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1.
São Paulo; s.n; 2022. ilus, tab.
Tese em Português | LILACS, CONASS, Coleciona SUS, Sec. Est. Saúde SP, SESSP-CTDPROD, Sec. Est. Saúde SP | ID: biblio-1414837

RESUMO

A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis que apresenta alta morbidade e mortalidade. Atualmente, a tuberculose afeta 9,9 milhões de pessoas em todo o mundo e é responsável por cerca de 1,3 milhões de mortes, sendo um sério problema de Saúde Pública global. O tratamento da TB é composto por uma associação de fármacos e dura seis meses. A frequência de doentes infectados com isolados resistentes aos fármacos de primeira linha, principalmente os isolados multirresistentes, é uma ameaça mundial que caracteriza um importante problema de saúde pública no controle da TB em vários países. Existem poucos medicamentos para o tratamento da TB muti-resistente e com base nesta problemática o presente estudo visou a avaliação do potencial farmacológico in vitro de fármacos aprovados, utilizando a abordagem de reposicionamento de fármacos. A partir de uma triagem in vitro de 89 fármacos, foram selecionados os que apresentaram atividade antituberculose para a avaliação da concentração inibitória mínima, os fármacos foram avaliados em exposição a 23 isolados do complexo Mycobacterium tuberculosis e a cepa ATCC H37 RV 27294 in vitro utilizando o ensaio de resazurina. Além disso, foram realizados ensaios de citotoxicidade contra células de mamíferos NCTC L929 em cultura, determinando-se os Índices de Seletividade in vitro. Dentre os 89 fármacos testados, quatro (amiodarona, flunarizina, ivermectina e pentamidina) apresentaram atividade antituberculose a 10 µM. A Concentração Inibitória Mínima (CIM) 90% da amiodarona resultou em 5-10 µM, flunarizina 10 µM, ivermectina 0,15 ­ 10 µM e pentamidina 1,25-10 µM. Os índices de seletividade observados para a amiodarona foram de 4,21 ­ 8,43, flunarizina >20, ivermectina 1,17 ­ 78,47 e pentamidina 14,40 ­ 115,2. Com base na atividade e citotoxicidade da amiodarona, foi realizado um ensaio fluorimétrico utilizando Sytox Green para avaliar a permeabilidade de membrana plasmática do complexo M. tuberculosis na presença deste fármaco. Foi observado que a amiodarona não alterou a permeabilidade da membrana plasmática do Complexo M. tuberculosis, tendo seu mecanismo de ação letal por outra via.


Assuntos
Células , Doenças Transmissíveis , Reposicionamento de Medicamentos , Amiodarona , Mycobacterium tuberculosis
2.
São Paulo; s.n; s.n; 2022. 112 p. tab, graf.
Tese em Inglês | LILACS | ID: biblio-1416707

RESUMO

The antiparasitic niclosamide has shown promising anticancer activity in preclinical studies against several types of cancer, such as colorectal and prostate. Thus, the objective of this work was to develop innovative formulations for the repositioning of niclosamide as an anticancer agent. In chapter I, a critical review of the literature on the physicochemical properties of the drug was carried out, in addition the results of clinical studies against colorectal and prostate cancer. Besides, a review was carried out on studies that developed formulations containing this drug, as well as hypotheses to improve the biopharmaceutical performance of this molecule. In chapter II, the development of solid amorphous dispersion containing niclosamide was carried out. Drug/polymer solutions were acoustic levitated and characterized by synchrotron X-ray light. This set allowed fast, high quality measurements, as well as the identification of niclosamide recrystallization. Plasdone® and Soluplus® demonstrated better properties to form amorphous dispersions, with the latter showing superior solubility enhancement. The study showed that the developed formulation increased the apparent saturation solubility of niclosamide in water by two times. In chapter III the objective was the development, physicochemical characterization and in vitro anticancer activity of a niclosamide nanoemulsion, having HCT-116 cells as a cellular model. Preliminary results indicated Capmul® MCM C8 as the best liquid lipid for the system, but the first nanoemulsions containing this lipid were not stable to justify its usage. On the other hand, Miglyol® 812 indicated to be a suitable liquid lipid for the system. The niclosamide nanoemulsion (~200 nm) with Miglyol® 812 and poloxamer 188 was stable for 56 days, with a monomodal particle size distribution. Cell viability assay against HCT-116 cells demonstrated that niclosamide cytotoxicity is time and concentration dependent. Results herein obtained encourage further research to understand and optimize niclosamide performance as an anticancer drug substance


O antiparasitário niclosamida tem apresentado promissora atividade anticâncer em estudos pré- clínicos contra diversos tipos de câncer, como coloretal e próstata. Assim, o objetivo deste trabalho foi desenvolver formulações inovadoras para o reposicionamento da niclosamida como agente anticâncer. No capítulo I foi realizada revisão crítica da literatura sobre as propriedades físico-químicas do fármaco, além de resultados de estudos clínicos da niclosamida contra câncer de coloretal e de próstata. Além disso, foi feita revisão sobre estudos que desenvolveram formulações contendo esse fármaco, bem como hipóteses para melhorar o desempenho biofarmacêutico dessa molécula. No capítulo II foi realizado o desenvolvimento de dispersão solida amorfa contendo niclosamida. Soluções de fármaco/polímero foram levitadas em levitador acústico e caracterizadas por raios-X de luz síncrotron. Este conjunto permitiu medições rápidas e de alta qualidade, bem como identificação de recristalização da niclosamida. Plasdone® e Soluplus® demonstraram melhores propriedades para formar as dispersões amorfas, com o último apresentando aumento de solubilidade superior. O estudo mostrou que a formulação desenvolvida aumentou em duas vezes a solubilidade aparente de saturação da niclosamida em água. No capítulo III o objetivo foi o desenvolvimento, a caracterização físicoquímica e atividade anticâncer in vitro de uma nanoemulsão de niclosamida, tendo células HCT-116 como modelo celular. Resultados preliminares indicaram o Capmul® MCM C8 como o melhor lipídio líquido para o sistema, mas as primeiras nanoemulsões contendo este lipídio não foram estáveis para justificar seu uso. Por outro lado, Miglyol® 812 indicou ser um lipídio líquido adequado para o sistema. A nanoemulsão de niclosamida (~200 nm) com Miglyol® 812 e poloxâmero 188 foi estável por 56 dias, com distribuição monomodal do tamanho de partícula. O ensaio de viabilidade celular contra células HCT-116 demonstrou que a citoxicidade da niclosamida é dependente do tempo e da concentração. Os resultados aqui obtidos encorajam mais pesquisas para entender e otimizar o desempenho da niclosamida como uma substância anticancerígena


