Empirical antimicrobial therapy based on active surveillance cultures in ICU patients

Objetivo: Avaliar o valor preditivo da colonização prévia por Acinetobacter baumannii (CRAB) e Pseudomonas aeruginosa (CRPA) resistente a carbapenêmicos estabelecida em culturas de vigilância para infecção subsequente por esses patógenos em pacientes internados em UTI. Métodos: Foi realizado um estudo de coorte com pacientes internados na unidade de terapia intensiva por pelo menos 48 h. Foram medidos os valores preditivos negativos e positivos, sensibilidade e especificidade das culturas de vigilância em CRAB e CRPA. Resultados: Foram incluídos 693 pacientes infectados. Pacientes previamente colonizados por CRAB e CRPA tiveram maior probabilidade de serem infectados por esses patógenos: OR ajustado: 10,34 (6,58 - 16,45; p < 0,001) e 2,30 (3,88 - 10,26; p < 0,001), respectivamente. Encontramos altos valores preditivos negativos de culturas de vigilância para CRAB (87,18%) e CRPA (88,30%) e alta especificidade 91,96% e 90,13%, respectivamente. Conclusões: Pacientes não colonizados por CRAB e CRPA mostraram-se menos propensos à infecção por esses patógenos. Esses achados podem contribuir para a escolha da terapia antimicrobiana empírica e desencorajar a prescrição de antibióticos contra esses patógenos em pacientes sem colonização prévia.

Objective: To assess the predictive value of prior carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB) and Pseudomonas aeruginosa (CRPA) colonization established in surveillance cultures for subsequent infection by these pathogens in ICU patients. Methods: A cohort study was performed with patients admitted to the intensive care unit for at least 48 h. Negative and positive predictive values, sensitivity, and specificity of surveillance cultures in CRAB and CRPA were measured. Results: 693 infected patients were included. Patients previously colonized by CRAB and CRPA were more likely to be infected by these pathogens: adjusted OR: 10.34 (6.58 - 16.45; p < 0.001) and 2.30 (3.88 - 10.26; p < 0.001), respectively. We found high negative predictive values of surveillance cultures for CRAB (87.18%) and CRPA (88.30%) and high specificity 91.96% and 90.13%, respectively. Conclusions: Patients not colonized by CRAB and CRPA were less prone to infection by these pathogens. These findings may contribute to the choice of empirical antimicrobial therapy and discourage the prescription of antibiotics against these pathogens in patients without previous colonization.

Arsenic Trioxide: Pharmacological Applications / Trióxido de Arsénico: Aplicaciones farmacológicas

Background: Arsenic trioxide is a chemical compound that has been used as a treatment for various diseases. Despite being potentially toxic, this compound has been used as a therapy to treat Acute Myeloid Leukemia and is being investigated as a possible treatment for different types of cancer. Objectives: The present review aims to describe the use and studies reported in the literature of Arsenic Trioxide as a possible therapeutic agent for Acute Myeloid Leukemia, Acute Promyelocytic Leukemia, Chronic Myeloid Leukemia, Multiple Myeloma, Myelodysplastic Syndrome, Hepatocellular Carcinoma, Lung Cancer, Neuroblastoma, Breast Cancer, Aplastic Hepatitis C, and HIV-1. Methods: A systematic review was conducted using databases (Elsevier, Google Scholar, PubMed) to compile documents published before December 2023. Results:Multiple pharmacological applications of arsenic trioxide have been reported to treat acute and chronic myeloid leukemia. Arsenic trioxide has been shown to inhibit angiogenesis, which helps treat multiple myeloma. Several studies have shown and suggested the effectiveness of arsenic trioxide as a treatment of hepatocellular carcinoma, lung cancer, neuroblastoma, prostate cancer, breast cancer, aplastic anemia, hepatitis C, and HIV-1. Conclusion: Despite potentially toxic effects, Arsenic compounds are therapeutic agents for multiple diseases, from syphilis to cancer. In recent years, more efficient ways have been investigated to deliver and find the specific dose to treat the disease, causing the fewest possible adverse effects.

Antecedentes: El trióxido de arsénico es un compuesto químico que se ha utilizado como tratamiento de diversas enfermedades. A pesar de ser potencialmente tóxico, este compuesto se ha utilizado como terapia para tratar la leucemia mieloide aguda y se está investigando como posible tratamiento para diferentes tipos de cáncer. Objetivos: La presente revisión pretende describir el uso del trióxido de arsénico como posible agente terapéutico para la leucemia mieloide aguda, la leucemia promielocítica aguda, la leucemia mieloide crónica, el mieloma múltiple, el síndrome mielodisplásico, el carcinoma hepatocelular, el cáncer de pulmón, el neuroblastoma, el cáncer de mama, la hepatitis C aplásica y el VIH-1. Métodos: Se realizó una revisión sistemática utilizando bases de datos (Elsevier, Google Scholar, PubMed) para recopilar documentos publicados antes de diciembre de 2023. Resultados: Se ha informado de múltiples aplicaciones farmacológicas del trióxido de arsénico para tratar la leucemia mieloide aguda y la leucemia mieloide crónica. Se ha demostrado que el trióxido de arsénico inhibe la angiogénesis, lo que resulta útil para el tratamiento del mieloma múltiple. Varios estudios han demostrado y sugerido la eficacia del trióxido de arsénico como tratamiento del carcinoma hepatocelular, el cáncer de pulmón, el neuroblastoma, el cáncer de próstata, el cáncer de mama, la anemia aplásica, la hepatitis C y el VIH-1. Conclusión: A pesar de tener un efecto potencialmente tóxico, los compuestos de arsénico destacan como agentes terapéuticos para múltiples enfermedades, desde la sífilis hasta el cáncer. En los últimos años, se han investigado formas más eficientes de administrar y encontrar la dosis específica para poder tratar la enfermedad, causando los menores efectos adversos posibles.

Utilidad de los productos naturales en afecciones hematológicas e inmunológicas / Usefulness of therapeutic plasmapheresis in critical patients with organ dysfunction

Debido a sus metabolitos secundarios, las plantas medicinales presentan diversas acciones farmacológicas que posibilitan la elaboración de productos naturales. En el presente trabajo se describen, brevemente, las actividades con utilidad en las afecciones hematológicas e inmunológicas. Para ello se realizó una revisión actualizada de las investigaciones científicas acerca de esta temática, lo cual permitió concluir que el empleo de productos naturales, como tratamiento adyuvante, favorece adecuadamente a los pacientes con enfermedades hematológicas e inmunológicas(AU)

Due to their secondary metabolites, medicinal plants have various pharmacological actions that enable the development of natural products. In the present work, the activities useful in hematological and immunological conditions are briefly described. For this, an updated review of the scientific research on this subject was carried out, which allowed the conclusion that the use of natural products, as adjuvant treatment, adequately benefits patients with hematological and immunological diseases(AU)

Novel biopharmaceutical development investigations towards drug and formulation performance optimization

For a drug to excerpt pharmacological action after oral intake, it first needs to be released from the formulation, get into solution (dissolve), be absorbed, and reach the systemic circulation. Since only solubilized drugs can be absorbed, and thus have therapeutic effect, the understanding of the dissolution and drug release processes of a drug product is of primary importance. Such understanding allows a robust formulation development with an ideal in vivo performance. In order to meet set standards, the performance assessment of oral drug products, such as dissolution testing, often applies conditions that are not reflective of the in vivo environment. The use of non-physiologically relevant dissolution method during the drug product development phase can be misleading and give poor mechanistic understanding of the in vivo dissolution process. Hence, we hypothesized that applying physiologically relevant conditions to the dissolution test would result in more accurate in vivo predictability for a robust and precise development process. Since the buffering system in the intestinal lumen operates at low molarity values, phosphate buffer at low buffer capacity was used as a first approach to an in vivo relevant parameter. Furthermore, a biphasic system was used, that is, the low buffer capacity medium was paired with an organic layer (n-octanol) to mimic the concurrent drug absorption that happens with the in vivo dissolution. Both poorly and highly soluble drugs in immediate release formulations (ibuprofen and metronidazole, respectively) were tested in this set-up to assess the dissolution in the aqueous medium and the partitioning to the organic phase. Additionally, enteric coated formulations were tested in bicarbonate buffer at the in vivo reported molarities values to assess the impact of buffer species on drug dissolution. The evaluated parameters were the buffer system (bicarbonate buffer vs. phosphate buffer), buffer capacity and medium pH. In all approaches, dissolution was also carried out in compendial buffer for comparison purposes. Our results demonstrate that the USP-recommended dissolution method greatly lacked discriminatory power, whereas low buffer capacity media discriminated between manufacturing methods. The use of an absorptive phase in the biphasic dissolution test assisted in controlling the medium pH due to the drug removal from the aqueous medium. Hence, the applied noncompendial methods were more discriminative to drug formulation differences and manufacturing methods than conventional dissolution conditions. In this study, it was demonstrated how biphasic dissolution and a low buffer capacity can be used to assess drug product performance differences. This can be a valuable approach during the early stages of drug product development for investigating drug release with improved physiological relevance. Similarly, all the enteric coated formulations displayed a fast release in phosphate buffer and complied with the compendial performance specifications. On the other hand, they all had a much slower drug release in bicarbonate buffer and failed the USP acceptance criteria. Also, the nature of the drug (acid vs base) impacted the dissolution behavior in bicarbonate buffer. This study indicates that compendial dissolution test for enteric coated tablets lacks physiological relevance and it needs to be reevaluated. Thus, an in vivo relevant performance method for EC products is needed. Overall, the findings of this thesis comprehensively demonstrates that meaningful differences in performance and accordance to clinical reports were only obtained when physiological relevant conditions were applied. Hence, our results indicate that the central hypothesis was answered positively

