomic nervous system. OBJECTIVE: We sought to identify the role of the autonomic nervous system in the regulation of the mechanical properties of porcine mitral valve tissues. METHODS: Mechanical properties of porcine mitral valve leaflets were evaluated in response to norepinephrine (NE) and acetylcholine (ACH), the main neurotransmitters. At the same time, phentolamine (Phent), metoprolol (Metop), atropine (Atrop) and endothelial denudation were added to the reactive system. RESULTS: Under physiological conditions, the stiffness was not affected by endothelial denudation (p > 0.05). NE elevated the valve stiffness significantly per 10-fold increase in concentration (10-6 vs 10-7, p < 0.05; 10-5 vs 10-6, p < 0.05). This response was mitigated by Phent, Metop or endothelial denudation (p < 0.05), however, it was still increased significantly when compared to Controls (p < 0.05). ACH caused a decrease in stiffness accompanied by an increase in its concentration (significant change in stiffness per 10-fold increase in ACH concentration, 10-6 vs Control, p < 0.05; 10-5 vs 10-6, p < 0.05), which were reversed by endothelial denudation and Atrop (p > 0.05 vs Control). CONCLUSION: These findings highlight the role of the autonomic nervous system in the regulation of the mechanical properties of porcine mitral valve cusps, which underline the importance of autonomic nervous status for optimal valve function.

FUNDAMENTO: La presencia de nervios en las válvulas cardíacas quedó demostrada por primera vez hace algunas décadas e identificadas en sub-poblaciones: simpáticas y parasimpáticas y por lo tanto, lo que se espera es que las válvulas reciban una gran afectación de los nervios autónomos. Sin embargo, pocos estudios se han concentrado en la regulación de válvulas cardíacas a través del sistema nervioso autónomo. OBJETIVO: Buscamos identificar el papel del sistema nervioso autónomo en la regulación de las propiedades mecánicas de los tejidos de las válvulas mitrales porcinas. MÉTODOS: Las propiedades mecánicas de las capas de válvulas mitrales porcinas fueron evaluadas en respuesta a la norepinefrina (NE) y a la acetilcolina (ACH), los principales neurotransmisores. Igualmente, la fentolamina (FENT), el metoprolol (Metop), la atropina (Atrop) y la denudación endotelial también se añadieron al sistema reactivo. RESULTADOS: Bajo condiciones fisiológicas, la rigidez no se afectó por el denudación endotelial (p > 0,05). La NE aumentó significativamente la rigidez valvular con un aumento de 10 veces en la concentración (10-6 vs 10-7, p < 0,05; 10-5 vs 10-6, p < 0,05). Esa respuesta fue amenizada por FENT, Metop o denudación endotelial (p < 0,05); pero se mantuvo aumentada de manera significativa cuando se le comparó con los Controles (p < 0,05). La ACH causó una disminución en la rigidez acompañada por un aumento en su concentración (alteración significativa en la rigidez por el aumento en 10 veces de la concentración de ACH, 10-6 vs Control, p < 0,05; 10-5 vs 10-6, p < 0,05), que fue revertida por la denudación endotelial y Atrop (p > 0,05 vs Control). CONCLUSIÓN: Esos hallazgos destacan el rol del sistema nervioso autónomo en la regulación de las propiedades mecánicas de las cúspides de la válvula mitral porcina, lo que refuerza la importancia del estado nervioso autónomo en el funcionamiento ideal de la válvula.

O ciclo da vesícula sináptica, espinhos dendríticos e a transdução de sinal / Synaptic vesicle cycle, dendritic spines and signal transduction

No sistema nervoso, a sinapse é a estrutura que permite a um neurônio passar um sinal elétrico ou químico a outro neurônio ou outra célula (muscular ou glandular). A palavra sinapse vem de "synaptein", palavra que Sir Charles Scott Sherrington e seus colegas acunharam do grego "syn" (junto) e "haptein"(afivelar). As sinapses podem ser separadas entre elétricas e químicas, porém a maior parte da transmissão sináptica é realizada através das sinapses químicas. Apesar das sinapses químicas terem uma resposta mais lenta que as elétricas, elas possuem a vantagem da amplificação do sinal gerada através de uma cascata de segundos mensageiros. As sinapses químicas podem ser excitatórias ou inibitórias e são caracterizadas por um terminal pré-sináptico (onde estão presentes as vesículas que contêm os neurotransmissores) em contato com um terminal pós-sináptico (onde estão presentes os receptores ionotrópicos e metabotrópicos para esses neurotransmissores) separados pela fenda sináptica. As sinapses típicas acontecem sobre axônios (axo-axônicas), sobre dendritos (axo-dendríticas), sobre o soma de outro neurônio (axo-somáticas) e sobre os espinhos dendríticos...