Assuntos
Técnicas In Vitro/métodos , Preparações Farmacêuticas/análise , Química Farmacêutica , Composição de Medicamentos/instrumentação , Niclosamida/administração & dosagem , Físico-Química , Estratégias de Saúde , Neoplasias do Colo/patologia , Reposicionamento de Medicamentos/instrumentação , Neoplasias/metabolismo
3.
Mem. Inst. Oswaldo Cruz ; 116: e210207, 2021. tab, graf
Artigo em Inglês | LILACS | ID: biblio-1346578

RESUMO

BACKGROUND Treatment of mycoses is often ineffective, usually prolonged, and has some side effects. These facts highlight the importance of discovering new molecules to treat fungal infections. OBJECTIVES To search the Medicines for Malaria Venture COVID Box for drugs with antifungal activity. METHODS Fourteen human pathogenic fungi were tested against the 160 drugs of this collection at 1.0 µM concentration. We evaluated the ability of the drugs to impair fungal growth, their fungicidal nature, and morphological changes caused to cells. FINDINGS Thirty-four molecules (21.25%) presented antifungal activity. Seven are antifungal drugs and one is the agricultural fungicide cycloheximide. The other drugs with antifungal activity included antibiotics (n = 3), antimalarials (n = 4), antivirals (n = 2), antiparasitcs (n = 3), antitumor agents (n = 5), nervous system agents (n = 3), immunosuppressants (n = 3), antivomiting (n = 1), antiasthmatic (n = 1), and a genetic disorder agent (n = 1). Several of these drugs inhibited Histoplasma capsulatum and Paracoccidioides brasiliensis growth (15 and 20, respectively), while Fusarium solani was not affected by the drugs tested. Most drugs were fungistatic, but niclosamide presented fungicidal activity against the three dimorphic fungi tested. Cyclosporine affected morphology of Cryptococcus neoformans. MAIN CONCLUSIONS These drugs represent new alternatives to the development of more accessible and effective therapies to treat human fungal infections.


Assuntos
Humanos , Preparações Farmacêuticas , Cryptococcus neoformans , COVID-19 , Malária/tratamento farmacológico , Testes de Sensibilidade Microbiana , Reposicionamento de Medicamentos , SARS-CoV-2 , Antifúngicos/uso terapêutico , Antifúngicos/farmacologia
4.
Arq. bras. oftalmol ; 83(4): 329-331, July-Aug. 2020. graf
Artigo em Inglês | LILACS | ID: biblio-1131599

RESUMO

ABSTRACT Despite the recent developments in modern cataract surgery and the application of a vast array of new devices and machines, late in-the-bag intraocular lens dislocation remains a devastating, albeit rare, complication. Various nonsurgical and surgical techniques have been used to manage this complication. We report a case of spontaneous repositioning in the left eye of an anteriorly subluxated in-the-bag intraocular lens. The spontaneous repositioning may have been caused by antagonistic effects related to the topical administration of brimonidine and prednisolone. The dislocation was treated without aggressive manipulation or surgical intervention.


RESUMO Apesar dos recentes avanços na cirurgia moderna de catarata e da aplicação de uma ampla gama de novos dispositivos, o deslocamento tardio de uma lente intraocular dentro do saco capsular continua a ser uma complicação devastadora, ainda que rara. Várias técnicas cirúrgicas e não cirúrgicas têm sido usadas para tratar esta complicação. Este é o relato de um caso de reposicionamento espontâneo de uma lente intraocular sub-luxada anteriormente dentro do saco capsular do olho esquerdo. Este reposicionamento pode ter sido causado pelos efeitos opostos da aplicação tópica simultânea de brimonidina e prednisolona. O deslocamento foi tratado sem manipulação agressiva ou intervenção cirúrgica.


Assuntos
Humanos , Reposicionamento de Medicamentos , Lentes Intraoculares , Complicações Pós-Operatórias , Acuidade Visual , Subluxação do Cristalino , Estudos Retrospectivos
5.
Rev. panam. salud pública ; 44: e40, 2020. tab
Artigo em Inglês | LILACS | ID: biblio-1101783

RESUMO

ABSTRACT The World Health Organization (WHO) was informed on December 2019 about a coronavirus pneumonia outbreak in Wuhan, Hubei province (China). Subsequently, on March 12, 2020, 125,048 cases and 4,614 deaths were reported. Coronavirus is an enveloped RNA virus, from the genus Betacoronavirus, that is distributed in birds, humans, and other mammals. WHO has named the novel coronavirus disease as COVID-19. More than 80 clinical trials have been launched to test coronavirus treatment, including some drug repurposing or repositioning for COVID-19. Hence, we performed a search in March 2020 of the clinicaltrials.gov database. The eligibility criteria for the retrieved studies were: contain a clinicaltrials.gov base identifier number; describe the number of participants and the period for the study; describe the participants' clinical conditions; and utilize interventions with medicines already studied or approved for any other disease in patients infected with the novel coronavirus SARS-CoV-2 (2019-nCoV). It is essential to emphasize that this article only captured trials listed in the clinicaltrials.gov database. We identified 24 clinical trials, involving more than 20 medicines, such as human immunoglobulin, interferons, chloroquine, hydroxychloroquine, arbidol, remdesivir, favipiravir, lopinavir, ritonavir, oseltamivir, methylprednisolone, bevacizumab, and traditional Chinese medicines (TCM). Although drug repurposing has some limitations, repositioning clinical trials may represent an attractive strategy because they facilitate the discovery of new classes of medicines; they have lower costs and take less time to reach the market; and there are existing pharmaceutical supply chains for formulation and distribution.(AU)


RESUMEN En diciembre de 2019 fue informado a la Organización Mundial de la Salud (OMS) un brote de neumonía por coronavirus en Wuhan, provincia de Hubei, China. Al 12 de marzo de 2020, se habían notificado 125 048 casos y 4 614 muertes. El coronavirus es un virus ARN envuelto del género Betacoronavirus distribuido en aves, seres humanos y otros mamíferos. La OMS ha denominado a la nueva enfermedad por coronavirus COVID-19. Se han puesto en marcha más de 80 ensayos clínicos para evaluar un tratamiento para el coronavirus, que incluyen algunos ensayos de reposicionamiento de medicamentos para la COVID-19. En marzo de 2020 se llevó a cabo una búsqueda de los ensayos clínicos registrados en la base de datos clinicaltrials.gov. Los criterios de elegibilidad para los estudios recuperados fueron tener un número de identificación de la base de datos clinicaltrials.gov; describir el número de participantes y el período del estudio; describir las condiciones clínicas de los participantes; y emplear intervenciones con medicamentos ya estudiados o aprobados para cualquier otra enfermedad en pacientes infectados con el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 (2019-nCoV). Es esencial destacar que este artículo solo recoge los ensayos que figuran en la base de datos clinicaltrials. gov. Se identificaron 24 ensayos clínicos relacionados con más de 20 medicamentos, como inmunoglobulina humana, interferones, cloroquina, hidroxicloroquina, arbidol, remdesivir, favipiravir, lopinavir, ritonavir, oseltamivir, metilprednisolona, bevacizumab y medicina tradicional china. Aunque el reposicionamiento de medicamentos tiene algunas limitaciones, el reposicionamiento de los ensayos clínicos puede representar una estrategia atractiva porque facilita el descubrimiento de nuevas clases de medicamentos; estos tienen costos más bajos y tardan menos en llegar al mercado; y existen cadenas de suministro farmacéutico que apoyan la formulación y la distribución.(AU)