Para que um medicamento exerça a ação farmacológica após a ingestão oral, ele primeiro precisa ser liberado da formulação, dissolver, ser absorvido e atingir a circulação sistêmica. Uma vez que apenas medicamentos solubilizados podem ser absorvidos e, assim, ter efeito terapêutico, a compreensão dos processos de dissolução e liberação de um medicamento é de extrema importância. Tal compreensão permite o desenvolvimento de uma formulação robusta com o desempenho in vivo ideal. Para atender aos padrões regulatórios previamente estabelecidos, a avaliação da performance de formulações orais, como por exemplo, o teste de dissolução, frequentemente aplica condições que não refletem o ambiente fisiológico. O uso de métodos de dissolução não fisiologicamente relevante durante a fase de desenvolvimento do medicamento pode gerar resultados equivocados sem uma compreensão mecanistica do processo de dissolução in vivo. Portanto, a hipótese desse trabalho é que a aplicação de condições fisiologicamente relevantes no teste de dissolução resultaria em uma predição mais precisa da dissolução in vivo para um processo de desenvolvimento robusto e preciso. Uma vez que o sistema tampão no lúmen intestinal possui baixa molaridade, o tampão fosfato com baixa capacidade tamponante foi usado como uma primeira abordagem como um meio de dissolução fisiologicamente relevante. Além disso, foi utilizado um sistema bifásico, ou seja, o meio de baixa capacidade tamponante combinado a uma fase orgânica (n-octanol) para imitar a absorção in vivo. Formulações de liberação imediata contendo fármacos de baixa e de alta solubilidade (ibuprofeno e metronidazol, respectivamente) foram testadas no sistema bifásico para avaliar a dissolução no meio aquoso e a partição para a fase orgânica. Ademais, formulações com revestimento entérico foram testadas em tampão bicarbonato nos valores de molaridades fisiológicos para avaliar o impacto da espécie tamponante na dissolução do fármaco. Os parâmetros avaliados foram o sistema tampão (tampão bicarbonato vs. tampão fosfato), capacidade tamponante e pH médio. Em todas as abordagens, a dissolução também foi realizada em tampão farmacopeico para fins de comparação. Nossos resultados demonstraram que o método de dissolução farmacopeico não foi discriminativo, enquanto o meio com menor capacidade tamponante diferenciou entre as formulações obtidas via granulação úmida ou compressão direta. Ademais, a utilização da fase orgânica no teste de dissolução bifásica auxiliou no controle do pH do meio aquoso. Portanto, os métodos não compendiais aplicados foram mais discriminativos do que as condições de dissolução convencionais. Neste estudo, foi demonstrado como a dissolução bifásica e uma baixa capacidade tamponante podem ser usadas para avaliar as diferenças na performance de formulações. Esta pode ser uma abordagem valiosa durante os estágios iniciais do desenvolvimento de medicamentos para investigar a liberação destes sob condições fisiologicamente relevantes. Da mesma forma, todas as formulações com revestimento entérico exibiram uma liberação rápida em tampão de fosfato e atenderam às especificações farmacopeicas. Entretanto, a liberação do fármaco foi muito mais lenta em tampão de bicarbonato e consequentemente não cumpriram com as especificações farmacopeicas. Além disso, a natureza do fármaco (ácido vs. base) impactou o comportamento de dissolução no tampão de bicarbonato. Este estudo indica que o teste de dissolução convencional para comprimidos de liberação retardada não possui relevância fisiológica e precisa ser reavaliado. Portanto, os resultados desta tese demonstram de forma abrangente que diferenças significativas na performance condizentes com relatórios clínicos foram obtidas apenas quando as condições fisiológicas relevantes foram aplicadas. Esses resultados indicam que a hipótese central foi respondida positivamente

Efetividade da infusão estendida de Piperacilina-tazobactana - Meropenem no tratamento de pacientes sépticos adultos queimados através da modelagem farmacocinética farmacodinâmica, PK/P / Meropenem and piperacillin/tazobactam by extended infusion and PK/PD approach for drug effectiveness

Introdução: Meropenem (MER) e Piperacilina/Tazobactana (PTZ) são agentes antimicrobianos largamente prescritos para pacientes grandes queimados internados em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) com infecções nosocomiais causadas por Gram-negativos sensíveis CIM 2 mg/L, Enterobacteriaceae, EB e Non-enterobacteriaceae, NEB. A síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS) que ocorre durante o choque séptico no grande queimado pode causar alteração na farmacocinética do paciente em terapia intensiva, de modo que a dose recomendada pode não atingir o alvo desejado contra Gram-negativos de sensibilidade intermediária CIM >2 mg/L. Objetivo: Investigar a efetividade dos beta-lactâmicos piperacilina e meropenem na infusão estendida comparada à infusão intermitente recomendada, para os pacientes sépticos grandes queimados através da abordagem farmacocinética-farmacodinâmica (PK/PD). Ética, casuística e procedimentos: Autor e co-autores declararam não haver conflito de interesse. O protocolo foi aprovado, registro CAAE 07525118.3.0000.0068. No presente protocolo de estudo investigaram-se 36 pacientes sépticos grandes queimados, ambos os gêneros (12F/24M) em terapia intensiva do choque séptico com piperacilina-tazobactana 4,5g q6h ou meropenem 1g q8h. Os pacientes incluídos foram estratificados em dois grupos com base na administração através da infusão intermitente, 0,5 h (G1) ou da infusão estendida, 3 h (G2), ambos com 16 pacientes cada. Duas amostras sanguíneas (1,5mL/cada) foram coletadas no estado de equilíbrio (Steady State), 3ª e 5ª hora do início da infusão. Os níveis séricos de PTZ e MER foram mensurados através de cromatografia líquida, e a farmacocinética (PK) dos dois grupos de pacientes foi comparada aos dados reportados em voluntários sadios. A abordagem PK/PD foi aplicada para avaliação da cobertura do antimicrobiano a partir da estimativa do índice de predição de efetividade (% fΔT>CIM) e da probabilidade de alcançar o alvo terapêutico (PTA) com base no alvo PK/PD recomendado, 100%fΔT>CIM. Resultados e discussão: As características de admissão dos pacientes G1/G2 foram expressas através de mediana e interquartil: Clcr 115 (90-148) / 127 (90-170) ml/min; 30 (24-31) / 27 (24- 33,5) anos, 70 (61-75) / 71 (65-75) kg, 30 (20-42) / 33,9 (18-38,4)% área total de superfície queimada, SAPS3 53 (45-57) / 48 (37,8-59,5). Na admissão dos pacientes na UTI registrou-se G1/G2: trauma térmico (17/16), trauma elétrico (1/2), lesão inalatória (11/11), ventilação mecânica (16/9) e vasopressores foram necessários em 15/8 pacientes, G1/G2. Ocorreram diferentes alterações na farmacocinética dos dois beta-lactâmicos após a infusão estendida versus a infusão intermitente quando comparadas com dados relatados em voluntários sadios. Evidenciou-se prolongamento da meia vida decorrente do aumento do volume de distribuição. Estes resultados impactaram diferentemente a cobertura. O monitoramento de biomarcadores inflamatórios expressos em medianas (G1/G2) evidenciou aumento do PCR: 232/183mg/L e leucocitose (leucócitos 11/14 mil cel/mm3, neutrófilos 9/10 mil cel/mm3) na fase precoce do choque séptico. Relativamente à microbiologia dos isolados, a erradicação dos patógenos ocorreu para todos os pacientes após a infusão estendida contra Gram-negativos sensíveis (CIM: 2 mg/L), e de sensibilidade intermediária (CIM 4mg/L) como a K. pneumoniae e P. aeruginosa, enquanto a infusão intermitente garantiu erradicação de patógenos apenas até CIM 2 mg/L. Conclusão: Evidenciou-se a superioridade da infusão estendida frente à infusão intermitente na cobertura dos dois antimicrobianos, no alvo terapêutico considerado 100%fΔT>CIM. Registraram-se alterações na farmacocinética destes agentes nos pacientes frente aos dados reportados para voluntários sadios. Diferença significativa entre grupos (G1/G2) foi encontrada com relação meia vida biológica, e ao volume de distribuição tanto pata a piperacilina quanto para o meropenem

Background: Meropenem (MER) and Piperacillin/Tazobactam (PTZ), antimicrobial betalactam agents are widely prescribed to burn patients from the Intensive Care Unit (ICU) with nosocomial infections caused by Gram-negative strains. Change in the pharmacokinetics of critically ill patient occurs during the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) at the course of septic shock. Then, the recommended dose administered by intermittent infusion, 0.5 hr cannot reach the target against gram-negative strains MIC > 2 mg/L. Subject: To investigate drug effectiveness of the beta-lactams piperacilin and meropenem in extended infusion compared to the recommended intermittent infusion in critically ill septic burn patients using pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK/PD) approach. Ethics, Casuistry and Methods: All authors declared there is no conflict of interests. Ethical approval CAAE, register 07525118.3.0000.0068. It was investigated in the study protocol 36 septic burn patients of both genders (12M / 24F), undergoing antimicrobial therapy with PTZ 4.5 g q6h or MER 1g q8h. Based on the chosen antimicrobial therapy and drug infusion prescribed by the physician, patients were stratified in groups with intermittent 0.5h infusion (G1) or with the extended 3h infusion (G2), both groups with 16 patients each. Two blood samples were collected at the steady state (1.5mL / each), at the 3rd and 5th hrs of starting the infusion. Serum levels were measured by liquid chromatography. Pharmacokinetics (PK) of MER or PTZ was compared to data reported in healthy volunteers for both groups of patients. PK/PD approach was applied to estimate the drug effectiveness index (fΔT> MIC) and to assess the probability of target attained (PTA) based on the recommended PK/PD target, 100% fΔT> MIC. Results and discussion: Characteristics of patients admission G1/G2 were: Clcr 115(90- 148)/127(90-170) ml/min; 30(24-31)/27(24-34) yrs, 70(61-75)/71(65-75) kg, 30(20- 42)/33.9(18-38.4)% total burn surface area, SAPS3 53(45-57)/48(37.8-59.5), medians (interquartile): thermal trauma occurred (17/16), electric trauma (1/2), inhalation injury (11/11), mechanical ventilation (9/16) and vasopressors required in 15/8 patients. It was demonstrated that different PK changes occurred for both beta-lactam agents after the extended or intermittent infusion by comparison with data reported in healthy volunteers. PK changes were related to the prolongation of biological half-life and increases on volume of distribution with impact on pharmacodynamics. On the other hand, meropenem total body clearance reduced by 50% at the earlier period of septic shock could be explained by the reduction of MER-transporters expression in the tubular renal secretion, once only patients with renal function preserved were included in the study protocol. Inflammatory biomarkers increased at the earlier period of septic shock: C-rp 232/183mg/L; leukocytes 11/14*103cel/mm3, neutrophils 9/10*103cel/mm3, medians, G1/G2. Clinical and microbiological cure was obtained for all patients of G1 against MIC < 2mg/L after intermittent 0.5 h infusion; while PK/PD target was attained for G2 patients undergoing antimicrobial therapy with MER or PTZ by extended infusion against gram negative strains K. pneumoniae, P. aeruginosa up to MIC 4mg L. Conclusion: Superiority of the extended infusion over intermitent infusion was obtained for the two antimicrobials was evidenced, in the therapeutic target considered 100%fΔT>CIM. Changes in the pharmacokinetics of these agents were recorded in patients compared to data reported for healthy volunteers. A significant difference between groups (G1/G2) was found in relation to biological half-life and volume of distribution for both piperacillin and meropenem

