Gliomas malignos: biología molecular y detalles oncogenéticos / Wicked gliomas: molecular biology and oncogenetics detail

RESUMEN La biología de los gliomas malignos se asocia con el balance de la expresión de las proteínas que controlan de manera positiva o negativa el ciclo celular, la proliferación, la motilidad, la neoformación vascular y el reconocimiento del sistema inmune. La frecuencia de las alteraciones genéticas que están presentes en GBM2 y GBM1 son diferentes así como la edad de los pacientes en la que se presentan. Mientras que los GBM1 suelen aparecer en edades más tardías, alrededor de los 60-70 años, los GBM2 suelen presentarse en edades más tempranas, 40-50 años. En la génesis del glioblastoma existen alteraciones moleculares a nivel de genes supresores de tumores, oncogenes y genes reparadores de ADN (AU).

ABSTRACT The glioblastoma it is the primary wicked tumor of the central nervous system more common in adults and it invariably associates to a bad presage. The biology of the wicked gliomas associates with the balance of the expression of the proteins that they control of positive way or negative the cellular cycle, the proliferation, the motility, the vascular neoformation and the recognition of the immune system. The frequency of the genetic alterations that they are present in GBM2 and GBM1 is different. While the GBM1 usually appears in later ages, around the 60-70 years, the GBM2 usually presents in earlier ages, 40-50 years. In the genesis of the glioblastoma exist molecular alterations at level of suppressive genes of tumors (GST), oncogenes and reparative genes of DNA (AU).

Análisis de metilación en los genes supresores de tumores CDKN2B y DBC1 en pacientes colombianos con diagnóstico de leucemia / Methylation analysis of the CDKN2B and DBC1 tumour suppressor genes in leukaemia patients in Colombia

Objetivo: Analizar la metilación en los promotores de los genes CDKN2B y DBC1 en muestras de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloblástica aguda (LMA) y leucemia mieloide crónica (LMC). Además, correlacionar el perfil de metilación de los pacientes con los hallazgos citogenéticos. Materiales y métodos: Se evaluaron 56 pacientes con leucemias: 24 con LLA, 16 con LMA y 16 con LMC. El ADN extraído se modificó con bisulfito de sodio. Se realizó un análisis de metilación en los genes CDKN2B y DBC1 mediante la PCR específica de metilación (MS-PCR). Las muestras positivas por la técnica MS-PCR fueron secuenciadas. Resultados: Se encontró una frecuencia total de metilación del 87,5%. El gen CDKN2B se encontró metilado en el 75% de LLA y de LMC, y del 62% en LMA. El gen DBC1 se encontró metilado en el 96% de LLA, el 94% de LMA y del 68,8% en LMC. El gen más frecuentemente metilado en todas las muestras fue DBC1. De los tres tipos de leucemias, la LLA fue la que presentó los mayores porcentajes de metilación. El 62,5% de la muestras tenían metilado ambos genes. Las muestras con cariotipo normal presentaron una alta frecuencia de metilación de CDKN2B y DBC1. Conclusiones: En este estudio se demostró, por primera vez en pacientes colombianos con leucemias, que la metilación de los genes CDKN2B y DBC1 es un evento frecuente. Los hallazgos indican que la metilación de genes supresores de tumores es una vía molecular alterna que podría estar relacionada con el desarrollo de neoplasias hematológicas.