RESUMO A Organização Mundial da Saúde (OMS) foi informada, em dezembro de 2019, sobre um surto de pneumonia por coronavírus em Wuhan, província de Hubei (China). Posteriormente, em 12 de março de 2020, 125 048 casos e 4 614 mortes haviam sido registrados. O coronavírus é um vírus RNA envelopado do gênero Betacoronavírus, distribuído em aves e em humanos e outros mamíferos. A OMS designou a nova doença por coronavírus como COVID-19. Mais de 80 ensaios clínicos foram iniciados para testar tratamentos para o coronavírus, incluindo alguns de reposicionamento de medicamentos para o COVID-19. Assim, em março de 2020 realizou-se uma busca na base de dados clinicaltrials.gov. Os critérios de elegibilidade para os estudos recuperados foram: conter o número identificador da base de dados clinicaltrials.gov; descrever o número de participantes e o período do estudo; descrever as condições clínicas dos participantes; e utilizar intervenções para tratamento de doentes infectados com o novo coronavírus SARS-CoV-2 (2019-nCoV) com medicamentos já estudados ou aprovados para qualquer outra doença. É essencial salientar que este artigo apenas capturou ensaios listados na base de dados clinicaltrials.gov. Foram identificados 24 ensaios clínicos envolvendo mais de 20 medicamentos, tais como imunoglobulina humana, interferons, cloroquina, hidroxicloroquina, arbidol, remdesivir, favipiravir, lopinavir, ritonavir, oseltamivir, metilprednisolona, bevacizumabe e medicamentos chineses tradicionais. Embora o reposicionamento de medicamentos tenha algumas limitações, os ensaios clínicos de reposicionamento podem representar uma estratégia atraente, porque facilitam a descoberta de novas classes de medicamentos, têm custos mais baixos, levam menos tempo para chegar ao mercado e se beneficiam de cadeias de fornecimento farmacêutico já existentes para formulação e distribuição.(AU)


Assuntos
Humanos , Antivirais/uso terapêutico , Pneumonia Viral/tratamento farmacológico , Ensaios Clínicos como Assunto , Infecções por Coronavirus/tratamento farmacológico , Reposicionamento de Medicamentos
6.
Mem. Inst. Oswaldo Cruz ; 115: e200254, 2020. tab, graf
Artigo em Inglês | LILACS, Sec. Est. Saúde SP | ID: biblio-1135246

RESUMO

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is a highly contagious infection that may break the healthcare system of several countries. Here, we aimed at presenting a critical view of ongoing drug repurposing efforts for COVID-19 as well as discussing opportunities for development of new treatments based on current knowledge of the mechanism of infection and potential targets within. Finally, we also discuss patent protection issues, cost effectiveness and scalability of synthetic routes for some of the most studied repurposing candidates since these are key aspects to meet global demand for COVID-19 treatment.


Assuntos
Humanos , Pneumonia Viral/tratamento farmacológico , Infecções por Coronavirus/tratamento farmacológico , Descoberta de Drogas , Reposicionamento de Medicamentos , Pandemias , Betacoronavirus , SARS-CoV-2 , COVID-19
7.
São Paulo; s.n; 2020. 1-83 p. ilus, mapas, graf, tab.
Tese em Português | LILACS, Sec. Est. Saúde SP, CONASS, Coleciona SUS, SESSP-ACVSES, SESSP-TESESESSP, Sec. Est. Saúde SP | ID: biblio-1395499

RESUMO

A doença de Chagas (DC), também conhecida como tripanossomíase americana, afeta cerca de 6 a 7 milhões de pessoas em todo o mundo, com aproximadamente 70 milhões de pessoas em áreas de risco. Causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, a DC é um problema de saúde pública, ocorrendo do sul dos Estados Unidos ao norte da Argentina. Considerando a falta de terapia eficaz e segura para o tratamento da DC, e baseado em um efeito letal do fármaco anti-hipertensivo manidipino, aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), este fármaco foi avaliado in vitro contra as formas tripomastigotas (extracelulares) e amastigotas (intracelulares) de Trypanosoma cruzi. O perfil bioenergético de tripomastigotas de T. cruzi foi estudado na presença do fármaco manidipino, utilizando ensaios fluorimétricos e luminescentes. O manidipino mostrou uma elevada atividade antiparasitária, com valores de CE50 de 0,1 µM em amastigotas intracelulares, e 3 µM em tripomastigotas, resultando em um índice de seletividade em formas amastigotas intracelulares promissor de > 2.000. Utilizando análise por citometria de fluxo, o fármaco mostrou despolarização...(AU)


Chagas Disease (CD), also known as American trypanosomiasis affects about 6 to 7 million people worldwide, with approximately 70 million people in risk areas. Caused by the parasite Trypanosoma cruzi, CD is a public health problem, occurring from the southern United States to northern Argentina. Considering the lack of effective and safe therapy for the treatment of CD, and based on a specific biochemical effect of a approved drug by Food and Drug Administration (FDA), the antihypertensive drug manidipine was in vitro evaluated against the trypomastigotes (extracellular) and intracellular (amastigotes) of Trypanosoma cruzi. The bioenergetics of trypomastigotes was studied in the presence of the drug using fluorimetric and luminescent assays. Manidipine showed a potent antiparasitic activity, with IC50 values of 0.1 µM (intracellular amastigotes) and 3 µM (trypomastigotes), resulting in a promising selectivity index against intracellular amastigotes (>2.000). Using flow cytometry analysis, the drug showed depolarization of electric potential of the plasma membrane, with no alteration of the permeability. A decrease of the ATP levels suggested a bioenergetics alteration of the mitochondria, which was confirmed by depolarization of the mitochondrial membrane potential and increased levels of ROS. The antihypertensive manidipine showed for the first time a promising in vitro effectiveness against T. cruzi and may represent a candidate for future investigations in animal models. (AU)


Assuntos
Trypanosoma cruzi , Doença de Chagas , Reposicionamento de Medicamentos , Anti-Hipertensivos
8.
São Paulo; s.n; 2019. 151 p. ilus.
Tese em Português | Sec. Est. Saúde SP, LILACS, SESSP-CTDPROD, Sec. Est. Saúde SP, SESSP-ACVSES | ID: biblio-1051680