PEGuilação do peptídeo Lunatina-1 visando novo candidato à fármaco antimicrobiano / PEGylation of the peptide Lunatin-1 aiming at novel candidate for antimicrobial drug

As infecções relacionadas à assistência à saúde (IRAS) podem ser causadas por bactérias, vírus e fungos, sendo de extrema importância para o sistema de tratamento e pacientes. Com o alarmante avanço no surgimento de bactérias resistentes, tem havido uma preocupação crescente com as IRAS de origem bacteriana. Nesse sentido, várias pesquisas buscam alternativas para os fármacos antimicrobianos convencionais, sendo que os peptídeos antimicrobianos (AMPs), como a lunatina-1, aparecem como moléculas promissoras. No entanto, os AMPs geralmente apresentam rápida degradação proteolítica no trato gastrointestinal e meia-vida curta na corrente sanguínea, principais fatores limitantes para sua aplicação no tratamento de IRAS. Entre as estratégias empregadas para superar esses inconvenientes, a PEGuilação apresenta-se como alternativa eficaz que aumenta o tempo de circulação in vivo dos AMPs, resultando na melhora farmacocinética e, em alguns casos, também farmacodinâmica. A PEGuilação consiste na ligação covalente de cadeias de polietileno glicol (PEG) ao peptídeo, que pode ser efetuada por meio de uma reação aleatória ou sítio-específica. Neste trabalho, desenvolveu-se uma PEGuilação sítio-específica no N-terminal da lunatina-1 empregando-se mPEG-NHS de 2 kDa em tampão fosfato 100 mM, visando o aumento da solibilidade deste peptídeo, bem como para avaliar sua ação antimicrobiana. Com relação à reação de PEGuilação, avaliou-se a influência da razão molar PEG:peptídeo (10:1 ou 15:1) a pH 8,5. Foi obtido um rendimento de PEGuilação de 92%, através da análise por RP-HPLC quantitativo. Quanto à purificação da lunatina-1 PEGuilada, foi empregada a técnica semi-preparativa de RP-HPLC utilizando a coluna C18. A caracterização da lunatina-1 PEGuilada, incluindo determinação do grau de PEGuilação, foi realizada por MALDI-TOF Autoflex Speed (Bruker), mostrando que a molécula foi monoPEGuilada na região N-terminal. A atividade antimicrobiana de lunatina-1 livre e bioconjugada frente a diferentes cepas bacterianas, sendo duas Gram-negativas (ATCC 25922 de Escherichia coli e ATCC 9027 de Pseudomonas aeruginosa) e uma Gram-positiva (CECT 239 de Staphylococcus aureus), foi estudada por determinação da concentração inibitória mínima (CIM) em microplaca, sendo que foram obtidos valores de CIM de 86 e 140 µM para o peptídeo liver e PEGuilado, respetivamente. O potencial hemolítico também foi estudado, sendo que a forma PEGuilada mostrou significativa redução da atividade hemolítica em comparação à forma livre. Em suma, a PEGuilação da lunatina-1, aumenta a sua solubilidade e reduz a atividade hemolítica. Porém, para viabilizar esta estratégia a PEGuilação deve ser reversível, pois a conjugação ao polímero reduz atividade antimicrobiana

Health care-related infections (HAIs) caused by bacteria, viruses and fungi are extremely important for patients and health systems. With the alarming advance in the emergence of resistant bacteria, a growing concern with HAIs of bacterial origin is observed. In this sense, several studies investigate alternatives to conventional antimicrobial drugs and antimicrobial peptides (AMPs), such as lunatin-1, appear as promising molecules. However, AMPs generally show rapid proteolytic degradation in the gastrointestinal tract and short half-life in the bloodstream, the main limiting factors for their therapeutic application to treat HAIs. Among the strategies used to overcome these drawbacks, PEGylation presents itself as an effective alternative that increases the in vivo circulation time of AMPs, resulting in improved pharmacokinetics and, in some cases, also pharmacodynamics. PEGylation consists on the covalent attachment of polyethylene glycol (PEG) chains to the peptide, which can be carried out by means of a random or site-specific reaction. In this work, a site-specific PEGylation was developed at the N-terminus of lunatin-1 using 2 kDa mPEG-NHS to increase the solubility of this peptide, as well as to evaluate its antimicrobial activity. Regarding the PEGylation reaction, the influence of the molar ratio PEG: peptide (10: 1 or 15: 1) at pH 8.5 was evaluated and a PEGylation yield of 92% was obtained, based on quantitative RP-HPLC analysis. As for the purification of PEGylated lunatin-1, semi-preparative RP-HPLC was used. The characterization of PEGylated lunatin-1, including determination of the degree of PEGylation, was performed by MALDI-TOF Autoflex Speed (Bruker), showing that the peptide was monoPEGylated in the N-terminal region. The antimicrobial activity of free and bioconjugated lunatin-1 against different bacterial strains, two Gram-negative (ATCC 25922 from Escherichia coli and ATCC 9027 from Pseudomonas aeruginosa), and one Gram positive (CECT 239 from Staphylococcus aureus), was studied by determining the minimum inhibitory concentration (MIC) in a microplate, resulting in MIC values of 86 and 140 µM for the free and PEGylated peptide, respectively. The hemolytic potential was also studied and the PEGylated form showed a significant reduction in hemolytic activity compared to the free form. In short, the PEGylation of lunatin-1 increases its solubility and reduces hemolytic activity. However, to make this strategy feasible, PEGylation must be reversible, since the conjugation to the polymer reduces antimicrobial activity

Abordagem Farmacocinética -Farmacodinâmica (PK/PD) Em Pacientes Sépticos Grandes Queimados: Avaliação do Meropenem Em Adultos Jovens Após 1g Q8h, Infusão Estendida / Pharmacokinetic -Pharmacodynamic Approach (PK/PD) In Septic Burn Young Adult Patients: Meropenem 1g q8h, extended infusion

Introdução: O Meropenem é um carbapenêmico de amplo espectro, prescrito na terapia do choque séptico nos pacientes graves adultos de UTI, com infecções graves causadas por patógenos Gram-negativos susceptíveis. Objetivo: Avaliar a efetividade do Meropenem em pacientes sépticos queimados, investigar a farmacocinética na fase precoce e na fase tardia durante o curso do choque séptico e o impacto no desfecho clínico. Ética, Casuística e Procedimentos: Aprovação ética, registro CAAE07525118.3.0000.0068; nenhum conflito de interesse declarado foi obtido dos autores. Após assinatura do TCLE pelo responsável legal, o paciente foi incluído no protocolo. Investigou-se a população de 15 pacientes sépticos grandes queimados, adultos de ambos os gêneros (10 M/ 5F) com função renal preservada (Clcr> 50 ml/min). As características demográficas da população de pacientes incluídos foram idade de 37(33 -41) anos, 71(59,5 - 80,0) kg e índice de massa corpórea de 24,3(20,6-24,7) kg/m2, medianas (interquartil). Registrou-se o escore SAPS*3 54(47-59) de admissão dos pacientes na UTI; a superfície corpórea total queimada foi de 33% (18,3-34,4), SCTQ medianas (interquartil). A lesão inalatória e o uso de vasopressores foram registrados em 12/15 pacientes após trauma térmico/ elétrico (10/5). Após intubação orotraqueal, a ventilação mecânica foi registrada em 13/15 pacientes. A terapia empírica do choque séptico com Meropenem no regime de 1g q8h, por infusão estendida de 3 horas, foi iniciada após a coleta das culturas. Realizou-se coleta seriada de amostras sanguíneas para dosagem sérica do antimicrobiano por cromatografia líquida. Aplicou-se o modelo aberto monocompartimental para estudo da farmacocinética e estimativa dos parâmetros, meia vida biológica, depuração total corporal e volume de distribuição. A abordagem farmacocinética-farmacodinâmica (PK-PD) foi baseada na dosagem sérica do Meropenem e na taxa de eliminação, para estimativa do índice de predição de efetividade (% ƒ Δ?T> CIM), considerando o novo alvo terapêutico de 100% ƒ Δ?T> CIM. Utilizou-se estatística não paramétrica pela aplicação do teste de Wilcoxon para dados pareados e testes de correlação linear. Resultados e Discussão: Registrou-se alteração dos parâmetros farmacocinéticos nos pacientes sépticos investigados frente aos dados reportados para voluntários sadios. Evidenciou-se redução na taxa de eliminação e da depuração total corporal; o prolongamento da meia vida biológica ocorreu pelo aumento do volume de distribuição. Estas alterações impactaram estendendo a cobertura do Meropenem, na fase precoce do choque séptico, contra os patógenos de susceptibilidade intermediária com CIM 4 mg/L. Conclusão: A cobertura do Meropenem foi garantida contra os patógenos isolados até CIM 2 mg/L para todos os pacientes. Adicionalmente, ocorreu a erradicação de patógenos de susceptibilidade intermediária CIM 4 mg/L, pela cobertura que foi atingida apenas na fase precoce do choque séptico. Então, a abordagem PK / PD contribui para a obtenção do resultado

