Imunoterapia na infecção crônica experimental pelo Trypanosoma cruzi: ação benéfica da pentoxifilina na cardiomiopatia / Immunotherapy in chronic experimental infection with Trypanosoma cruzi: beneficial effect of pentoxifylline in cardiomyopathy

RESUMO

Na cardiomiopatia chagásica crônica (CCC), inflamação e destruição progressiva do tecido cardíaco levam a alterações da condução dos impulsos elétricos e arritmias em cerca de 30 por cento dos pacientes infectados pelo Trypanossoma cruzi 10-30 anos após a infecção.Antígenos do T. cruzi induzem ativação celular que leva à translocação do fator de transcrição NF-KB para o núcleo, resultando na produção do fator de necrose tumoral(TNF). A sinalização de TNF via TNFR1/p55 induz a produção de quimiocinas e óxido nítrico (NO), participando do controle do parasito na fase aguda, mas também revelando o potencial papel de TNF na gênese da inflamação e da disfunção cardíaca. De fato, níveis plasmáticos de TNF estão diretamente correlacionados ao grau de disfunção cardíaca em pacientes portadores da doença de Chagas, sendo também associados à caqueixa e danos teciduais em modelos experimentais. Assim, o objetivo de nosso trabalho é estabelecer modelos experimentais com diferentes graus de cardiomiopatia mimetizando o quadro encontrado em portadores da doença de Chagas, e analisar os efeitos de pentoxifilina (PTX), um fármaco classicamente descrito por inibir a síntese de TNF, na fase crônica da infecção nestes modelos de cardiopatia. Nossos resultados mostraram que os camundongos C3H/He e C57/BL6 infectados pela cepa Colombiana do T. cruzi apresentam diferentes níveis de lesão cardíaca, podendo ser classificados, respectivamente, como portadores de CCC grave e moderada. Em ambos os modelos, o tratamento de PTX promoveu melhora da função cardíaca, diminuindo as arritmias e bloqueios átrio ventriculares de graus 1 e 2,Reduzindo significativamente os níveis de atividade da enzima CK-MB no soro, a perda de conexina 43 (Cx43) no coração e, no modelo de CCC moderada, reduziu a deposição de fibronectina (FN) no tecido cardíaco. Mais do que interferir na progressão da CCC, PTX foi capaz de reverter as alterações cardíacas já instaladas. Além disso, o tratamento com PTX preservou a produção de IFN- no baço e no coração, aumentou a atividade citotóxica das células T CD8+ esplênicas e diminuiu o número de células perforina+ no coração. Estes dados sugerem uma recompartimentalização das células efetoras com atividade citotóxica. Além disso, PTX atua nos processos de migração celular (reduzindo a freqüência de células CD8+ CCR5+ circulantes e a expressão de ICAM-1 no tecido cardíaco) e nos cardiomiócitos in vitro (reduzindo a expressão de FN e a perda de Cx43). Os achados desta pesquisa permitem o estabelecimento de dois modelos experimentais distintos de CCC, grave e moderada e mostram que a PTX é eficaz no tratamento da CCC. Assim, PTX pode tornar-se uma alternativa viável na terapêutica da forma cardíaca crônica da doença Chagas.