RESUMO

A leishmaniose visceral (LV) é uma doença infecciosa sistêmica, causada pelos parasitos protozoários do gênero Leishmania, endêmica em países tropicais e subtropicais. Por acometer principalmente populações de baixa renda em países em desenvolvimento e subdesenvolvidos, a leishmaniose se encaixa no perfil das doenças negligenciadas, em razão de seu baixo retorno financeiro para a indústria farmacêutica. Devido ao alto custo, restrições e efeitos colaterais dos atuais fármacos utilizados na terapêutica da leishmaniose, há a real necessidade de identificar e desenvolver novas alternativas como a de reposicionamento de fármacos, que se trata de uma nova indicação terapêutica para um fármaco já disponibilizado no mercado. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar a atividade antileishmania de fármacos anti-histamínicos e identificar marcadores celulares e moleculares relacionados à resposta terapêutica, usando um sistema de infecção in vitro. Foram realizados em Leishmania (Leishmania) intantum: i) a triagem de quatro fármacos anti-histamínicos, sendo eles: cetirizina (CTZ), ciproeptadina (CPH), fexofenadina (FXF) e meclizina (MCZ); ii) o estudo das alterações celulares e moleculares com o fármaco cinarizina (CNZ) e os que apresentaram atividade contra a forma amastigota. Para isto, foi feito estudos de concentração efetiva 50% (CE50) em promastigota e amastigota de L. (L.) infantum, concentração citotóxica 50% (CC50) em células de mamífero e após foram analisadas a permeabilidade de membrana plasmática, o potencial de membrana mitocondrial, a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) e a produção de tióis por meio de ensaios fluorimétricos e as ultra-estruturas celulares por microscopia eletrônica de transmissão e o perfil de expressão gênica por qPCR. Os resultados mostraram que CPH e MCZ apresentaram atividade antileishmania contra promastigotas, com CE50 de 7 e 22 µM, respectivamente. CPH e MCZ eliminaram os amastigotas, com CE50 de 30 e 35 µM, respectivamente. Os fármacos CTZ e FXF não apresentaram atividade contra ambas as formas do parasito. CNZ, CPH e MCZ provocaram em promastigota: i) alteração na permeabilidade da membrana plasmática; ii) despolarização do potencial de membrana mitocondrial, provocando danos celulares associados com o sistema bioenergético; iii) alteração no perfil de expressão gênica de 11 genes que codificam para diferentes funções celulares. Estes dados, além de apresentarem resultados direto para o tratamento das leishmanioses, com o desenvolvimento de novas alternativas, apresenta um grande potencial como sistema de avaliação de resposta terapêutica de vários tipos de fármacos.


Assuntos
Reposicionamento de Medicamentos , Leishmania , Leishmaniose Visceral
9.
Rio de Janeiro; s.n; 2019. xvii, 86 p. ilus.
Tese em Português | LILACS | ID: biblio-1026712

RESUMO

As peptidases do Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença de Chagas, são importantes fatores de virulência e alvo para quimioterapia. As aspártico peptidases ainda não foram caracterizadas neste parasito, porém, inibidores de aspártico peptidase do vírus da imunodeficiência humana (IPs-HIV) tem ação tripanocida. O objetivo desse trabalho é caracterizar as aspártico peptidases em T. cruzi. Através de análises in silico, identificamos que dos três genes anotados como aspártico peptidases, dois genes, Presenilina símile (PS) e Peptidase Peptideo Sinal símile (PPs símile), compartilham o mesmo domínio proteico, o domínio PSN (Presenilin/Signalpeptideo peptidase familly). A presenilina símile de T. cruzi possui nove domínios transmembranas e uma ampla dobra entre os domínios seis e sete, que resulta em uma espaçosa região hidrofóbica, o que indica que a presenilina símile de T. cruzi possui uma estrutura secundária altamente similar e indispensável para origem de uma presenilina ativa. A PPs símile de T. cruzi possui uma sequência de múltiplas passagens pela membrana, e revela uma grande semelhança com as presenilinas, incluindo a conservação do seu domínio. O gene anotado como DNA damage inducible Ddi 1 (Ddi 1 símile) possui o domínio retroviral peptidase (RVP), característico dessa família de peptidases. A Ddi 1 símile de T. cruzi possui o domínio UBL (ubiquitina símile)


A modelagem molecular do domínio (RVP) da proteína Ddi 1 símile de T. cruzi mostrou que esse domínio forma um homodímero que é característico das aspártico peptidases da família A2, e que cada monômero possui a sequência conservada Asp-Ser-Gly-Ala. O estudo de atração molecular (docking) mostrou uma diferente afinidade dos IPs-HIV pelo sítio ativo do domínio RVP da proteína, enquanto que pepstatina A e benzonidazol, controles positivo e negativo, apresentaram os melhores e piores índices de docking, respectivamente. Uma proteína heteróloga Ddi 1 símile foi expressa em Escherichia coli e purificada. A enzima purificada não apresentou atividade proteolítica contra substrato fluorogênico específico para Catepsina D, indicando que alterações estruturais importantes ocorreram na enzima heteróloga. O extrato total de E. coli, rico na proteína induzida, não foi capaz de degradar soro albumina bovina. Os IPs-HIV possuem ação tripanocida, porém o alvo intracelular e mecanismo de ação ainda não estão elucidados. Esse trabalho traz importantes contribuições para este campo, e abre perspectivas de explorar esta enzima para o desenho de novos fármacos, ou para modificações químicas nos IPs-HIV disponíveis para aumentar sua especificidade e potência. (AU)


Assuntos
Animais , Doença de Chagas , Tratamento Farmacológico , Doenças Negligenciadas , Reposicionamento de Medicamentos
11.
J. bras. pneumol ; 44(2): 153-160, Mar.-Apr. 2018. tab
Artigo em Inglês | LILACS | ID: biblio-893913

RESUMO

ABSTRACT Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis (MDR-TB and XDR-TB, respectively) continue to represent a challenge for clinicians and public health authorities. Unfortunately, although there have been encouraging reports of higher success rates, the overall rate of favorable outcomes of M/XDR-TB treatment is only 54%, or much lower when the spectrum of drug resistance is beyond that of XDR-TB. Treating M/XDR-TB continues to be a difficult task, because of the high incidence of adverse events, the long duration of treatment, the high cost of the regimens used, and the drain on health care resources. Various trials and studies have recently been undertaken (some already published and others ongoing), all aimed at improving outcomes of M/XDR-TB treatment by changing the overall approach, shortening treatment duration, and developing a universal regimen. The objective of this review was to summarize what has been achieved to date, as far as new and repurposed drugs are concerned, with a special focus on delamanid, bedaquiline, pretomanid, clofazimine, carbapenems, and linezolid. After more than 40 years of neglect, greater attention has recently been paid to the need for new drugs to fight the "white plague", and promising results are being reported.