In the nervous system, the synapse is the structure that allows a neuron pass an electrical or chemical signal to another neuron or another cell (muscle or glandular). The word synapse comes from "synaptein" that Sir Charles Scott Sherrington and his colleagues minted from the Greek "syn" (together) and "haptein"(buckling). Most part of the synaptic transmission is performed through chemical synapses. Chemical synapses have a slower response than the electric ones; they have the advantage of amplifying the signal generated through a cascade of second messengers. Chemical synapses can be excitatory or inhibitory and are characterized by a presynaptic terminal (where there are vesicles that contain the neurotransmitters) in contact with a postsynaptic terminal (where there are the ionotropic and metabotropic receptors) separated by the synaptic cleft. Synapses can occur on axons (axo-axonal), on dendrites (axodendritic), on soma (axo-somatic) and on dendritic spines...

An examination of synaptic proteins following chronic haloperidol in a rat model of tardive dyskinesia

Tardive dyskinesia (TD) is a late-onset side effect mainly affecting the orofacial region of patients treated chronically with classic antipsychotic drugs such as haloperidol (HAL). The causes of TD remain unknown. We hypothesized that faulty synaptic re-organization might be related to TD-like syndromes and used the vacuous chewing movements (VCM) model in rats to investigate the expression of four synaptic proteins, synaptophysin, syntaxin, spinophilin and PSD-95, in brains of HAL-treated rats. Male Sprague-Dawley rats were treated for 14 weeks with either haloperidol decanoate (21 mg/kg once every 3 weeks, I.M) or vehicle and VCMs were monitored on a weekly basis. As expected, VCMs developed reliably and were consistently more pronounced in some rats than in others. Using immunohistochemistry in anatomically preserved brain sections as well as Western Blot analyses of whole cells or synaptosomal fractions in striatal tissue, we found no significant effect of chronic HAL on levels of these proteins. Neither did we find significant differences in the levels of the four synaptic markers when comparing rats showing High vs. Low levels of VCMs. These results suggest that structural synaptic alterations (e.g. involving increased number of synapses) may not be the underlying mechanism of oral dyskinesias induced by chronic antipsychotic drug treatment. The possibility that functional neuroplastic changes occur remains to be investigated

Aspectos neurobiológicos implicados en el miedo animal / Neurobiological aspects involved in animal fear

El miedo es una emoción que sirve para la expresión de comportamientos defensivos en situaciones de peligro. Posee un sustrato biológico, con base en el funcionamiento coordinado de los diferentes sistemas orgánicos. Particularmente, el sistema nervioso en su actividad intrínseca genera la vivencia y la acción motriz derivada. En efecto, se ha hallado la intervención de varias estructuras neuroanatómicas como la amígdala e hipotálamo, así como un gran conjunto de moléculas distintas como neurotransmisores y sus receptores. La interacción anatomofuncional causa la emoción. Al igual que se cuenta con la capacidad de producir el miedo, también se puede regular su generación. Para este mecanismo se encuentran determinadas estructuras neuroanatómicas como la corteza prefrontal y orbitofrontal, y sustancias como el GABA y los opiáceos, que inhiben o reducen la actividad en las zonas activas que actúan en el miedo. El equilibrio entre la activación y la inhibición posibilita la ocurrencia del miedo en las circunstancias requeridas y no de una manera descontextualizada o generalizada. En esta revisión se presenta una descripción de diferentes aspectos relevantes en la generación y regulación de la emoción.

Fear is an emotion that is useful for expressing defensive behaviors in dangerous situations. It has a biological support based on the coordinating functionality of different organic systems. Particularity, the nervous system in its intrinsic activity generates the experience and the derived motor action. In fact, researchers have discovered the participation of several neuroanatomical structures such as the amygdala and hypothalamus, as well as a wide range of molecules such as neurotransmitters and their receptors. The anatomical and physiological interactions cause emotion. Since the ability to produce fear exists, the nervous system may regulate it, too. Certain anatomical structures are found for this mechanism such as the prefrontal and orbitofrontal cortex and molecules like GABA and opiates, which inhibited or reduced the activity in the active zones that act upon fear. The balance between activation and inhibition enables the event of fear in the circumstances required and not in an out-of-context or generalized manner. This review presents a description of different relevant aspects in thegeneration and regulation of the emotion.

