Efeitos da associação de quimioterápicos na regressão de placa aterosclerótica e no perfil de marcadores inflamatórios em coelhos / Effects of chemotherapy association on atherosclerotic plaque regression and inflammatory markers profile in rabbits

RESUMO

A aterosclerose é considerada, hoje, doença inflamatória e com intensa proliferação celular, daí o racional de se usar medicamentos antiproliferativos e com ação anti-inflamatória como o paclitaxel (PTX) e o metotrexato (MTX) no tratamento dessa condição. A nanoemulsão lipídica (LDE), de composição semelhante à da lipoproteína de baixa densidade (LDL), se liga a receptores de LDL após sua injeção endovenosa na corrente sanguínea. Como tais receptores estão superexpressos em células com altas taxas de proliferação, como ocorre no câncer e na aterosclerose, a LDE pode ser usada como veículo para direcionar agentes antiproliferativos a essas células, aumentando a sua eficácia e diminuindo a toxicidade. O paclitaxel é um quimioterápico com ação antiproliferativa usado em vários tipos de câncer e recobrindo stents farmacológicos, trabalhos anteriores, usando coelhos submetidos a uma dieta aterogênica, nos animais tratados com LDE-PTX houve redução de 60% da área lesionada. O metrotexato, além de ser usado em vários esquemas quimioterápicos, possui, também, ação anti-inflamatória, sendo usado em doenças inflamatórias crônicas, como a artrite reumatoide. Em outro estudo envolvendo, coelhos hipercolesterolêmicos, o uso de MTX comercial por 4 semanas demonstrou uma redução de 75% na área de placa aterosclerótica. Esse estudo tem por objetivo avaliar macroscopicamente a eficácia das terapias quimioterápicas combinada, composta de PTX-LDE com MTX-LDE, e monoterapia, apenas com PTX-LDE, na regressão da aterosclerose experimental. No presente trabalho, vinte e oito coelhos machos da raça New Zealand receberam dieta rica em colesterol a 1% durante 8 semanas. Depois desse período, foram divididos em quatro grupos grupo CONTROLE, que foi sacrificado e as aortas fixadas para análise posterior, grupo DIETA, que apenas teve a ração enriquecida com colesterol a 1% suspensa, PTX, que recebeu tratamento com injeções endovenosas semanais de LDE-paclitaxel na dose de 4 mg/kg por...

ABSTRACT

Atherosclerosis is nowadays considered as an inflammatory disease with intense cell proliferation, hence the rationale of using antiproliferative drugs with an anti-inflammatory action such as paclitaxel (PTX) and methotrexate (MTX) in the treatment of this condition. The lipid nanoemulsion (LDE), with a similar composition to low density lipoprotein (LDL) binds to LDL receptors after their intravenous injection into the bloodstream. Since such receptors are overexpressed in cells with high proliferation rates, such as occurs in cancer and atherosclerosis, LDE can be used as a vehicle to direct antiproliferative agents to these cells, increasing their efficacy and reducing toxicity. Paclitaxel is a chemotherapeutic drug with an anti-proliferative action used in various types of cancer and drug-eluting stents. In previous studies using rabbits subjected to an atherogenic diet, animals treated with LDE-PTX had a 60% reduction in the injured area. Methotrexate in addition to being used in various chemotherapy regimens also has an anti-inflammatory action and is used for chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis; another study involving hypercholesterolemic rabbits using commercial MTX for 4 weeks showed a 75% reduction of the atherosclerotic plaque area. This study aims to evaluate the effectiveness of combined chemotherapy treatments, composed of PTX-LDE with MTX-LDE, and PTX-LDE in monotherapy, on the regression of experimental atherosclerosis. In this study, twenty eight male New Zealand breed rabbits received a diet enriched with 1% cholesterol for 8 weeks. After that time, they were divided into four groups the CONTROL group, which was sacrificed and the aortas kept for later analysis, the DIET group, which only had the diet supplemented with 1% cholesterol suspended; the PTX group which received treatment with weekly intravenous injections of LDE paclitaxel, at a dose of 4 mg/kg for 8 weeks and the PTX+MTX group which received PTX...