RESUMO A tuberculose multirresistente (TB-MDR, do inglês multidrug-resistant) e a extensivamente resistente (TB-XDR, do inglês extensively drug-resistant) continuam representando um desafio para os clínicos e as autoridades de saúde pública. Infelizmente, embora haja relatos encorajadores de taxas de sucesso maiores, a taxa global de desfechos favoráveis do tratamento da TB-MDR/XDR é de apenas 54%, ou muito menor quando o espectro de resistência aos fármacos vai além do da TB-XDR. O tratamento da TB-MDR/XDR continua sendo uma tarefa difícil, em razão da alta incidência de eventos adversos, do longo tempo de tratamento, do alto culto dos esquemas utilizados e da drenagem dos recursos de saúde. Diversos ensaios e estudos foram realizados recentemente (alguns já publicados e outros em andamento), todos visando a melhorar os desfechos do tratamento da TB-MDR/XDR por meio da alteração da abordagem geral, redução do tempo de tratamento e desenvolvimento de um esquema universal. O objetivo desta revisão foi resumir o que se conseguiu até o momento, no que se refere a novos fármacos e fármacos repropostos, dando foco especial para delamanid, bedaquilina, pretomanida, clofazimina, carbapenêmicos e linezolida. Após mais de 40 anos de negligência, recentemente foi dada mais atenção á necessidade de novos fármacos para se combater a "praga branca", e resultados promissores estão sendo relatados.


Assuntos
Humanos , Tuberculose Extensivamente Resistente a Medicamentos/tratamento farmacológico , Reposicionamento de Medicamentos , Antituberculosos/uso terapêutico , Oxazóis/uso terapêutico , Ensaios Clínicos como Assunto , Diarilquinolinas/uso terapêutico , Nitroimidazóis/uso terapêutico , Antituberculosos/classificação
12.
J. venom. anim. toxins incl. trop. dis ; 24: 30, 2018. tab, graf, ilus
Artigo em Inglês | LILACS, VETINDEX | ID: biblio-976028

RESUMO

Drug repurposing has been an interesting and cost-effective approach, especially for neglected diseases, such as Chagas disease. Methods: In this work, we studied the activity of the antidepressant drug sertraline against Trypanosoma cruzi trypomastigotes and intracellular amastigotes of the Y and Tulahuen strains, and investigated its action mode using cell biology and in silico approaches. Results: Sertraline demonstrated in vitro efficacy against intracellular amastigotes of both T. cruzi strains inside different host cells, including cardiomyocytes, with IC50 values between 1 to 10 µM, and activity against bloodstream trypomastigotes, with IC50 of 14 µM. Considering the mammalian cytotoxicity, the drug resulted in a selectivity index of 17.8. Sertraline induced a change in the mitochondrial integrity of T. cruzi, resulting in a decrease in ATP levels, but not affecting reactive oxygen levels or plasma membrane permeability. In silico approaches using chemogenomic target fishing, homology modeling and molecular docking suggested the enzyme isocitrate dehydrogenase 2 of T. cruzi (TcIDH2) as a potential target for sertraline. Conclusions: The present study demonstrated that sertraline had a lethal effect on different forms and strains of T. cruzi, by affecting the bioenergetic metabolism of the parasite. These findings provide a starting point for future experimental assays and may contribute to the development of new compounds.(AU)


Assuntos
Trypanosoma cruzi , Técnicas In Vitro , Sertralina , Reposicionamento de Medicamentos
13.
São Paulo; s.n; 2018. 159 p. graf, tab.
Tese em Português | LILACS, Sec. Est. Saúde SP, SESSP-CTDPROD, Sec. Est. Saúde SP, SESSP-ACVSES | ID: biblio-972115

RESUMO

A leishmaniose é uma doença tropical causada por protozoários do gêneroLeishmania que afeta 12 milhões de pessoas em 98 países. Seu tratamentoconta com um restrito arsenal terapêutico e exige a administração defármacos tóxicos por longos períodos. Na busca por novas terapias, oreposicionamento de fármacos e a associação terapêutica têm sidoaplicados com sucesso para doenças negligenciadas. O presente estudoteve como objetivo a avaliação in vitro, ex vivo e in vivo do potencial antiLeishmania(Leishmania) amazonensis dos fármacos amitriptilina, econazol,sertralina e triclosan, bem como o estudo de associações terapêuticas invitro e/ou ex vivo e mecanismo de ação in vitro dos fármacos amitriptilina etriclosan. Os resultados demonstraram que todos os fármacos estudados apresentaram atividade contra formas promastigotas e amastigotasintracelulares de L. (L.) amazonensis, com valores de Concentração Efetiva50% que variam de 1,50 a 51,48 µM. Os resultados obtidos a partir das associações entre os fármacos estudados e fármacos padrões foram classificados como aditivos ou indiferentes. Por meio da investigação domecanismo de ação leishmanicida, foi possível concluir que a mitocôndria é uma organela alvo do fármaco amitriptilina, enquanto que o fármaco triclosaninduz danos à membrana plasmática parasitária. Quando tratados comeconazol por via oral (10 mg/kg/dia por 28 dias consecutivos) ou triclosanpor via tópica (creme 1% por 14 dias consecutivos), houve uma redução de75 a 89% da carga parasitária dos camundongos infectados com L. (L.) amazonensis. Os resultados obtidos contribuem para a investigação de novas alternativas para o tratamento da leishmaniose cutânea e sugerem que novos estudos utilizando associação ou coadministração dessesfármacos com fármacos padrões podem ser promissores em modelosanimais.


Leishmaniasis is a tropical disease caused by protozoa of the genusLeishmania that affects 12 million people in 98 countries. There is a limitedtherapeutic arsenal and the treatment requires the administration of toxicdrugs for long periods. In the search for new therapies, the drug repositioningand therapeutic association have been successfully applied to neglecteddiseases. The aim of the present study was to evaluate in vitro, ex vivo andin vivo anti-Leishmania (Leishmania) amazonensis potential of the drugsamitriptyline, econazole, sertraline and triclosan, as well as the study of invitro and / or ex vivo therapeutic associations and mechanism of action of thedrugs amitriptyline and triclosan. The results showed that all studied drugshave activity against L. (L.) amazonensis promastigotes and intracellularamastigotes, with 50% Effective Concentration values ranging from 1.50 to51.48 μM. The results obtained from the combination between the studieddrugs and standard drugs were classified as additives or indifferent. Throughthe investigation of the leishmanicial mechanism of action, it was possible toconclude that the mitochondria is a target organelle of the drug amitriptyline,whereas the drug triclosan induces damage to the parasitic plasmamembrane. When treated with oral econazole (10 mg/kg/day for 28consecutive days) or triclosan topically (1% cream for 14 consecutive days),there was a 75 - 89% reduction in the parasite load of the mice infected withL. (L.) amazonensis. The results obtained contribute to the investigation ofnew alternatives for the treatment of cutaneous leishmaniasis and suggestthat new studies using association or coadministration of these drugs withstandard drugs may be promising in animal models.