Objective: To perform a methylation analysis in the CDKN2B and DBC1 gene promoters in samples from Colombian patients with acute lymphoblastic leukaemia (ALL), acute myeloid leukaemia (AML), and chronic myeloid leukaemia (CML), and to correlate the methylation profile with cytogenetic findings. Material and methods: The study included a total of 56 bone marrow samples, 24 from patients with ALL, 16 from AML patients, and 16 from CML patients. DNA was extracted from these samples and converted with sodium bisulphite. Methylation analysis was performed using methylation specific PCR (MS-PCR). The samples that were positive for MS-PCR were sequenced to confirm the results. Results: A total methylation frequency of 87.5% was found. CDKN2B gene promoter hypermethylation was found in 75% of ALL and CML samples, and 62% in AML; while DBC1 gene promoter hypermethylation was found in 96% of the samples of ALL, 94% of AML, and in 68.8% of CML. The most frequently methylated gene in all samples was DBC1. ALL was the type of leukaemia that had the highest percentages of methylation. Almost two-thirds (62.5%) of the samples had both methylated genes. Samples with normal karyotype had a high frequency of methylation in CDKN2B and DBC1 genes. Conclusions: This study showed, for the first time in Colombian patients with leukaemia, that methylation of DBC1 and CDKN2B genes is a common event. Our findings indicate that methylation of tumour suppressor genes is an alternate genetic pathway related to the development of haematological malignancies.

Cáncer de mama asociado a mutaciones genéticas de los BRCA 1 y 2 / Breast cancer associated to BRCA 1 and 2 genetic mutations

Entre el 5 al 10 % de los cánceres de ovario y mama son atribuidos a una transmisión autosómica dominante de mutaciones heredadas en los genes BRCA 1 y BRCA 2. Estos explican el 90 % y el 50 % de los cánceres hereditarios de ovario y mama, respectivamente. Las mujeres que heredan la mutación en el gen BRCA tienen mayor riesgo de cáncer de mama, de ovario y los varones poseedores de dicho gen tienen un riesgo de cáncer de próstata. Las mujeres con la mutación en el gen BRCA 2 también tienen riesgo (aunque menor) de presentar cáncer de mama y de ovario, y en varones hay un riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, hay otros síndromes que explican el cáncer hereditario de mama y ovario y otros genes que aún están por descubrirse. Entre estos están el Lynch II, el síndrome Li-Fraumeni, el síndrome de ataxia – telangiectasia, el síndrome de Cowden y el síndrome de Bloom. En la actualidad es posible ofrecer la identificación de estas mutaciones con base en el DNA y en una historia familiar completa, pero la utilidad de la predicción de las pruebas genéticas requiere de una adecuada asesoría para la interpretación de sus resultados.

Between 5 and 10 % of breast and ovarian cancers can be traced to an autosomal dominant mode of inheritance of hereditary mutations in a pair of genes known as BRCA 1 and BRCA 2. They explain 90 % and 50 % of hereditary breast and ovarian cancer, respectively . Women carrying a mutation in the BRCA 1 gene, have a life risk for developing breast cancer and for ovarian cancer, a higher risk of colon cancer and men have a high risk of prostatic cancer. Women having the BRCA 2 gene mutation also have the same risk to develop breast cancer but the ovarian cancer is lower (10 % at 70 years) and is characterized for a risk of 6 % of breast cancer in men. Besides there are other known causes of these hereditary syndromes, other implicated genes still to be discovered. The more renoume syndromes are Lynch II, Li-Fraumeni, Ataxia – Telangiectasia, Cowden and Bloom syndromes, etc. Currently, it is possible to convey detection of carriers of these mutations based on DNA and a complete family history, but the useful prediction of genetic tests requires a formal counseling to interpret the results.

Bases moleculares del cáncer / The molecular fundamentals of cancer

El cáncer es una enfermedad caracterizada por la proliferación anormal de células neoplásicas, dada en esencia por alteraciones genéticas y epigenéticas. El control de las diferentes funciones celulares está dado por los genes codificados en el ADN, por lo tanto algunas alteraciones en genes que codifican para las proteínas involucradas en el ciclo de proliferación celular pueden inducir una cascada de eventos que llevan a la producción del fenotipo cancerígeno. La transformación maligna requiere que ocurran alteraciones en genes específicos que controlan la proliferación celular, la apoptosis y el mantenimiento de la integridad del ADN en la misma célula. Las mutaciones tienen la posibilidad de aparecer de manera esporádica o de heredarse, pueden ser sustituciones de bases, adiciones, deleciones o cambios epigenéticos. El presente artículo revisa conceptos moleculares involucrados en la génesis del cáncer.