Background: Meropenem is a carbapenêmic, agent largely prescribed to septic patients in the Intensive Care Units with severe infections caused by Gram-negative susceptible strains. Objective: To evaluate Meropenem effectiveness in ICU septic burn patients and to investigate pharmacokinetic changes that could impact the desired outcome by eradication of Gram-negative strains of intermediate susceptibility. Ethics, Casuistry and Methods: Ethical approval register CAEE 07525118.3.0000.0068was obtained; no conflicts of interest to declare were obtained from all authors. Fifteen burn adult patients of both genders (10 M/ 5F) with preserved renal function (Clcr> 50 ml/min) were investigated after TCLE signed. Demographic characteristics of patients included were: 37(33 -41) years, 71(59.5- 80.0) kg, 24.3 (20.6-24.7) kg/m2 body mass index, medians (quartiles). ICU patients admission was based on SAPS*3 score of 54(47-59), 33% (18.3-34.4) TBSA medians (quartiles). Inhalation injury and vasopressors requirements were in 12/15 patients after fire/electricity (10/5, proportion). Mechanical ventilation was necessary in 13/15 patients. Antimicrobial therapy of septic shock with meropenem 1g q8h 3 hours infusion started, after cultures collection. A serial of blood samples was collected from the central catheter after a minimum of 48 hours of Meropenem therapy for drug serum measurements by liquid chromatography. One compartment open model was applied to estimate PK data related to the elimination rate constant, biological half-life, total body clearance and volume of distribution PK/PD approach was based on serum trough levels and elimination rate constant to estimate the predictive index of drug effectiveness (% fΔT>CIM), based on the new PK/PD target 100% fΔT>CIM. Non parametric statistics was applied, Wilcoxon test for paired data and linear correlations. Results: Pharmacokinetic changes occurred in septic burn patients investigated by comparison with results reported in healthy volunteers as follows by the reduction on elimination rate constant and also on total body clearance, in spite of preserved renal function for all patients included. In addition, a prolongation of biological half-life occurred as a consequence of increases on volume of distribution. Pharmacodynamics was impacted by PK changes only at the earlier period of septic shock, once pathogens isolated of intermediate susceptibility up to MIC 4 mg/L were eradicated. Conclusion: Meropenem effectiveness was guaranteed against Gram-negative up to MIC 2 mg/L strains isolated for all patients. In addition, eradication of pathogens of intermediate susceptibility MIC 4 mg/L strains occurred only at the earlier period of septic shock. Then, PK/PD approach contributes to desired outcome achievement

Pró-Fármacos dendriméricos potencialmente ativos em Malária e Tuberculose: Síntese e avaliação da atividade biológica / Dendrimeric prodrugs potentially active in malaria and tuberculosis: Synthesis and evaluation of biological activity

HIV/AIDS, tuberculose, malária e as doenças tropicais negligenciadas representam uma grande preocupação em Saúde em muitas regiões do mundo. Os fármacos disponíveis para o tratamento apresentam diversos problemas, tais como toxicidade e resistência ao parasita. Mesmo com esse triste panorama, o investimento em pesquisa nessa área é, ainda, pouco significativo. Assim, dentre os métodos de modificação molecular para melhorar propriedades farmacêuticas, farmacocinéticas e/ou farmacodinâmica de compostos bioativos destaca-se a latenciação. Já os dendrímeros vêm despertando interesse em aplicações biológicas, principalmente como transportadores de fármacos, além de atuarem como transportadores de genes, imagem em diagnóstico e compostos com ação per se. Face ao exposto e tendo em vista o caráter promissor dos dendrímeros como sistemas de drug delivery, o objetivo deste trabalho foi a síntese de pró-fármacos dendriméricos potencialmente ativos em malária e tuberculose. Os dendrímeros de Bis-MPA (gerações 0, 1 e 2) foram sintetizados pelo grupo do Professor Scott Grayson, da Tulane University (EUA). No Brasil, foram feitas as funcionalizações destes compostos, através do acoplamento do ácido succínico (que funciona como espaçante) e as moléculas ativas. Selecionaram-se as seguintes substâncias: (1) primaquina, com ação antimalárica e (2) isoniazida, de ação nos primeiros estágios da tuberculose. Foram sintetizados os pró-fármacos dendriméricos de isoniazida nas gerações 0 e 1 (G0-Iso e G1-Iso), e primaquina nas gerações 0, 1 e 2 (G0-Pq, G1-Pq e G2Pq). Importante mencionar que os resultados de Ressonância Magnética e Nuclear de 1H e de 13C demostraram as obtenções dos respectivos produtos, porém contendo impurezas. Já a análise do resultado proveniente da espectrometria de massas do composto G0-Iso revelou a presença de um subproduto ciclizado da isonizaida succinoilada (CIso-Suc), o qual pode ser um potencial pró-fármaco ou apresentar atividade per se. Como não se conhece este composto, o laboratório coordenado pela Profas Elizabeth Igne Ferreira e Jeanine Giarolla manifestou interesse em pesquisa-lo, principalmente quanto suas propriedades físico- químicas, bem como quanto à atividade biológica. Assim, utilizando metodologia analítica previamente estabelecida para o G0-Iso, os estudos de estabilidade química da CIso-Suc, em diferentes valores de pH, demonstraram a capacidade da forma ciclizada em se converter no protótipo Iso-Suc, majoritariamente em pH 7,4 e 8,5. Como perspectivas, destaca-se a avaliação da estabilidade enzimática deste potencial derivado. Ressalta-se, ainda, a a avaliação da respectiva atividade antimicobacteriana. Em relação aos pró-fármacos, as necessidades de aprimoramentos das sínteses são, também, evidenciadas. Uma vez sintetizados e caracterizados, estes últimos derivados serão avaliados quanto à atividade biológica. Ademais, estudos computacionais, sobretudo simulações de docking molecular, foram desenvolvidos com intuito de se entender o modo de interação de alguns compostos com alvos biológicos pré-determinados

HIV/AIDS, tuberculosis, malaria and neglected diseases are a major health concern in many regions of the world. The drugs available present various problems, such as toxicity and parasite resistance. Even with this sad outlook, research investment in this area is still insignificant. Among the molecular modification methods to improve the pharmaceutical, pharmacokinetic and/or pharmacodynamic properties we stands out prodrug design. On the other hand, dendrimers are arousing interest in biological applications, mainly as drug carriers, besides gene delivery, diagnostic imaging, as well as acting as compounds with activity per se. Considering that, added to the promising dendrimer drug delivery features, the aim of this study was to synthesize potentially active dendrimer prodrugs in malaria and tuberculosis. Bis-MPA dendrimers (generations 0, 1 and 2) were synthesized by the group of Professor Scott Grayson of Tulane University (USA). Herein in Brazil, the compounds were functionalized by coupling succinic acid (spacer group), as well as the active molecules. We selected the following substances: (1) primaquine, with antimalarial action and (2) isoniazid, acting in the early stages of tuberculosis. Isoniazid dendrimer prodrugs were synthesized generations 0 and 1 (G0-Iso and G1-Iso), and primaquine in generations 0, 1 and 2 (G0-Pq, G1-Pq and G2-Pq). It is important to mention that the results related to Nuclear and Magnetic Resonance 113C showed chemical structures features, however with impurities. Analysis of the mass spectrometry regarding G0-Iso has revealed the presence of a cyclized by-product of succinylated isonized (CIso-Suc), which may be a potential prodrug or may presentactivity itself. Using the analytical methodology performed for G0-Iso, ICso-Suc demonstrated its ability to convert the Iso-Suc prototype at different pH values, especially at pH 7.4 and 8.5. As perspectives, we highlight the determinations of the chemical stability of ICsoSuc at pH 1.5 and 6.0, as well as the evaluation of the enzymatic stability. We will also investigate the respective antimicobacterial activities. Regarding prodrugs, the needs for synthesis enhancements are also necessary. Once synthesized and characterized, these latter derivatives will be evaluated for biological activity. Moreover, computational studies, especially molecular docking simulations, were developed in order to understand the mode of interaction of some compounds with predetermined biological targets

¿Cumplimos el objetivo de farmacocinética y farmacodinamia en pacientes críticos que reciben antibióticos betalactámicos? / Do we meet the goal of pharmacokinetics and pharmacodynamics in critically ill patients receiving beta-lactam antibiotics?