Assuntos
Humanos , Reposicionamento de Medicamentos , Leishmania/parasitologia , Leishmaniose Cutânea , Camundongos
14.
Braz. J. Pharm. Sci. (Online) ; 53(2): e16087, 2017. tab, graf
Artigo em Inglês | LILACS | ID: biblio-839493

RESUMO

ABSTRACT The discovery of arteannuin (qinghaosu) in the 20th Century was a major advance for medicine. Besides functioning as a malaria therapy, arteannuin is a pharmacological agent in a range of other diseases, but its mechanism of action remains obscure. In this study, the reverse docking server PharmMapper was used to identify potential targets of arteannuin. The results were checked using the chemical-protein interactome servers DRAR-CPI and DDI-CPI, and verified by AutoDock Vina. The results showed that neprilysin (also known as CD10), a common acute lymphoblastic leukaemia antigen, was the top disease-related target of arteannuin. The chemical-protein interactome and docking results agreed with those of PharmMapper, further implicating neprilysin as a potential target. Although experimental verification is required, this study provides guidance for future pharmacological investigations into novel clinical applications for arteannuin.


Assuntos
Simulação por Computador/classificação , Neprilisina/farmacologia , Artemisininas/análise , Reposicionamento de Medicamentos/estatística & dados numéricos
15.
Rev. chil. infectol ; 32(2): 182-189, abr. 2015.
Artigo em Espanhol | LILACS | ID: lil-747521

RESUMO

Vancomycin has been used for more than 50 years in neonatal intensive care units (NICUs) as the therapy of choice for late-onset sepsis, mainly because Coagulase negative Staphylococci (CoNS) are common and mostly resistant to oxacyllin despitelow virulence and unusual association with fulminant sepsis. CUs due to several factors including its high pharmacokinetic variability, difficulty in reaching therapeutic plasmatic drug concentrations and progressively increasing minimum inhibitory concentrations (MIC). The increase of CoNS with higher MICs as well as the rise of infections caused by resistant gram-negative bacilli and candida should move to reconsider Vancomycin as first line treatment. Infections in neonates have a different behavior than in other populations and we consoder of utmost importance to consider the use of oxacyllin as first line antimicrobial therapy for late-onset sepsis.


Vancomicina se utiliza hace más de 50 años en unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) como terapia de elección en sospecha de sepsis neonatal tardía; su principal indicación se fundamenta en que Staphylococcus coagulasa negativa (SCN) es el principal microorganismo que ocasiona sepsis tardía y éste es habitualmente resistente a cloxacilina; sin embargo, su virulencia es baja y la sepsis fulminante es inusual. Lamentablemente la prescripción de vancomicina se ha convertido en un grave problema en las UCIN, debido a diversas razones incluyendo: alta variabilidad farmacocinética del fármaco, dificultad en alcanzar concentraciones plasmáticas apropiadas y aumento de la concentración inhibitoria mínima (CIM), implicando además una mayor probabilidad de seleccionar cepas resistentes y aumento de otro tipo de infecciones ocasionadas por bacilos gramnegativos resistentes y candidiasis invasora. Considerando lo anteriormente señalado y a lo publicado en la literatura médica con respecto a las infecciones en neonatología, debido a su comportamiento clínico diferente a hospederos en otras etapas de la vida, resulta de suma importancia replantear el uso de vancomicina basado en fundamentos teóricos que avalen la seguridad de no utilizar este antimicrobiano como primera línea en sepsis neonatal tardía.


Assuntos
Humanos , Recém-Nascido , Antibacterianos/uso terapêutico , Cloxacilina/uso terapêutico , Sepse/tratamento farmacológico , Infecções Estafilocócicas/tratamento farmacológico , Vancomicina/uso terapêutico , Antibacterianos/efeitos adversos , Antibacterianos/farmacocinética , Coagulase , Cloxacilina/efeitos adversos , Cloxacilina/farmacocinética , Reposicionamento de Medicamentos , Unidades de Terapia Intensiva Neonatal , Padrões de Prática Médica , Sepse/microbiologia , Infecções Estafilocócicas/microbiologia , Vancomicina/efeitos adversos , Vancomicina/farmacocinética
16.
Bauru; s.n; 2015. 133 p. ilus, tab, graf.
Tese em Português | LILACS, BBO - Odontologia | ID: biblio-867421

RESUMO

Objetivos: O objetivo deste estudo foi o de identificar compostos seletivamente tóxicos ao carcinoma espinocelular de boca in vitro por meio do reposicionamento de fármacos. Material e Métodos: Por meio de um escaneamento baseado na viabilidade celular de 1.280 fármacos, nós selecionamos três princípios ativos (luteolin, metixene hydrochloride e nitazoxanide) letais às células de câncer de boca SCC-25 e pouco tóxicos às células de queratinócitos cutâneos imortalizados HaCaT. Os fármacos candidatos foram investigados quanto à sua dose- e tempo-resposta bem como comparados e combinados à agentes quimioterápicos padrão por meio do ensaio por colorimetria com brometo de tiazolil azul de tetrazolio (MTT). O impacto dos fármacos na motilidade do SCC-25 e do HaCaT foi verificado pelo ensaio de migração celular e seus mecanismos de ação também foram explorados por meio da verificação dos níveis das proteínas fosforiladas pelo western blotting. Todos os experimentos foram realizados em triplicata e, pelo menos, três vezes independentes. O teste t de student foi utilizado para confrontar as variáveis e nível de significância de 5% foi estabelecido para todos os testes. Resultados: O flavonoide natural luteolin exerceu citotoxicidade potente contra as células de câncer de boca in vitro, apresentando baixa toxicidade ao HaCaT e alta eficiência quando comparado a quimioterápicos como a cisplatina e o AG1478. Do ponto de vista molecular, a luteolin ativou a via de sinalização do dano do DNA e, combinada com um inibidor do Chk, apresentou efeitos potencializados. Além disso, nós demonstramos que a nitazoxanide e o metixene hydrochloride são capazes de destruir células SCC-25 porém não as HaCaT de maneira proporcional à dose e ao tempo de tratamento. As combinações entre os três fármacos hit e com a cisplatina ou o AG1478 potencializaram seus efeitos contra as células malignas. Conclusões: O presente estudo traz a luteolin, o metixene hydrochloride e a nitazoxanide como...