Cancer is a disease featured by the abnormal proliferation of neoplastic cells mainly given by genetic and epigenetic alterations. The various functions of cells are controlled by the genes encoded in the DNA, thus, alterations in the genes encoded for the proteins involved in the cell proliferation cycle may be involved in a cascade of events which lead to the development of a cancer phenotype. Malignant transformation requires alterations to occur in specific genes which control cell proliferation, apoptosis and maintenance of the DNA integrity in the cell itself. Mutations may be inherited or may sporadically occur, they may be base substitutions, additions, deletions or epigenetic changes. This article reviews the molecular concepts involved in cancer progression.

Genética e epigenética: bases moleculares da formação inicial do câncer de mama / Genetics and epigenetics: molecuclar basis of initial formation of breast cancer

O câncer de mama tem origem monoclonal em célula-tronco ou progenitora por meio de mecanismos genéticos (dependentes de lesão no DNA) e epigenéticos (independentes de modificações na sequência do DNA). Através do modelo dos dois eventos nos cromossomos homólogos (teoria de Knudson), é apresentado o processo de inativação de genes supressores para iniciação da carcinogênese mamária tanto no câncer de mama esporádico (não-famíliar) como no hereditário (familiar). São discutidas as mutações genéticas e as alterações epigenéticas que levam ao silenciamento de uma mensagem genética, como a metilação do DNA, modificação nas histonas e microRNA.

Breast cancer originates in monoclonal stem cell or progenitor through genetic mechanisms (dependent DNA damage) and epigenetic (independent of changes in DNA sequence). The model of two events in homologous chromosomes (Knudson's theory) is presented the process of inactivation of tumor suppressor genes for initiation of mammary carcinogenesis both in sporadic breast cancer (non-Family) and in hereditary (familial). It discusses the genetic mutations and epigenetic changes that lead to the silencing of a genetic message, such as DNA methylation, and histone modification in microRNA.

Análisis de las mutaciones más frecuentes del gen BRCA1 (185delAG y 5382insC) en mujeres con cáncer de mama en Bucaramanga, Colombia / Mutations in the BRCA1 gene (185delAG and 5382insC) are not present in any of the 30 breast cancer patients analyzed from eastern Colombia

Introducción. El cáncer de mama es un problema de salud pública a nivel mundial y en Santander es la primera causa de morbimortalidad por cáncer en mujeres. Todo cáncer se considera una enfermedad genética y las mutaciones en los genes BRCA confieren un riesgo de 60% a 80% para el cáncer de mama. Este estudio consistió en buscar las dos mutaciones BRCA1 más frecuentes según la base de datos Breast Cancer Core Information. Objetivo. Determinar la presencia de mutaciones específicas (185delAG, exón 2, y 5382insC, exón 20) en el gen BRCA1 en mujeres con cáncer de mama heredo-familiar, atendidas en los diferentes servicios de oncología de Bucaramanga, Colombia. Materiales y métodos. La muestra incluyó 30 pacientes, de las cuales se obtuvo un consentimiento informado, un cuestionario dirigido y sangre venosa para los estudios moleculares. El análisis molecular se realizó mediante PCR-mismatch, para introducir o eliminar sitios de restricción, y digestión enzimática (HinfI o DdeI). Resultados. No se detectaron dos de las mutaciones más frecuentes en el gen BRCA1 en las 30 pacientes estudiadas. Conclusión. Se requieren más estudios en la región que abarquen la tamización de la totalidad del gen BRCA1, para hacer una mayor contribución al conocimiento de la epidemiología molecular del cáncer de mama en Bucaramanga, Santander, Colombia.