Introducción: Los pacientes críticamente enfermos presentan cambios fisiopatológicos que alteran las concentraciones de antibióticos betalactámicos. El objetivo fue determinar si las dosis de uso habitual en pacientes críticos alcanzan las concentraciones asociadas con mayor actividad y establecer las variables de PK/PD que se asocian con concentraciones subóptimas de antibiótico.Métodos: Estudio prospectivo realizado en una terapia intensiva de adultos en un periodo de 13 meses. Se incluyeron pacientes que recibieron cefazolina, ceftriaxona, ceftazidima o meropenem. Se realizó dosaje de concentración de antibiótico en plasma en el 50% del intervalo de dosis. Se calculó la concentración de antibiótico libre y se comparó con el objetivo 50% fT>CIM y el objetivo 50% fT>CIM x 4 para los microorganismos susceptibles definidos, según criterios del CLSI. Se comparó el grupo de pacientes que cumplió el objetivo 50% fT>CIM x 4 con el que no, en términos de variables de PK/PD.Resultados: Se incluyeron 29 determinaciones y 55 comparaciones. En el 92,7% de los casos se alcanzó el objetivo 50% fT>CIM y en el 61,8% el objetivo 50% fT>CIM x 4. En el peor escenario, es decir considerando el germen susceptible con CIM más alta, solo el 48,3% de los pacientes cumplieron el objetivo 50% fT>CIM x 4. Los pacientes que no llegaron al objetivo 50% fT>CIM x 4 tuvieron mayor RESUMENARTÍCULO ORIGINALaclaramiento renal que los que sí lo hicieron (160 vs 108,5 ml/min/1,73m2, p= 0,01). Conclusiones: un gran porcentaje de pacientes críticos que recibe betalactámicos no alcanza las metas de PK/PD recomendadas en la actualidad

Introduction: critically ill patients have physiopathological changes that upset the concentrations of beta-lactam antibiotics. The aim was to determine if the doses of usual use in critically ill patients reach the concentrations associated with maximal activity and to establish the variables of PK/PD that are associated with suboptimal concentrations of antibiotic. Methods: prospective study conducted in an intensive therapy of adults in a period of 13 months. Patients who received cefazolin, ceftriaxone, ceftazidime or meropenem were included. Dosage of antibiotic concentration in plasma was performed at 50% of the dose interval. The concentration of free antibiotic was calculated and compared with the objective 50% fT>MIC and the objective 50% fT>MIC x 4 for susceptible microorganisms, according to CLSI criteria. The group of patients who met the 50% objective fT>MIC x 4 was compared with the one who did not, in terms of PK/PD variables. Results: 29 determinations and 55 comparisons were included. The objective 50% fT>MIC was reached in 92.7% of the cases and the target 50% fT>MIC x 4 was achieved in 61.8%. In the worst scenario, that is, considering the germ susceptible with MIC higher, only 48.3% of patients met the objective 50% fT>MIC x 4. Patients who did not reach the goal 50% fT>MIC x 4 had greater renal clearance than those who reached the goal (160 vs 108.5 ml/min/1.73m2, p=0.01). Conclusions: a large percentage of critically ill patients receiving beta-lactams do not reach the PK/PD goals recommended nowadays

Herramientas farmacométricas para antichagásicos, aplicadas a estudios fármaco y toxicocinéticos en contexto pediátrico / Pharmacometric tools for antihagasics, applied to drug and toxicokinetic studies in a pediatric context

La enfermedad de Chagas afecta aproximadamente a 10 millones de personas en Sudamérica y 1,5 millones en la Argentina. La transmisión congénita es la más importante en áreas urbanas. Existen dos drogas aprobadas para el tratamiento: nifurtimox (Laboratorios Bayer) y benznidazol (BNZ) (Laboratorios Roche, LAFEPE y Elea) que fueron desarrolladas hace más de 40 años y cuya farmacología y metabolismo en humanos han sido poco estudiados. La información disponible es virtualmente inexistente en niños y mujeres embarazadas. Se busca aportar estudios sistemáticos hacia una farmacoterapéutica racional en niños ya que empíricamente ha demostrado gran efectividad. Se desarrollaron métodos bioanalíticos aplicables a matrices biológicas como plasma, orina y leche materna para las drogas madres y la identificación de metabolitos en muestras de pacientes bajo terapéutica. La farmacocinética poblacional pediátrica descripta aquí para BNZ es concluyente respecto de sus diferencias con la farmacocinética en adultos. Se identificaron tres compuestos presentados como metabolitos del BNZ. La transferencia de dicho fármaco a la leche materna no supone riesgo para el lactante. Estos resultados brindan información para mejorar los protocolos de tratamiento existentes buscando una farmacoterapéutica adaptada a la edad y un uso más seguro de los fármacos en niños y eventualmente en adultos.

Chagas disease affects approximately 10 million people in South America and 1.5 million in Argentina. Congenital transmission is most important in urban areas. There are two drugs approved for treatment: nifurtimox (Bayer) and benznidazole (BNZ) (Roche, LAFEPE, Elea),developed more than 40 years ago. Their pharmacology and metabolism in humans have been seldom studied. The information available on children and pregnant women is virtually non-existent. The aim of this study is to provide systematic studies towards a rational pharmacotherapeutic sin children, which has been empirically proven to be highly effective. Bioanalytical methods were developed for plasma, urine and breast milk for parent drugs and for the identification of their metabolites in samples of patients under treatment. The pediatric population pharmacokinetics described here for BNZ is conclusive about their differences from adult pharmacokinetics. Three compounds presented as BNZ metabolites were identified. The transfer of this drug to the breast milk does not present a risk to the infant. These evidences offer information to improve the existing treatment protocols, seeking a pharmacotherapy adapted to the age and a safer use of the drugs in children and eventually in adults.

A doença de Chagas afeta aproximadamente 10 milhões de pessoas na América do Sul e 1,5 milhão na Argentina. A transmissão congênita é a mais importante em áreas urbanas. Existem dois medicamentos aprovados para o tratamento: nifurtimox (Laboratórios Bayer) e benznidazol (BNZ) (Laboratórios Roche, LAFEPE e Elea), desenvolvidas há mais de 40 anos, e sua farmacologia e seu metabolismo em humanos têm sido pouco estudados. A informação disponível é praticamente inexistente em crianças e mulheres grávidas. O objetivo é fornecer estudos sistemáticos para uma farmacoterapêutica racional em crianças visto que foram comprovadas empiricamente como sendo altamente eficazes. Métodos bioanalíticos aplicáveis a matrizes biológicas como plasma, urina e leite materno para fármacos-mãe e para a identificação de metabólitos em amostras de pacientes em tratamento terapêutico foram desenvolvidos. A farmacocinética da população pediátrica aqui descrita para BNZ é conclusiva em relação às suas diferenças com a farmacocinética de adultos. Três compostos apresentados como metabólitos do BNZ foram identificados. A transferência do referido medicamento para o leite materno não representa risco para o lactente. Essas evidências oferecem informações para melhorar os protocolos de tratamento existentes, buscando uma farmacoterapia adaptada à idade e um uso mais seguro dos medicamentos em crianças e eventualmente em adultos.

Modelagem PK/PD na terapia antimicrobiana com carbapenêmico em pacientes sépticos críticos grandes queimados. " Estudo da efetividade do meropenem administrado através de infusão intermitente versus estendida " / PK/PD modelling in antimicrobial therapy with carbapenem in critically burn septic patients. " Study of the effectiveness of meropenem administered by intermittent versus extended infusion "

O meropenem é um carbapenêmico de amplo espectro e alta potência, largamente prescrito para tratamento de infecções graves causadas por bactérias sensíveis gram-negativas em pacientes críticos internados em Unidades de Terapia Intensiva. O objetivo do presente estudo foi avaliar a efetividade do antimicrobiano em pacientes grandes queimados, recebendo a dose recomendada 1 g q8h através da infusão intermitente de 0,5 hora que ocorreu até 2014 (grupo 1) comparada a infusão estendida de 3 horas que ocorreu após esse período (grupo 2). Investigaram-se 25 pacientes sépticos de ambos os sexos (6F/19M), 26 (21-34) anos, medianas (interquartil), 70 (60-75) kg, superfície corporal total queimada (SCTQ) 35 (16-42)%, SAPS 3: 55 (45-59) e Clcr 129 (95-152) ml/min que foram distribuídos em dois grupos. Registrou-se trauma térmico pelo fogo em 19/25 e trauma elétrico no restante dos pacientes (6/25), lesão inalatória (17/25), intubação orotraqueal e a necessidade de vasopressores em 18/25 pacientes. Duas amostras de sangue foram coletadas (3ª e 5ª horas) para dosagem sérica do meropenem por cromatografia líquida no período precoce do choque séptico. A farmacocinética foi investigada pela aplicação do modelo aberto de um compartimento e a abordagem PK/PD foi realizada com base no novo índice recomendado 100%fΔT>CIM. Evidenciou-se aumento do PCR 224 (179-286) versus 300 (264-339) mg/L, p=0,0411 e neutrofilia: 12 (8-17) versus 8 (2-15) células/mm3, p=0,1404, respectivamente nos grupos de infusão estendida versus infusão intermitente. Os níveis séricos obtidos mostraram diferença significativa entre grupos (p<0,0001) tanto para o pico 21 (21-22) mg/L versus 44 (42-45) mg/L, como para o vale 7,8 (7,3-9,5) mg/L versus 3,0 (2,6-3,7) mg/L. A farmacocinética mostrou-se alterada nos dois grupos frente aos dados de referência reportados em voluntários sadios. Significativa alteração ocorreu em diferentes proporções pela comparação entre os grupos relativamente à constante de eliminação 0,190 (0,157-0,211) versus 0,349 (0,334-0,382) h-1; meia-vida biológica 3,6 (3,3-4,4) versus 2,0 (1,8-2,1) h; depuração total corporal 8,6 (8,2-8,9) versus 5,3 (5,2-5,4) L/h; volume de distribuição 41,8 (39,9-44,5) versus 15,4 (14,1-16,2) L (p<0,0001). A infecção de ferida foi a mais prevalente nos dois grupos com 47% versus 38% dos isolados, sendo a Klebsiella pneumoniae, a principal enterobactéria. A abordagem PK/PD para patógenos CIM 1 a 4 mg/L mostrou cobertura até CIM 4 mg/L para a infusão estendida e até CIM 2 mg/L para infusão intermitente. Em conclusão, demonstrou-se a superioridade da infusão estendida decorrente de alterações na farmacocinética do meropenem em pacientes grandes queimados. O aumento do volume de distribuição contribuiu para o prolongamento da meia-vida e dos altos níveis de vale registrados, o justifica o impacto na cobertura antimicrobiana após infusão estendida e controle das infecções com cura desses pacientes