Objectives: Here we aimed at identifying and reposition approved drugs that could be selectively toxic towards oral squamous cell carcinoma cells. Materials and Methods: Through a cell-based drug screening of 1,280 chemical molecules, we selected 3 compounds (luteolin, metixene hydrochloride, and nitazoxanide) lethal to oral cancer SCC-25 cells, while sparing immortalized keratinocyte HaCaT cells. The drugs were then further challenged for their time- and dose-responses, as well as their comparison and combination to standard chemotherapeutic agents by colorimetric assay 1-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-3,5-diphenylformazan, Thiazolyl blue formazan (MTT). The impact on SCC-25 and HaCaT motility as well as the mode of action of the drugs was then further explored by scratching assay and western blotting, respectively. All the experiments were performed in triplicated and, at least, three independent times. Students t test was performed to verify the differences among the variables and the level of significance was set at 5%. Results: The natural flavonoid luteolin was a potent cytotoxic agent against oral cancer cells in vitro, presenting low toxicity against HaCaT cells and high efficiency as compared to standard-of-care, such as cisplatin and AG1478. From a molecular standpoint, luteolin coopted the DNA-damage pathway and could be efficiently combined with Chk pharmacological inhibitor. Moreover, we demonstrated that nitazoxanide and metixene hydrochloride kill the SCC-25 but not the HaCaT cells in a dose- and time-dependent. The combinations among the three drugs hit and with cisplatin and AG1478 improved their effect against the malignant cells. Conclusions: Luteolin, metixene hydrochloride, and nitazoxanide emerge as strong cytotoxic and/or adjuvant therapy in oral cancer, as these compounds present higher efficiency and lower toxicity against oral cancer cells in vitro than conventional chemotherapeutic agents.


Assuntos
Humanos , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Idoso , Antineoplásicos/uso terapêutico , Carcinoma de Células Escamosas/tratamento farmacológico , Reposicionamento de Medicamentos , Luteolina/uso terapêutico , Neoplasias Bucais/tratamento farmacológico , Tiazóis/uso terapêutico , Tioxantenos/uso terapêutico , Antineoplásicos/farmacologia , Western Blotting , Estudos de Viabilidade , Luteolina/farmacologia , Reprodutibilidade dos Testes , Sobrevivência Celular , Tiazóis/farmacologia , Tioxantenos/farmacologia
17.
Bauru; s.n; 2015. 133 p. ilus, tab, graf.
Tese em Português | LILACS | ID: lil-794214

RESUMO

O objetivo deste estudo foi o de identificar compostos seletivamente tóxicos ao carcinoma espinocelular de boca in vitro por meio do reposicionamento de fármacos. Material e Métodos: Por meio de um escaneamento baseado na viabilidade celular de 1.280 fármacos, nós selecionamos três princípios ativos (luteolin, metixene hydrochloride e nitazoxanide) letais às células de câncer de boca SCC-25 e pouco tóxicos às células de queratinócitos cutâneos imortalizados HaCaT. Os fármacos candidatos foram investigados quanto à sua dose- e tempo-resposta bem como comparados e combinados à agentes quimioterápicos padrão por meio do ensaio por colorimetria com brometo de tiazolil azul de tetrazolio (MTT). O impacto dos fármacos na motilidade do SCC-25 e do HaCaT foi verificado pelo ensaio de migração celular e seus mecanismos de ação também foram explorados por meio da verificação dos níveis das proteínas fosforiladas pelo western blotting. Todos os experimentos foram realizados em triplicata e, pelo menos, três vezes independentes. O teste t de student foi utilizado para confrontar as variáveis e nível de significância de 5% foi estabelecido para todos os testes. Resultados: O flavonoide natural luteolin exerceu citotoxicidade potente contra as células de câncer de boca in vitro, apresentando baixa toxicidade ao HaCaT e alta eficiência quando comparado a quimioterápicos como a cisplatina e o AG1478. Do ponto de vista molecular, a luteolin ativou a via de sinalização do dano do DNA e, combinada com um inibidor do Chk, apresentou efeitos potencializados. Além disso, nós demonstramos que a nitazoxanide e o metixene hydrochloride são capazes de destruir células SCC-25 porém não as HaCaT de maneira proporcional à dose e ao tempo de tratamento. As combinações entre os três fármacos hit e com a cisplatina ou o AG1478 potencializaram seus efeitos contra as células malignas. Conclusões: O presente estudo traz a luteolin, o metixene hydrochloride e a nitazoxanide como...


Here we aimed at identifying and reposition approved drugs that could be selectively toxic towards oral squamous cell carcinoma cells. Materials and Methods: Through a cell-based drug screening of 1,280 chemical molecules, we selected 3 compounds (luteolin, metixene hydrochloride, and nitazoxanide) lethal to oral cancer SCC-25 cells, while sparing immortalized keratinocyte HaCaT cells. The drugs were then further challenged for their time- and dose-responses, as well as their comparison and combination to standard chemotherapeutic agents by colorimetric assay 1-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-3,5-diphenylformazan, Thiazolyl blue formazan (MTT). The impact on SCC-25 and HaCaT motility as well as the mode of action of the drugs was then further explored by scratching assay and western blotting, respectively. All the experiments were performed in triplicated and, at least, three independent times. Students t test was performed to verify the differences among the variables and the level of significance was set at 5%. Results: The natural flavonoid luteolin was a potent cytotoxic agent against oral cancer cells in vitro, presenting low toxicity against HaCaT cells and high efficiency as compared to standard-of-care, such as cisplatin and AG1478. From a molecular standpoint, luteolin coopted the DNA-damage pathway and could be efficiently combined with Chk pharmacological inhibitor. Moreover, we demonstrated that nitazoxanide and metixene hydrochloride kill the SCC-25 but not the HaCaT cells in a dose- and time-dependent. The combinations among the three drugs hit and with cisplatin and AG1478 improved their effect against the malignant cells. Conclusions: Luteolin, metixene hydrochloride, and nitazoxanide emerge as strong cytotoxic and/or adjuvant therapy in oral cancer, as these compounds present higher efficiency and lower toxicity against oral cancer cells in vitro than conventional chemotherapeutic agents...