Acción e influencia del bruxismo sobre el sistema masticatorio: revisión de literatura / Action and influences of bruxism on the masticatory system: literature review

El bruxismo afecta un gran porcentaje de la población. A pesar de las investigaciones realizadas con el objetivo de conocer su curso, no es bien conocido y por tanto no es bien tratado debido a su etiología multifactorial. Las alteraciones patológicas, como hábitos orales, maloclusiones, malas condiciones sistémicas y trastornos en las etapas del sueño, hacen que aumente el tono muscular por estímulo de estructuras cerebrales y diferentes neurotransmisores que se relacionan con el bruxismo nocturno. La actividad rítmica de los músculos masticatorios, son interpretadas por los sistemas de controles superiores generando cambios en las funciones normales. Como consecuencias de estas alteraciones se pueden presentar mialgias, desgaste o destrucción de los dientes, daños periodontales y articulares. Esta revisión analiza signos, síntomas y la etiopatogenia, desde el punto de vista histológico, estructural y funcional, la relación con los sistemas de control superior y sus manifestaciones a nivel dental, muscular, la ATM y el periodonto. El conocimiento de estos factores, permitirá al clínico guiarse en el diagnóstico y tratamiento considerando las condiciones de cada individuo. Podemos concluir que la cavidad oral actúa según el estado general del paciente, depende de las afecciones físicas y /o psicológicas y cada una tiene representaciones orales. El estrés, la liberación de algunos neurotransmisores específicos, y hasta el consumo de algunos fármacos pueden generar o inhibir las actividades parafuncionales que son perjudiciales para el sistema estomatognaáico manifestado a través del bruxismo.

Bruxism affects a large percentage of the population. Despite the investigations carried out in order to know their course, is not well known and therefore is not well treated. It is difficult to understand since its etiology is multifactorial. The stomatognathic system has cerebral representations, mediated by chemical and physical systems manifest itself through changes in the functioning of its structures and morphology. Pathological alterations, such as oral habits, malocclusions, poor systemic conditions and disorders in the stages of sleep, are associated with the rhythmic activity of masticatory muscles, where there is increased muscle tone. The stimuli of brain structures and various neurotransmitters related to sleep bruxism and interpreted by higher control systems generate changes in the normal functions. As a result of these alterations, myalgia, destruction of teeth, periodontal and articular damage could be present. This review analyzes signs, symptoms and its etiophatology, from the histological, structural and functional relationship point of view, the relationship with the higher control system and their manifestation at dental, muscular, TMJ, and periodontal level. The understanding of these factors will guide the clinician in the individual diagnosis and treatment of each subject. We can conclude that the oral cavity acts and reflects the general condition of the patient, depending on the physical characteristsics and / or psychological and oral representations. Stress, the release of some specific neurotransmitters, and the use of certain drugs can generate parafunctional activities that are harmful to the stomatognatic system expressed through bruxism.

Expressão de neuromediadores e sua correlação com o padrão fenotípico e funcional do infiltrado inflamatório de lesões de leishmaniose tegumentar americana causadas por Leishmania (Viannia) braziliensis / Expression of neuromediators and its correlation with the phenotypic and functional standard of the inflammatory infiltrated one of injuries of american tegumentary leishmaniasis caused for Leishmania (Viannia) braziliensis

A Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) é uma importante doença na América Latina e, no Brasil, representa um sério problema de saúde pública. A leishmaniose cutânea (LCL) causada por Leishmania (Viannia) braziliensis tende a ser, ao contrário das formas mucosas (LM), susceptível à terapia específica e evolui para a cura espontânea em um período de seis a doze meses. Porém um pequeno grupo de pacientes não alcança a resolução completa da lesão cutânea, evoluindo em alguns casos com metástases, apesar do tratamento adequado. Muitos dados sugerem que a infecção por Leishmania no homem, ao induzir uma resposta umune celular com um padrão local de produção de citocinas e mediadores inflamatórios, poderia contribuir não só para a resolução da infecção mas também para o dano tecidual. Ao mesmo tempo a supressão dessa resposta efetora poderia resultar em persistência parasitária ou até mesmo na cronificação da doença. Em nosso estudo temos como objetivo principal avaliar o infiltrado inflamatório de lesões cutâneas de LTA por L. (V.) braziliensis de acordo com subpopulações celulares, citocinas e neuropeptídeos, estes últimos ainda não bem caracterizados na infecção humana. Para isso utilizamos a técnica de imunohistoquímica indireta e PCR em tempo real após classificarmos os pacientes de acordo com a forma clínica, resposta ao tratamento com antimonial pentavalente e tempo de evolução da doença. Nossos resultados mostraram que os pacientes com má resposta à terapia apresentam uma freqüência mais elevada de linfócitos T CD8, associada a uma produção exacerbada de citocinas do tipo 1, tais como IL-12 e IFN(gama), além de TGF(beta) e IL-10, quando comparados com os pacientes com boa resposta. Além disso, foi observado que pacientes com lesões recentes apresentavam níveis mais altos de células produtoras de IL-4, quando comparados aos pacientes com lesões tardias. Observamos ainda uma freqüência semelhante de linfócitos T regulatórios (Foxp3) em todos os...tecidual.

Transducción de la señal, pivote de la integración neurobiológica de la memoria: Una propuesta diferente a la tradicional hipótesis del sistema colinérgico / Signal transduction, pillar of the neurobiological integration of memory: An alternative view to the cholinergic hypothesis

Los procesos neurofisiológicos, bioquímicos y moleculares descritos en la integración de la memoria, más que estar relacionados con la actividad colinérgica involucran fundamentalmente a neurotransmisores como la serotonina y el glutamato, así como a diversos canales iónicos como los del calcio y los del potasio. De hecho, los receptores de estos neurotransmisores están ligados directamente con la activación de la potenciación a largo plazo (LTP), mecanismo que contribuye a la preservación de la memoria. De esta forma que la activación del receptor 5HT desencadena una señal de transducción que al influenciar bioquímicamente al núcleo produce diversos cambios presinápticos con los que se expulsa al magnesio del área postsináptica, despolarizando a la neurona y activando simultáneamente a los receptores N metilD Aspartato dependientes (NMDAR), contribuyendo en esta forma a perpetuar el mecanismo de LTP en sus distintas fases: LTP1 que depende de la activación de proteincinasas; LTP2 ligada con la traslación genética; y LTP3 relacionada con la transcripción. A este poderoso mecanismo de activación neuronal, se contrapone el fenómeno de depresión a largo plazo (LTD), que se inicia cuando la neurona pre sináptica activa al inhibidor 1 en el momento en que detecta una reducción en el influjo de calcio, promoviendo en esta forma la defosforilación de una proteincinasa tipo II calcio calmodulin dependiente, lo que detiene el desarrollo del proceso de autofosforilación y con ello, el mecanismo de LTP. No obstante lo difundido de la hipótesis colinérgica en la enfermedad de Alzheimer, la integración de la memoria depende fundamentalmente de la intervención de otros sistemas de neurotransmisión como lo son el serotonérgico y el glutamatérgico, los que no han sido debidamente considerados en el tratamiento de esta enfermedad; sin embargo más allá de estos sistemas, se encuentran los mecanismos de autofosforilación de distintas proteincinasas cuyo control, además de repercutir sobre la expresión genética, podría restituir algunos de los trastornos que afectan la función cognoscitiva.

Neurophysiological, biochemical and molecular processes described in the integration of memory are closely related with neurotransmitters such as glutamate and serotonin (5HT) and with the function of calcium and potassium ion channels more than with cholinergic activity. In fact, glutamate and 5 HT receptors are closely related with Long-Term Potentiation (LTP) processes, the mechanism by which memory is preserved throughout time. That is, the activation of the 5 HT4 receptor triggers a transduction signal that after influencing nuclear cell activity, provokes several presynaptic changes, which leads to the displacement of magnesium from the postsynaptic area depolarizing the neuron and leading to the activation of N methyl -D-aspartate receptors (NMDA). As a whole, this process contributes to the support and perpetuation of LTP, which consists of the following processes: LTP1 that depends on protein kinase activity; LTP2 linked to translation of genes; and LTP3 closely related to genes transcription. On the opposite side but in perfect balance, we find the mechanism of Long Term depression (LTD), which is triggered instead when the Ca++ flow decreases in the presynaptic neuron activating the inhibitor 1 enzyme that promotes the dephosphorylation of a calmodulin dependent protein kinase II and as a result, the inhibition of autophosphorylation and consequently of LTP too. Despite the widespread dissemination of the cholinergic hypothesis in Alzheimer's disease, memory build up rather than involving acetylcholine essentially depends on the participation of other neurotransmitters such as 5 HT and glutamate, which have not been adequately considered in the treatment of this disease. However, beyond neurotransmission, it is the cellular mechanism of autophosphorylation of several protein kinases, the process susceptible of being activated or controlled by the action of distinct substances. In such a case, it would be possible to exert some influence on gene expression improving perhaps, some of the physiopathological deficits that characterize memory disruption.