Meropenem is a broad-spectrum agent widely prescribed for the treatment of septic shock caused by gram-negative susceptible strains in critically ill patients from the Intensive Care Units. Subject of the present study was to evaluate the drug effectiveness in critically ill septic burn patients in SIRS at the early period of septic shock receiving the recommended dose of Meropenem 1 g q8h by intermittent 0.5 hour infusion or the extended 3 hour infusion. Twenty-five septic patients were: (6F/19M), 26 (21-34) years, medians (quartiles), 70 (60-75) kg, total burn body surface (SCTQ) 35 (16-42) %, SAPS 3: 55 (45-59) and Clcr 129 (95-152) ml/min. Thermal trauma was registered in 19/25 and electrical trauma in the remaining patients (6/25), inhalation injury (17/25), orotracheal intubation and vasopressor requirement in 18/25 patients. Patients were distributed in two groups on the basis of the duration of drug infusion that occurred for the patients of group 1 (1g q8h 0.5 hr) until 2014, December in the hospital. In addition, the extended 3 hours infusion occurred after that period for patients enrolled afterwards (group 2). Pharmacokinetics was investigated after blood sampling at the third (3rd) hour and the fifth (5th) hour of starting the meropenem infusion. Serum drug measurement was done by liquid chromatography. A one compartment open model was applied and kinetic parameters were estimated. PK/PD approach based on the new recommended index of drug effectiveness 100% fΔT>MIC was performed, on the basis on PK parameters and the minimum inhibitory concentration, PD parameter. It was demonstrated a significant difference between groups (p <0.0001) related to the trough levels 7.8 (7.3-9.5) mg/L versus 3.0 (2.6-3.7) mg/L, respectively after extended infusion or intermittent infusion. Concerning the pharmacokinetics, it was shown profound changes on meropenem kinetic parameters in both groups of burn patients by comparison with the reference data reported in healthy volunteers. In addition, it is important to highlight that significant changes occurred also by comparison of PK data between groups of patients related to the parameters: elimination constant 0.190 (0.157-0.211) versus 0.349 (0.334-0.382) h-1; biological half-life 3.6 (3.3-4.4) versus 2.0 (1.8-2.1) hr; total body clearance 8.6 (8.2-8.9) versus 5.3 (5.2-5.4) L/hr; volume of distribution 41.8 (39.9-44.5) versus 15.4 (14.1-16.2) L. Concerning the inflammatory biomarker an increase of C-reactive protein was registered in both groups of septic patients in SIRS: 224 versus 300 mg/L, p = 0.0411, after the extended infusion versus intermittent infusion, respectively. Wound and bone were the most prevalent sites of infection in those patients of both groups. It was shown in the isolates the prevalence of Gram-negative strains 54/83 (65%) that were distributed in Enterobacteriaceae, K. pneumoniae 7/30 (23%), and Non-Enterobacteriaceae, P. aeruginosa 13/54 (24%) followed by Acinetobacter baumannii 11/54 (20%). Drug effectiveness against susceptible strains was demonstrated by PK/PD approach up to 4 mg/L over 2 mg/L, after the extended infusion or after intermittent infusion, respectively. In conclusion, the superiority of the extended infusion in septic burn patients at the earlier period of septic shock was demonstrated, once considerable increases on volume of distribution impacted the drug effectiveness of these patients. Cure was obtained by meropenem monotherapy in 22/25 patients; only three patients (3/25) received meropenem - colistine combined therapy due to Acinetobacter baumannii isolated

Guia de Plantas Medicinais de Florianópolis / Florianópolis Medicinal Plants Guide

O uso terapêutico das plantas remonta ao período neanderthal. Achados arqueológicos de flores dos gêneros Achillea, Centaurea, Senecio, Muscari e Ephedra altissima, de 60.000 anos atrás, nas cavernas de Shanidar, no Iraque2, reforçam a hipótese do uso medicinal destas plantas - que hoje têm suas ações farmacológicas comprovadas por estudos científicos. A imensa maioria das plantas que utilizamos hoje já foi experimentada por centenas de gerações de animais e hominídeos. Esse processo etnobotânico, científico e histórico respalda o uso terapêutico de diversas plantas no contexto sanitário atual. Um exemplo é a erva-baleeira (Cordia verbenacea), conhecida por sua ação antiinflamatória e utilizada por povos antigos do litoral catarinense muito tempo antes de ser estudada e transformada emmedicamento fitoterápico. A validação científico acadêmica não se configura como o único modo de avaliar plantas a serem adotadas no cuidado em saúde. As plantasmedicinais transgridemvários paradigmas biomédicos. Embora seja importante conhecer as ações dos metabólitos isoladamente, a fitoterapia envolve muitas vezes o uso da planta inteira (um organismo vivo complexo) que contém centenas ou milhares de diferentes compostos que interagem entre si. Assim como na alopatia, é frequente saber do efeito terapêutico de uma planta, mas não se ter clareza de seu mecanismo de ação. A pesquisa em busca de um princípio ativo isolado, como no caso da artemisinina (derivada da espécie Artemisia annua), utilizada no tratamento da malária, representa certamente uma conquista científica. Num contexto de resistência ao antimalárico cloroquina, o desenvolvimento deste novo tratamento (artemisinina) surgiu como um bálsamo para pesquisadores e pacientes. No entanto, em muitos casos, o efeito de um único componente não é o ideal. Assimocorreu tambémcoma Artemisia annua/ artemisinina: inicialmente utilizada pelas populações do leste asiático para tratar malária (a planta inteira­ação sinérgica), foi "descoberta" pelos norte-americanos durante a Guerra do Vietnã. Dessa forma, tornou-se medicamento e, a partir de sua utilização como princípio ativo isolado, começarama surgir espécies de Plasmodium sp. resistentes à artemisinina.4 Considerando as inúmeras variáveis relacionadas à produção, armazenamento, processamento e utilização das ervas medicinais, o desenvolvimento de novos tratamentos complantas deveria focar primeiro na sinergia entre os constituintes vegetais.3 As plantasmedicinaismais utilizadas pela população são em geral seguras e bem toleradas. No entanto, algumas espécies podem produzir efeitos colaterais graves e, por isso, devem ser tratadas com respeito. O confrei (Symphytum officinale), por exemplo, quando utilizado incorretamente e em pessoas suscetíveis, pode provocar dano hepático grave ou fatal. A vivência e a interação com as plantas têm a capacidade de mudar a visão de mundo e ampliar a conexão do ser humano com a natureza. O resgate dessa relação é fundamental para superar a crise planetária atual e criar um ambiente futuro possível e saudável.

Avaliação da equivalência farmacêutica de comprimidos de Ibuprofeno por meio do teste perfil de dissolução / Evaluation of the pharmaceutical equivalence of ibuprofen tablets by dissolution profile test

Introdução: Em formas farmacêuticas sólidas orais como comprimidos, o perfil de dissolução comparativo representa o principal teste de avaliação da equivalência farmacêutica. Objetivo: comparar os perfis de dissolução de comprimidos de ibuprofeno 600mg nas formas de referência, genérico e similar. Material e método: Uma curva de calibração de ibuprofeno foi construída com cinco pontos (2, 3, 5, 10 e 15 ppm) com o objetivo de se obter os coeficientes linear, angular e de correção. A partir disto, foram realizados os ensaios de perfil de dissolução em sextuplicata, segundo parâmetros farmacopéicos com 900 mL de tampão fosfato pH 7,2, cesta como aparato, velocidade de rotação de 150 rpm e amostras coletadas em intervalos de 5, 10, 15, 20 e 30 minutos. As alíquotas obtidas foram filtradas e diluídas para a concentração adequada e analisadas em comprimento de onda de 221 nm, para a determinação da porcentagem de dissolução em cada intervalo de tempo amostrado. Resultados: Todos os tipos de medicamentos estavam de acordo com as especificações farmacopeias quanto à porcentagem de dissolução (mínimo 60%) em até 30 minutos. Além disso, segundo os parâmetros da RDC nº 31 de 11 de agosto de 2010 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, os valores de coeficiente de variação no tempo de 10 minutos não excederam a 10%, indicando assim equivalência farmacêutica entre as amostras avaliadas. Conclusão: Com base nos resultados obtidos através dos valores de coeficiente de variação, conclui-se que há equivalência farmacêutica entre as amostras.

Introduction: in solid oral dosage forms as tablets, the comparative dissolution profile represents the main test for the evaluation of pharmaceutical equivalence. Objective: compare the dissolution profiles of ibuprofen 600mg tablets in reference, generic and similar forms. Material and method: a calibration curve of ibuprofen was constructed with five points (2, 3, 5, 10 and 15 ppm) in order to obtain the linear, angular and correction coefficients. From this, dissolution profile assays were carried out in sixfold, according to pharmacopoeial parameters with 900 mL of pH 7.2 phosphate buffer, basket as apparatus, rotation speed of 150 rpm and samples collected at intervals of 5, 10, 15 , 20 and 30 minutes. The obtained aliquots were filtered and diluted to the appropriate concentration and analyzed at a wavelength of 221 nm to determine the percent dissolution at each sampled time interval. Results: all drug types were in accordance with the pharmacopoeial specifications for percent dissolution (minimum 60%) within 30 minutes. In addition, according to the parameters of the RDC nº 31 of August 11, 2010 of the National Agency of Sanitary Surveillance the values of coefficient of variation in the time of 10 minutes did not exceed 10%, thus indicating pharmaceutical equivalence among the evaluated samples. Conclusion: based on the results obtained through the coefficient of variation values, it is concluded that there is a pharmaceutical equivalence between the samples.