Assuntos
Humanos , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Antineoplásicos/uso terapêutico , Carcinoma de Células Escamosas/tratamento farmacológico , Reposicionamento de Medicamentos , Luteolina/uso terapêutico , Neoplasias Bucais/tratamento farmacológico , Tiazóis/uso terapêutico , Tioxantenos/uso terapêutico , Antineoplásicos/farmacologia , Western Blotting , Estudos de Viabilidade , Luteolina/farmacologia , Reprodutibilidade dos Testes , Sobrevivência Celular , Tiazóis/farmacologia , Tioxantenos/farmacologia
18.
Rio de Janeiro; s.n; 2015. xviii,125 p. ilus, tab, graf.
Tese em Português | LILACS | ID: lil-781858

RESUMO

O atual cenário da Biologia Computacional conta com o know-how de diversas bases tecnológicas voltadas para informação, computação e, especialmente, para construção e uso de bancos de dados na Internet como MEDLINE, PubMed, PDB. Na medida em que essas bases de dados possibilitam o aumento no registro de produção, estoque e circulação de dados genéticos, também viabilizam, em anos recentes, ambientes para acessar, integrar e produzir o novo conhecimento. O reuso desses dados, isto é, a transformação e o emprego desses dados em um processo diferente do qual os dados foram originalmente concebidos, torna-se um desafio em pesquisas na área biológica. Os problemas surgem pela falta de estrutura textual ou marcação para processamento por computadores. Neste trabalho, foi desenvolvido um método que identifica nomes de proteínas que servirão de substrato às práticas laboratoriais de reposicionamento de medicamentos. Dentre as fontes citadas, foram empregados, inicialmente, documentos textuais digitais do PubMed, a principal fonte de informação das ciências da saúde da Biblioteca Nacional de Medicina (National Library of Medicine). Esta base foi explorada com métodos e recursos da mineração de textos que são amplamente empregados para extrair termos relacionados aos nomes de proteínas no domínio das doenças negligenciadas. Os resultados obtidos após o processamento de 8444 artigos relacionados ao termo malaria do PubMed revelaram 254 fármacos candidatos ao reposicionamento. Dentre estes, três fármacos (Amitriptyline, Trimethoprim e Methrotrexate) foram comprovados, por meio de uma busca não exaustiva na literatura biomédica, que são utilizados em experimentos para o tratamento de malária. Por outro lado foi possível sugerir um conjunto de proteínas ou moléculas que poderão servir de insumos na fase inicial da cadeia de produção de medicamentos que é o screening de moléculas...


The current scenario of computational biology relies on the know-how of manytechnological areas, with focus on information, computing, and, particularly on theconstruction and use of existing Internet databases such as MEDLINE, PubMed andPDB. In recent years, these databases provide an environment to access, integrateand produce new knowledge by storing ever increasing volumes of genetic or proteindata The transformation and management of these data in a different way from theone that were originally thought can be a challenge for research in biology. Theproblems appear by the lack of textual structure or appropriate markup tags. In thisstudy, It aimed to develop a method that identifies proteins names that will serve asa substrate to laboratory practices for drug repositioning. Among the sources cited, Itwas initially explored digital text documents from PubMed, the main source ofinformation about Health Sciences of the National Library Medicine. This base wasexplored with text mining methods and resources that are widely used to extractterms related to proteins names in domain of neglected diseases. The resultsobtained after the processing of 8444 articles related to term malaria in PubMedrevealed 254 drugs candidates for repositioning. Among these, three drugs(Amitriptyline, Trimethoprim and Methrotrexate) were confirmed by a non-exhaustivesearch in the biomedical literature, that are used in experiments to treat malaria. Onthe other hand we can suggest a set of proteins or molecules that can serve asinputs in screening of molecules, the early stage of the drug production chain...


Assuntos
Mineração de Dados , Reposicionamento de Medicamentos , Armazenamento e Recuperação da Informação , Semântica
20.
São Paulo; s.n; 2014. 101 p. ilus, tab, graf.
Tese em Português | LILACS, Sec. Est. Saúde SP | ID: lil-773061

RESUMO

Dentre as doenças parasitárias tropicais, as causadas por protozoários se apresentam como um grande desafio para a saúde pública. Conhecida também como tripanossomíase americana, a doença de Chagas é encontrada principalmente em áreas endêmicas de 21 países da América Latina, com cerca de 8-10 milhões de pessoas infectadas. A quimioterapia utiliza medicamentos de elevada toxicidade, e no Brasil, restringe-se a um único fármaco, o benznidazol. Na busca por terapias alternativas, o reposicionamento de fármacos representa uma forma promissora para introdução de novos medicamentos. O presente trabalho teve como objetivo avaliar o potencial terapêutico contra T. cruzi de fármacos aprovados clinicamente, utilizando modelos in vitro e experimentais. Dentre os 54 fármacos testados, 17 apresentaram atividade contra formas tripomastigotas, com CE50 variando entre 1,8 a 81 µM, destacando-se a sertralina como o mais efetivo e o cloxazolam como o menos efetivo. Dentre 6 fármacos escolhidos, 5 demonstraram atividade contra os amastigotas intracelulares, com CE50 entre 1,4 a 32 µM, destacando-se a sertralina como o mais efetivo e o saquinavir como o menos efetivo. Realizou-se ainda um estudo de citotoxicidade, e o índice de seletividade dos fármacos variou entre 1,2 a 17. Por meio da construção de isobologramas, realizou-se um estudo in vitro de associação terapêutica contra formas tripomastigotas entre a nitazoxanida e a sertralina, resultando em uma combinação indiferente. A efetividade in vivo da sertralina e da nitazoxanida foi verificada em modelo de camundongos Swiss; apenas a nitazoxanida reduziu em 29% a parasitemia após 5 dias consecutivos de tratamento a 50 mg/kg. Finalmente, um estudo comparativo foi desenvolvido entre a técnica de qPCR e o método de Brener por contagem em microscopia óptica. Foi observada similaridade entre ambas as técnicas para avaliação da parasitemia no modelo murino...


Among tropical parasitic diseases, those caused by protozoans represent as a major challenge to public health. Also known as American trypanosomiasis, Chagas´s disease is found mainly in endemic areas of 21 countries of Latin America, with approximately 8-10 million people infected. The chemotherapy is based in highly toxic drugs with high toxicity and, in Brazil, it is restricted to a single drug, the benznidazole. In the search for alternative therapies, the repositioning of drugs represents a promising approch for the introduction of new medicines. This study aimed the evaluation of the therapeutic potential against T. cruzi of clinically approved drugs using in vitro and experimental models. Among the 54 tested drugs, 17 showed activity against trypomastigotes, with EC50 ranging from 1.8 to 81 µM; sertraline was the most effective drug and cloxazolam the least effective. Among 6 chosen drugs, 5 demonstrated activity against intracellular amastigotes with EC50 between 1.4 to 32 µM; sertraline as the most effective and saquinavir the least one. The mammalian cytotoxicity was also evaluated and selectivity index of drugs ranged from 1.2 to 17 µM. Through the construction of isobolograms, an in vitro study of combined therapy against trypomastigotes was performed with nitazoxanide and sertraline, resulting in an indifferent combination. The in vivo efficacy of nitazoxanide and sertraline was observed in Swiss mice model; nitazoxanide reduced by 29% the parasitemia after 5 consecutive days of treatment at 50 mg/kg. Finally, a comparative study was conducted between the qPCR technique and the method of Brener by light microscopy counting. A similar result was found for both techniques when evaluating the animals parasitemia in the murine model. The repositioning of approved drugs and their therapeutic associations could contribute to more effective and less toxic treatments for neglected diseases as Chagas disease...


Assuntos
Doença de Chagas/terapia , Preparações Farmacêuticas , Reposicionamento de Medicamentos , Técnicas In Vitro
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