Depresión: una mirada integrativa / Depression: an integrative view

En este trabajo se revisan las contribuciones de la literatura psicoanalítica al tema de la depresión, en particular los trabajos de Freud, Klein y Bibring y se plantean algunos subtipos de ella. Asimismo, siguiendo el concepto de las series complementarias de Freud, se sugiere una mirada amplia para evaluar los factores etiológicos del paciente depresivo. Se propone el tratamiento integral de la depresión que integre los aportes del psicoanálisis con la farmacoterapia

Subpoblaciones neuronales presentes en el ganglio de la raíz dorsal / Neuronal subpopulations present in the dorsal root ganglion

La función principal de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (GRD) es transmitir la información sensorial desde la periferia hasta el sistema nervioso central. Dos clases de la célula están presentes en el ganglio: las células no neuronales y las neuronales. La heterogeneidad morfológica, fisiológica y bioquímica de la población neuronal permite diferenciarla en subpoblaciones. Morfológicamente, se distinguen tres tipos neuronales (A, B y C) según el tamaño y las características ulraestructurales. Fisiológicamente, hay una relación directa entre el tamaño, el diámetro de las fibras nerviosas y la velocidad con que conducen el impulso nervioso. Finalmente, el uso de marcadores (neuropéptidos, enzimas, receptores, etc.) permite realizar una clasificación bioquímica, que es la más utilizada para estudiar la función neuronal. Este artículo revisa la evidencia experimental sobre el tema de la heterogeneidad neural del GRD y presenta una correlación desde el punto de vista bioquímico y fisiológico en los casos en donde hay información disponible. El estudio de subpoblaciones en este ganglio resulta de bastante interés para investigaciones en neurociencias principalmente en infecciones por virus neurotrópicos, traumatismos del nervio periférico y el estudio de factores neurotróficos, entre otros

Overview of molecular mechanisms in chagasic cardioneuromyopathy and achalasia

Evidence accumulated by our investigations over the years give adequate proof for the existence of circulating antibodies in Chagas disease which bind to beta adrenergic and muscarinc cholinergic receptor of myocardium. The interaction of agonist-like antibodies with neurotransmitter receptors, triggers in the cells intracellular signal transductions that alter the physiological behaviour of the target organs. These events convert the normal cells into pathologically active cells. The interaction of antibodies with heart beta adrenergic and cholinergic receptors triggers physiologic, morphologic, enzymatic and molecular alterations, leading to tissue damage. The analysis of the prevalence and distribution of these antibodies reveals a strong association with cardiac and esophageal autonomic dysfunction in seropositive patients in comparison with those without alteration of the heart and esophagus autonomic disorders: therefore, the presence of these antibodies may partially explain the cardiomyoneurophathy and achalasia of Chagas disease, in which the sympathetic and parasympathetic systems are affected. The deposit of autoantibodies behaving like an agonist on neurotransmitter receptors, induceds desensitization and/or down regulation of the receptors. This is turn, could lead to a progressive blockade of neurotransmitter receptors, with sympathetic and parasympathetic dennervation, a phenomenon that has been described during the course of Chagas cardioneuropathy and achalasia. The clinical relevance of these findings is the demonstration, using biomolecules, of a strong association between the existence of circulating autoantibodies against peptides corresponding to the second extracellular loop of the human heart beta, adrenoceptor and M2 cholinoceptor in chagasic patients, and the presence of dysautonomic symptoms, making these autoantibodies a proper early marker of heart and digestive autonomic dysfunction.