Avances de la crioanalgesia en la facoemulsificación / Advances of the cryonalgesia in phacoemulsification

Objetivo: Describir los resultados de la aplicación de la crioanalgesia en la cirugía de catarata por facoemulsificación bilateral simultánea en pacientes portadores de catarata, con historia de reacciones alérgicas a los anestésicos farmacológicos. Métodos: Se realizó un estudio descriptivo de serie de casos en un grupo de 10 pacientes con historias de reacciones alérgicas a los anestésicos farmacológicos empleados para la cirugía de catarata. En todos los casos se les efectuó facoemulsificación bilateral simultánea por la técnica de prechop en el Centro de Microcirugía Ocular del Instituto Cubano de Oftalmología Ramón Pando Ferrer, por vía córnea clara temporal, con irrigación de solución salina balanceada y viscoelásticos a 4 °C. Resultados: No se encontraron diferencias en el sexo; la edad media fue de 62,3 años; la dureza del cristalino, según LOCS III, se encontraba en su mayoría entre opacidades nucleares de II a IV; el tiempo efectivo del ultrasonido no fue superior a medio minuto; todos recuperaron su mejor agudeza visual corregida y no se reportaron complicaciones. El conteo celular endotelial reportó una pérdida de 3,5 % en relación con el conteo inicial preoperatorio. Conclusiones: La crioanalgesia en la facoemulsificación, con una técnica quirúrgica depurada en cirujanos con experiencia, es segura y efectiva con resultados visuales similares a los obtenidos en pacientes operados de catarata por la técnica de facoemulsificación con anestesia farmacológica(AU)

Objective: To describe the results of the application of cryoanalgesia in the cataract surgery using simultaneous bilateral phacoemulsification in patients with a history of allergic reactions to pharmacological anesthesics. Methods: A descriptive case series study was performed in 10 patients with histories of allergic reactions to pharmacological anesthetics that are used in the cataract surgery. All these patients underwent Prechop technique-based simultaneous bilateral phacoemulsification through temporal clear cornea, with irrigation of balanced saline solution and viscoelastic substances at 4 °C in the Center of Ocular Microsurgery of Ramon Pando Ferrer Cuban Institute of Ophthalmology. Results: No differences were found between sexes; the average age was 62.3 years; the crystalline lens hardness, according to LOCS III mostly presented with nuclear opacities ranging II to IV; the effective ultrasound time did not exceed half a minute. All these patients recovered their best corrected visual acuity and no complications were reported. The endothelial cell count showed a loss of 3.5 % when compared with the preoperative initial count. Conclusions: Cryoanalgesia in phacoemulsification, with the use of refined surgical technique by experienced surgeons, is safe and effective with visual results similar to those achieved in patients operated on of cataract through phacoemulsification with pharmacological anesthetic(AU)

Accidente con hipoclorito de sodio durante la terapia endodóntica / Accident with sodium hypochlorite during endodontic therapy

Introducción: el accidente con hipoclorito de sodio es una de las complicaciones que pueden presentarse durante la terapia endodóntica convencional. Constituye el sobrepaso del irrigante a los tejidos periapicales ya sea durante la irrigación de los conductos radiculares o por medio de la inyección accidental en los tejidos blandos. Produce al paciente una sintomatología dolorosa inmediata, con una respuesta inmunológica exacerbada y necrosis hística. Objetivo: determinar las posibles causas del accidente con hipoclorito de sodio y exponer el protocolo de manejo clínico y farmacológico establecido para esta eventualidad. Caso clínico: se informa el caso de un sobrepaso accidental de hipoclorito de sodio hacia el periápice en la raíz distovestibular del diente 17 en un paciente de 67 años de edad, con hipertensión arterial controlada, diagnóstico de pulpa sana y requerimiento de realización de endodoncia preprotésica. Se exponen la toma de medidas clínicas y farmacológicas posterior al accidente con hipoclorito de sodio, así como el suministro de corticoterapia inmediata, analgesia, manejo del dolor por bloqueo anestésico del área comprometida y para disolución del hipoclorito de sodio, para completar el esquema de manejo medicación antibiótica profiláctica. Conclusiones: los factores predisponentes para la generación de un accidente con hipoclorito son: enfermedades que causen resorción periapical, selección inadecuada del tipo de jeringa y aguja con la que se realiza la irrigación y la no determinación adecuada de la longitud radicular. El manejo de estos accidentes con corticoides y analgesia reduce la agresividad de la sintomatología presentada por el paciente, así como la profilaxis antibiótica, disminuye el riesgo de daño hístico(AU)

Introduction: sodium hypochlorite accidents are one of the complications that may arise during conventional endodontic therapy. In hypochlorite accidents, the irrigant flows into the periapical tissue either during irrigation of root canals or by accidental injection into soft tissue. This situation causes immediate pain symptoms in the patient, with an exacerbated immune response and tissue necrosis. Objective: determine the possible causes of sodium hypochlorite accidents and present the clinical and pharmacological management protocol established for these events. Clinical case: a case is reported of accidental flowing of sodium hypochlorite to the apex of the distovestibular root of tooth 17 in a 67-year-old male patient with controlled hypertension and a diagnosis of healthy pulp requiring preprosthetic endodontic therapy. A description is provided of the clinical and pharmacological actions taken after the sodium hypochlorite accident, as well as the immediate application of corticotherapy, analgesia, pain management by anesthetic block of the compromised area and for dissolution of the sodium hypochlorite, to complete the management scheme with prophylactic antibiotic medication. Conclusions: the following are predisposing factors for the occurrence of a hypochlorite accident: conditions that cause periapical resorption, inadequate choice of the type of syringe and needle to perform the irrigation, and incorrect determination of the root length. Management of these accidents with corticosteroids and analgesia reduces the aggressiveness of symptoms, whereas antibiotic prophylaxis lessens the risk of tissue damage(AU)

Medicamentos com atividade sobre o citocromo P450 utilizados por idosos em domicílio / Drugs with activity on the cytochrome P450 used by elderly at home

Medicamentos com atividade sobre a mesma família de enzimas do citocromo P450 (CYP450), quando administrados concomitantemente, podem interagir entre si e afetar o clearance sistêmico de um dos fármacos, resultando em redução da efetividade ou aumento da toxicidade do medicamento afetado. O presente estudo tem como objetivo determinar a prevalência de uso de medicamentos com atividade sobre isoenzimas do CYP450 por pacientes idosos em domicílio. Trata-se de um estudo transversal, retrospectivo, descritivo, realizado em hospital público geral de ensino de Belo Horizonte, Minas Gerais. Foram incluídos no estudo 190 pacientes com 60 anos ou mais, internados de janeiro a dezembro de 2010 na enfermaria de clínica médica do hospital e em uso domiciliar de medicamentos com registro no prontuário. Os fármacos com atividade sobre as isoenzimas da família CYP450 foram classificados em indutores, inibidores ou substratos segundo literatura especializada. Dentre os 190 idosos incluídos na investigação, 99 (52,1%) eram do sexo feminino. A mediana da idade foi 69,5 e intervalo interquartil (IQR)12. Foi observado que 172 pacientes (90,5%) utilizaram algum fármaco com atividade sobre CYP450. Em relação aos fármacos utilizados, verificouse que 94 (59,1 %) exerciam atividade sobre enzimas do CYP450, o que implica em alto potencial para ocorrência de interações medicamentosas. Fica evidente a importância da informação acerca da atividade dos fármacos sobre o CYP450, para subsidiar as decisões clínicas em relação à farmacoterapia do idoso, contribuindo assim para maior segurança e efetividade no uso dos medicamentos. (AU)

Drugs that act on the same family of CYP450 enzymes, when administered concurrently, may interact among themselves and affect the systemic clearance of one of the drugs, reducing the effectiveness or increasing the toxicity of the affected medication. The present study aims to determine the prevalence use of drugs by elderly patients at home with activity on CYP450 isoenzymes. This is a cross-sectional, retrospective, descriptive study executed at a general public teaching hospital in Belo Horizonte, Minas Gerais. A hundred ninety patients with 60 years or older, admitted to internal medicine ward of the hospital from January to December 2010 and who had medical records of medicine used at home were included in the study. Drugs with activity on CYP450 isoenzymes family were classified into inducers, inhibitors or substrates according specialized literature. Among the 190 elderly included in the investigation, 99 (52.1%) were from the female gender. The median age was of 69.5 and interquartile range (IQR) 12. It was observed that 172 patients (90.5%) used any drug with activity on CYP450. Concerning the drugs used, it was found that 94 (59.1%) had activity on CYP450 enzymes, what implicates in a high potential to the occurrence of drugdrug interactions. It becomes evident the importance of information about the activity of drugs on CYP450, to subsidize the clinical decisions concerning the geriatric pharmacotherapy, therefore contributing to a higher security and effectiveness in the medications usage. (AU)

Diacerein, its beneficial impact on chondrocytes and notable new clinical applications

Diacerein (DCN) was obtained by diacetylation of an anthraquinone derivative rhein and was approved by FDA in 2008, in the treatment of osteoarthritis due to its inhibitory effect on proinflammatory cytokines, including IL-6 and IL-1ß. It was synthesized in 1980s and marketed as a tablet in some European Union and Asian countries from 1994. Along with its great potential in the treatment of osteoarthritis, its other applications are also being explored day by day, such as in the treatment of psoriasis, epidermolysis bullosa, breast cancer, type 2 diabetes and periodontitis. The main aim of this review is to explore mechanism of action, various applications and side effects associated with DCN. This has been reviewed that apart from the risk of diarrhea on long-term administration of DCN, various clinical studies has also shown its modest benefits in treatment of various pathological conditions. Hence, DCN is emerging as a new and potentially safe derivative with maximum therapeutic efficacies and minimum side effects which can results in improving the living status of patients suffering from various inflammatory diseases

Terapia anticoagulante no idoso: foco na fibrilação atrial / Anticoagulant therapy in the elderly: focus on atrial fibrillation