Introduction. Breast cancer is considered a worldwide public health problem, and, in Santander Province, Colombia, it is the first leading cause of morbidity and mortality by cancer in women. All cancers are considered genetic diseases, and mutations in BRCA (BReast CAncer) genes raises the risk for breast cancer by 60%-80%. The current study searched for the two most frequent BRCA1 mutations reported in the Breast Cancer Core Information database.Objective. The presence of specific mutations (185delAG, exon 2 and 5382insC, exon 20) was determined for the BRCA1 gene in women with familial/hereditary breast cancer. Materials and methods. The sample included 30 female patients using the oncology services in Bucaramanga, eastern Colombia; an informed consent, a questionnaire and a blood sample were obtained from each. The molecular analysis was done with PCR-Mismatch, to detect the insertion or eliminatation of a restriction site, and enzymatic digestion methods (HinfI or DdeI).Results. Two of the most frequent BRCA1 mutations in the international database were not found in the 30 patients studied. Conclusion. Additional mutation screening techniques are necessary involving the entire BRCA1 gene, are necessary in order to better characterize the molecular epidemiology of breast cancer in Bucaramanga, Santander, Colombia.

Fatores moduladores da gravidade da evolução clínica da anemia falciforme / Modifiers factors of clinical severity in sickle cell anemia

A anemia falciforme é considerada uma doença heterogênea com diferentes graus de gravidade clínica apesar de ser causada pela mutação de um único nucleotídeo (Glu6Val) no gene da globina b. A total compreensão desta doença permitirá a descoberta de terapias contra alvos fisiopatológicos específicos. Este artigo revisa alguns dos fatores associados à modulação do fenótipo da anemia falciforme, incluindo fatores eritrocitários e fatores extrínsecos aos eritrócitos.

Sickle cell anemia is a heterogeneous disorder with different degrees of clinical severity despite of being caused by a single base pair mutation (Glu6Val) of the ß-globin gene. Understanding this disease will allow us to discover therapies of specific pathophysiological targets. This article reviews some of the factors that can modulate the phenotype of sickle cell anemia, including red blood cell factors and factors extrinsic to the red blood cells.

O tratamento de LMC com novs inibidres de tirosino-quinases / New TK-inhibitors in chronic myelogenous leukemia

O uso de inibidores do gen de fusao BCR-ABL foi introduzido na prática clínica e o mesilato de imatinibe (MI) se tornou o tratamento de primeira linha na LMC. Porém, um percentual significante de pacientes apresentará resistência primária ou adquirida. Desse modo, novas drogas têm sido desenvolvidas no sentido de superar a resistência ao MI. Dasatinibe e nilotinibe têm demonstrado importância prática. Outros inibidores de TK, principalmente para superar a mutação T3151 estão em desenvolvimento.

The use of BCR-ABL fusion gene was introduced in clinical practice and the imatinib mesylate (IM) became the front line therapy for CML. However, a significant percentage of patients will present primary or acquire resistence. News drugs have been developed in order to overcome resistant to IM. Datatinib and nilotinib demonstrated to be very active and have been introduced in clinical practice. Other TK inhibitors mainly to overcome resistance to T3151I mutation are currently in development.

Crianças portadoras de neurofibromatose tipo 2: o pediatra geral pode reconhecer esta entidade? / Children with neurofibromatosis type 2: can the general pediatrician recognize this entity?

A neurofibromatose tipo 2 é uma desordem autossômica dominante causada pela inativação ou perda de ambos os alelos do gene supressor de tumor NF2. Neste artigo estão sumarizados a epidemiologia, genética características clínicas, e os critérios para avaliar e diagnosticar o quadro nas pessoas de risco...