Características farmacológicas de las subunidades de los receptores de glutamato del tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) / Pharmacologic characteristics of N-metil-D-aspartate (NMDA) glutamate receptor units

La diversidad funcional de la neurotransmisión excitadora rápida en el sistema nervioso central se debe a la existencia de varios tipos y subtipos de receptores glutamatérgicos formados por 5 subunidades protéicas, que forman un canal catiónico inespecífico. La clonación de una gran variedad de secuencias complementarias de DNA (cDNA) que codifican estas diferentes subunidades de receptores, y la posibilidad de emplear sistemas heterólogos de expresión, permiten localizar y caracterizar la estructura y la función de los mismos. Por su participación en fenómenos como la sinaptogénesis durante el desarrollo, la plasticidad sináptica en la que se basa el aprendizaje y la memoria, y la neurotoxicidad que se presenta en diferentes enfermedades convulsivas y neurodegenerativas como la epilepsia, el mal de Parkinson, la enfermdedad de Alzheimer, la hipoxia y la isquemia, el receptor de glutamato de tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) ha sido objeto de numerosos estudios; su actividad puede ser modulada por varios compuestos, tanto endógenos como exógenos, y particularmente por la glicina que es coagonista del glutamato. El objetivo de esta revisión es dar un panorama general de las características moleculares de los receptores de NMDA en estudios de expresión heteróloga, y establecer una comparación con estudios similares llevados a cabo en receptores neuronales, haciendo hincapié en el sitio del coagonista glicina, que es de gran importancia para comprender cómo se lleva a cabo la modulación de la actividad de esta proteínas de la membrana

Actualización de psicofarmacología de la depresión / An update on depression psychopharmacology

Se analizan los diferentes grupos de fármacos de acción antidepresiva según su estructura química: tricíclicos, tetracíclicos, inhibidores de la monoamino-oxidasa (MAO) y los no clasificables. Se establecen los mecanismos de acción sobre los neurotransmisores cerebrales, según una clasificación bioquímica. Se enfatiza la importancia que el médico clínico se base en la sintomatología depresiva del enfermo según una clasificación sintomática, para la elección del fármaco a usar. Se analizan los efectos colaterales y las contraindicaciones que tienen mayor importancia en el uso de los fármacos antidepresivos según el tiempo de enfermo y según la patología concomitante. Se reseñan los tratamientos de las diferentes formas de depresión, señalando algunas instrucciones especiales que deben considerarse en cada caso

MHC class I-hormone receptor associations: still a physiological enigm?

Además del importante y clásico rol de las moléculas de clase I del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) en la restricción fisiológica de la respuesta immune, estos antígenos (Ag) parecerían cumplir una función no-inmune, estos antígenos (Ag) parecerían cumplir una función no-inmunológica a través de su asociación con diversos receptores (R) hormonales. Entre los R hormonales cuyas interacciones con moléculas de histocompatibilidad (HC) fueron descriptas, podemos citar a los R de insulina, del factor epidermal de crecimiento (EGF), de interleuquina-2(IL-2), de hormona luteinizante (LH) y R a neurotransmisores, como los Rß adrenérgicos y los R muscarínicos colinérgicos. Estas interacciones fueron descriptas en diversos sistemas humanos y animales. Mediante ensayos de inmunoprecipitación, por estudios de unión de radiologandos y por métodos de inmunofluorescencia con anticuerpos (Ac) apropiados, se pudo evidenciar la asociación molecular entre los R antes mencionados y los Ag de clase I en la superficie de las células estudiadas. Unicamente para los R ß adrenérgicos, muscarínicos colinérgicos y para el R de LH se encontró que Ac, dirigido específicamente contra moléculas de clase I, fueron capaces de activar dichos R y a las señales de transducción a ellos acopladas con la consecuente modificación de la fisiología del tejido o célula estudiados. Este fenómeno fue también observado con el R de insulina, pero fue inducido por péptidos derivados de moléculas de clase I. La selectividad de R involucrados en cada tipo celular estudiado podría encontrar su explicación en la importancia fisiológica del R considerado para la célula en cuestión. La participación de proteínas del citoesqueleto en estas interacciones y la proximidad de ambas moléculas en la superficie celular, probablemente debida a la microagregación inducida por el ligando específico correspondiente, son también factores que deberán ser considerados para lograr entender las consecuencias biológicas de estas interacciones