O uso da terapia anticoagulante em idosos tem sido muito discutido, principalmente após o surgimento dos anticoagulantes de ação direta (DOACs). Por anos, os antagonistas da vitamina K (representados principalmente pela varfarina) foram a única opção de prevenção de acidente vascular cerebral (AVC) e de embolia sistêmica (ES) em pacientes com fibrilação atrial (FA), bem como prevenção e tratamento de tromboembolismo venoso (TEV). Os DOACs tornaram-se opção melhor que a varfarina na população idosa por serem tão ou mais eficazes e apresentarem um risco de sangramento igual ou menor e risco mais baixo de hemorragia intracraniana. Além disso, têm menor interação medicamentosa e alimentar e não requerem monitoramento laboratorial contínuo. A população idosa tem sido subtratada devido aos riscos e aos receios dos profissionais quanto ao uso dos anticoagulantes. Seja pelo risco de quedas, de sangramento, polifarmácia ou presença de comprometimento cognitivo, os riscos devem ser muito bem avaliados e adequadamente abordados, uma vez que o benefício da anticoagulação é evidente nos idosos. A idade não é contraindicação para terapia anticoagulante e seu uso diminui a mortalidade e aumenta a sobrevida livre de incapacidade

The use of anticoagulant therapy in the elderly has been much discussed, especially after the development of direct oral anticoagulants (DOACs). For years, the vitamin K antagonists (represented mainly by warfarin) were the only option for stroke and systemic embolism (SE) prevention in patients with atrial fibrillation (AF), as well as for the treatment and prevention of venous thromboembolism (VTE). DOACs have become a better option than warfarin in the elderly population because they are as good as or more effective and present an equal or lesser bleeding risk and a lower risk of intracranial hemorrhage. In addition, they have limited drug and food interactions and do not require continuous laboratory monitoring. The elderly population has been under-treated because of the risks and professionals fears prescribing anticoagulants. Whether due to the risk of falls, bleeding, polypharmacy, or the presence of cognitive impairment, the risks should be well evaluated and appropriately addressed, since the benefit of anticoagulation is evident in the elderly. Age is not a contraindication for anticoagulant therapy, and its use decreases mortality and increases disability-free survival

Abordagem PK-PD do propofol na revascularização do miocárdio para estudo da influência da circulação extracorpórea na ligação às proteínas plasmáticas e no efeito hipnótico / PK-PD Model to investigate the free propofol plasma levels versus the hypnotic drug effect in patients undergoing coronary artery bypass grafting concerning the influence of CPB-hypothermia on drug plasma binding

Durante a cirurgia de revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea e hipotermia (CEC-H) ocorre alteração na efetividade do propofol e na sua farmacocinética realizada a partir das concentrações plasmáticas do propofol total no decurso do tempo. A ligação do propofol à proteína plasmática parece estar alterada em consequência de diversos fatores incluindo a hemodiluição e a heparinização que ocorre no início da circulação extracorpórea, uma vez que se reportou anteriormente que a concentração plasmática do propofol livre aumentou durante a realização da circulação extracorpórea normotérmica. Por outro lado, a infusão alvo controlada é recomendada para manter a concentração plasmática do propofol equivalente ao alvo de 2 µg/mL durante a intervenção cirúrgica com CEC-H. Se alterações significativas na hipnose do propofol ocorrem nesses pacientes, então o efeito aumentado desse agente hipnótico poderia estar relacionado à redução na extensão da ligação do fármaco as proteínas plasmáticas; entretanto, o assunto ainda permanece em discussão e necessita de investigações adicionais. Assim, o objetivo do estudo foi investigar as concentrações plasmáticas de propofol livre em pacientes durante a revascularização do miocárdio com e sem o procedimento de CEC-H através da abordagem PK-PD. Dezenove pacientes foram alocados e estratificados para realização de cirurgia de revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea (CEC-H, n=10) ou sem circulação extracorpórea (NCEC, n=9). Os pacientes foram anestesiados com sufentanil e propofol alvo de 2 µg/mL. Realizou-se coleta seriada de sangue para estudo farmacocinético e o efeito foi monitorado através do índice bispectral (BIS) para medida da profundidade da hipnose no período desde a indução da anestesia até 12 horas após o término da infusão de propofol, em intervalos de tempo pré-determinados no protocolo de estudo. As concentrações plasmáticas foram determinadas através de método bioanalítico pela técnica de cromatografia líquida de alta eficiência. A farmacocinética foi investigada a partir da aplicação do modelo aberto de dois compartimentos, PK Solutions v. 2. A análise PK-PD foi realizada no Graph Pad Prisma v.5.0 após a escolha do modelo do efeito máximo (EMAX sigmóide, slope variável). Os dados foram analisados utilizando o Prisma v. 5.0, p<0,05, significância estatística. As concentrações plasmáticas de propofol total foram comparáveis nos dois grupos (CEC-H e NCEC); entretanto o grupo CEC-H evidenciou aumento na concentração do propofol livre de 2 a 5 vezes em função da redução na ligação do fármaco às proteínas plasmáticas. A farmacocinética do propofol livre mostrou diferença significativa entre os grupos no processo de distribuição pelo prolongamento da meia vida e aumento do volume aparente, e no processo de eliminação em função do aumento na depuração plasmática e redução na meia vida biológica no grupo CEC-H. A escolha do modelo EMAX sigmóide, slope variável foi adequada uma vez que se evidenciou alta correlação entre os valores do índice bispectral e as concentrações plasmáticas do propofol livre (r2>0.90, P<0.001) para os pacientes investigados

During coronary artery bypass grafting (CABG) surgery with cardiopulmonary bypass (CPB) profound changes occur on propofol effect and on kinetic disposition related to total drug plasma measurements in these patients. It was reported that drug plasma binding could be altered as a consequence of hemodilution and heparinization before starts CPB since free propofol plasma levels was increased by twice under normothermic procedure. In addition, the target controlled infusion (TCI) is recommended to maintain propofol plasma concentration (2 µg/mL) during CABG CPB-H intervention. However, whether significant changes that occur in propofol hypnosis in these patients could be related to the reduction on the extension of drug plasma binding remain unclear and under discussion until now. Then, the objective of this study was to investigate propofol free plasma levels in patients undergoing CABG with and without CPB by a pharmacokinetics-pharmacodynamics (PK-PD) approach. Nineteen patients were scheduled for on-pump coronary artery bypass grafting (CABG-CPB, n=10) or off-pump coronary artery bypass grafting (OPCABG, n=9) were anesthetized with sufentanil and propofol TCI (2 µg/mL). Blood samples were collected for drug plasma measurements and BIS were applied to access the depth of hypnosis from the induction of anesthesia up to 12 hours after the end of propofol infusion, at predetermined intervals. Plasma drug concentrations were measured using high-performance liquid chromatography, followed by a propofol pharmacokinetic analysis based on two compartment open model, PK Solutions v.2; PK-PD analysis was performed by applying EMAX model, sigmoid shape-variable slope and data were analyzed using Prisma v. 5.0, considering p<0.05 as significant difference between groups. The total propofol plasma concentrations were comparable in both groups during CABG; however it was shown in CPB-group significant increases in propofol free plasma concentration by twice to fivefold occur as a consequence of drug plasma protein binding reduced in these patients. Pharmacokinetics of free propofol in CPB-H group compared to OPCAB group based on two compartment open model was significantly different by the prolongation of distribution half-life, increases on plasma clearance, and biological half-life shortened. In addition, the kinetic disposition of propofol changes in a different manner considering free drug levels in the CPB-H group against OPCAB group as follows: prolongation of distribution half-life and increases on volume of distribution, remaining unchanged biological half-life in spite of plasma clearance increased. BIS values showed a strong correlation with free drug levels (r2>0.90, P<0.001) in CPB-H group and also in OPCAB group by the chosen EMAX model sigmoid shape-variable slope analyzed by GraphPad Prisma v.5.0

Infusão contínua versus intermitente de meropenem na prática clínica / Continuous versus intermittent infusion of meropenem in clinical practice

Analisar as evidências científicas relacionadas ao tempo de administração endovenosa do Meropenem na prática clínica. Trata-se de uma revisão integrativa de literatura, retrospectiva, de natureza descritiva, com abordagem quantitativa com destaque para a produção científica de estudos clínicos randomizados, revisão sistemática e meta-análise. As bases de dados utilizadas foram Cochrane e Pubmed. A seleção da amostra foi realizada por dois pesquisadores independentes, utilizou-se instrumento adaptado para verificar o nível de evidência, grau de recomendação e classificação pela escala de Jadad. Foram selecionados 12 artigos referentes à administração endovenosa de forma contínua e intermitente do Meropenem. Dos quais nove eram ensaio clínico randomizado, dois eram ensaio clínico randomizado controlado e um meta-análise, destes 11 apresentavam nível II de evidência científica. A maioria dos estudos comparou a infusão rápida, em 30 minutos e/ou 3 horas, seguidos de estudos com administração rápida e/ou 30 minutos em infusão contínua. Os resultados dos estudos apontam que na infusão intermitente, com tempo de administração rápida, o pico da concentração plasmática não é suficiente para garantir eficácia do Meropenem. Já, para os estudos que abordaram a infusão intermitente clássica com tempo ≥ 3 horas demonstram que a técnica mantém melhor concentração inibitória mínima, devido à infusão ser prolongada.

This study aims to analyze the scientific evidence regarding the intravenous administration time of Meropenem in clinical practice. This is an integrative, retrospective, descriptive literature review, with a quantitative approach and emphasis on the scientific work of randomized clinical trials, with systematic review and meta-analysis. The databases used were Cochrane and PubMed. The samples were selected by two independent researchers, and an adapted instrument was used to verify the evidence level, recommendation grade and classification against the Jadad scale. A total of 12 articles related to the intravenous administration of continuous and intermittent Meropenem were selected. Nine of which were randomized studies, two were randomized controlled trials and one was a meta-analysis. From the total studies, 11 presented level II scientific evidence. Most studies compared rapid infusion, 30 minutes and/or 3 hour infusions, followed by rapid administration and/or 30 minute studies in continuous infusion. The results of the studies show that intermittent infusion with rapid time management presented peak plasma concentration that is not sufficient to guarantee the effectiveness of Meropenem. However, studies that addressed the classic intermittent infusion time ≥ 3 hours showed that the technology provides a better minimum inhibitory concentration due to the extended infusion time.