Genoma funcional e análise in silico na caracterização e no isolamento de genes envolvidos em gliomas humanos / Caracterization and isolation of genes involved in human gliomas by functional genome and in silico analysis

São poucos os avanços obtidos em intervenções cirúrgicas ou terapias para melhora na qualidade de vida e/ou prognósticos dos pacientes acometidos por gliomas, que são os tumores mais comuns e fatais que acometem o sistema nervoso central. O modelo celular ST1 de glioma de rato responde ao tratamento com hormônio glicocorticóide (GC) com uma reversão fenotípica tumoral-normal in vitro e in vivo e o modelo celular P7 é resistente a este tratamento. Ambas as linhagens são utilizadas, no laboratório, como modelos de estudo de genes associados à origem de neoplasias e controle de proliferação celular, com potenciais aplicações na doença humana. Este trabalho possui dois objetivos gerais: a) clonagem e caracterização funcional do gene NRP/B de rato, previamente descrito no laboratório como sendo induzido durante o tratamento das células ST1 com GC; b) identificação de genes humanos no locus 22q13, frequentemente deletado e associado à progressão tumoral de gliomas. A identificação, clonagem e determinação da seqüência completa de NRP/B de rato, até então desconhecida, foi realizada neste trabalho e depositada no GenBank (número de acesso AY669396). Sua expressão parece ser cérebro-específica, sendo modulada positivamente durante o tratamento com GC nas células ST1. A superexpressão de NRP/B em células ST1 foi realizada para avaliar o papel do gene na reversão fenotípica tumoral-normal induzida por GC. Os resultados obtidos sugerem que NRP/B provoca diminuição da capacidade de crescimento independente de ancoragem em meio semi-sólido e do potencial tumorigênico das células ST1 em ensaios de tumorigênese in vivo. Experimentos preliminares sugerem o envolvimento da expressão de NRP/B no processo de progressão celular e em tumores humanos cerebrais e de mama...

Algunos aspectos genéticos, moleculares y clínicos del cáncer colorrectal hereditario no polipoideo / Some genetic, molecular and clinical aspects of nonpolyposis hereditary colorectal cancer

Se hizo una revisión con el objetivo de profundizar en el conocimiento del cáncer colorrectal hereditario no polipoideo; resaltando su evolución histórica, así como sus características genéticas, moleculares y clínicas que condicionan el manejo clínico adecuado de los pacientes con esta afección y de los familiares en riesgo. La primera referencia al carácter hereditario del cáncer colorrectal fue a finales del siglo pasado, y el conocimiento actual de su base molecular, identificación clínica y diagnóstico genético es fruto de las investigaciones que se han llevado a cabo en este campo desde entonces. El cáncer colorrectal hereditario no polipoideo es una patología que representa aproximadamente 4 por ciento del total de cáncer colorrectal

Alterações gênicas e câncer bucal: uma breve revisão / Genetic alterations and oral câncer: a short review

Hoje, com os avanços da biologia molecular, o câncer é definido como uma doença genética das células somáticas que resulta da interação de inúmeros genes com o meio ambiente.Conhecer o modo como esses genes interagem, bem como a participação de cada um na carcinogênese bucal possibilita o desenvolvimento de novas terapias, mais eficazes e com menos efeitos colaterais do que as atuais. Além disso, possibilita prever com maior exatidão o comportamento de cada neoplasia em particular, um fator decisivo para o sucesso terapêutico. O presente artigo traz como objetivo descrever as principais alterações gênicas presentes no câncer bucal, enfatizando não só o papel de cada gene na carcinogênese, como também o significado clínico de sua expressão

Mecanismos geneticos da iniciacao da carcinogenese mamaria / Genetic mechanisms of breast carcinogenesis initiation

O evento desencadeador da carcinogenese mamaria e o processo de iniciacao genetica, que se traduz pela desregulacao dos...

Perda de heterozigose dos genes p53, dcc e apc em carcinomas epidermóides de boca / Loss of heterozygosity of p53, DCC and APC genes in oral squamous cell carcinoma

Neste estudo foi analisada a perda de heterozigose (LOH) para os genes supressores de tumor p53, APC e DCC, em 40 casos de carcinoma epidermóide de boca (CEB) e nos tecidos normais correspondentes, utilizando-se a técnica da reação em cadeia da polimerase e análise de polimorfismo de comprimento dos fragmentos de restrição (PCR-RFLP). Também foi avaliada a presença do papilomavírus humano (HPV). Foram observados 70,3 por cento de casos informativos para o gene p53, 72,5 por cento para o exon 11 e 82,5 por cento para o exon 15 do gene APC, e 31,4 por cento para o gene DCC. DNA tumoral de apenas um caso (3,8 por cento) de 26 casos informativos mostraram LOH para o lócus do gene p53. LOH para o gene APC foi observada em 2 (6,9 por cento) de 29 casos informativos, para o exon 11 e em nenhum caso para o exon 15. DNA de dois (18,2 por cento) de 11 casos informativos mostraram LOH para o lócus do gene DCC. Nenhum dos carcinomas de boca em estudo mostrou amplificação para o DNA do HPV. Nossos resultados sugerem que a inativação dos genes p53 (exon 4), APC e DCC têm um papel minoritário no processo de carcinogênese dos CEB.

Gen supresor de tumores p53 en neoplasias digestivas / p53 tumor supresor gene in digestive cancer

Malignant diseases of the digestive tract cause more than 50 percent of deaths due to cancer in Chile. There is a high incidence of gastric and gallbladder cancer and an increasing frequency of colorectal cancer. P53 tumor suppressor gene has a great importance in carcinogenesis and its alterations are specially important in digestive tract tumors such as colorectal cancer. There is contradictory evidence about the frequency of p53 gene or protein alterations or their biological significance. There is little information about p53 in Chile and it is mostly limited to immunohistochemical studies. This revision analyzes the frequency of p53 alterations in digestive tract tumors in Chile, using immunohistochemical and molecular biology methods. A special emphasis is given to the prognostic importance of this gene

Characterization and mapping of an informational suppressor in Aspergillus nidulans

The present work was undertaken to characterize a suppressor gene present in a mutant strain of A. nidulans obtained with NTG (N-Methyl-N'-Nitro-N-Nitrosoguanidine). Analyses of this mutant have shown that this suppressor, designated suO1, induces phenotypic co-reversion of several auxotrophic mutations and makes the strain sensitive to aminoglycoside antibiotics and lower temperatures. suO1 has shown to be on linkage group VIII. The vegetative growth of the mutant strain is very unstable because the suppressor gene induces the production of prototrophic mitotic sectors. The strains bearing the suO1 gene produce cleistothecia containing a reduced number of viable ascospores during the sexual cycle. The segregation of the genetic markers has also been observed in the mutant strain self crossed. From the above results it may be concluded that suO1 is an informational suppressor.

Gene supressor de tumor RECK: clonagem e caracterização do promotor e regulação de sua expressão / The RECK gene: promoter coning and characterization and its expression regulation

A expressão do gene RECK é ubíqua em tecidos normais e não detectável nas linhagens celulares tumorais testadas e em fibroblastos transformados por diversos oncogenes. Inicialmente isolado como um gene indutor da reversão fenotípica tumoral`setaïnormal em fibroblastos transformados por v-Ki-ras, o gene RECK codifica uma glicoproteína de membrana que suprime a invasão tumoral e metástase através da regulação da metaloprotease de matriz-9. Para entender os mecanismos de inibição da expressão do gene RECK, mediada por oncogenes, isolou-se e caracterizou-se a região 5'- flanqueadora do gene RECK de camundongo (mRECK). Ensaios de atividade promotora utilizando mutantes de deleção da região 5'- flanqueadora e o gene repórter luciferase, revelaram que a sequência de 52 pb, imediatamente ®upstream¼ ao gene, possui uma atividade promotora que é suprimida pelo produto do oncogene Ha-ras (V12)...

Suppressor mutations derived the most severe protein folding mutation known

This brief report describes the isolation and initial characterization of revertants to the most severe temperature sensitive folding mutant known. The revertants or suppressors may describe amino acid interactions that occur during the folding of the P22 tailspike polypeptide chain. Results indicate that several different types of suppressors may have been obtained.