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Ampliação do transplante de células- tronco hematopoiéticas para mucopolissacaridose tipo I / Extension of hematopoietic stem cell transplantation for mucopolysaccharidosis type I

Brasília; CONITEC; jan. 2018.
Não convencional em Português | LILACS, BRISA/RedTESA | ID: biblio-905582
INTRODUÇÃO: A mucopolissacaridose do tipo I (MPS I) é uma doença lisossômica progressiva, de herança autossômica recessiva, causada pela atividade deficiente da alfa-L-iduronidase (IDUA), enzima codificada pelo gene IDUA. A IDUA é responsável pela clivagem dos resíduos de ácido idurônico dos glicosaminoglicanos (GAGs) heparan e dermatan sulfato. Na MPS I ocorre o acúmulo desses GAG parcialmente degradados no interior dos lisossomos e o aumento da sua excreção na urina [1]. Em consequência, os pacientes apresentam comprometimento dos sistemas respiratório, nervoso, musculoesquelético, gastrointestinal (fígado e baço) e cardiovascular, entre outros. A MPS I está associada a três formas clássicas, que diferem entre si com base na presença de comprometimento neurológico, na velocidade de progressão da doença e na gravidade do acometimento dos órgãos-alvo [1]: -Forma grave (síndrome de Hurler): os pacientes costumam ser diagnosticados até os 2 anos de idade, apresentar atraso de desenvolvimento cognitivo aparente entre os 14 e 24 meses e estatura geralmente inferior a 110 cm. A história clínica é dominada por problemas respiratórios: a maioria das crianças apresenta história de infecção de vias aéreas, otite média recorrente e rinorreia. É o fenótipo mais grave da MPS I [2], envolvendo ainda características faciais grosseiras, hepatoesplenomegalia, valvulopatia cardíaca, opacificação de córnea, hidrocefalia e manifestações musculoesqueléticas, como rigidez, contraturas e disostose múltipla. O óbito ocorre geralmente durante a primeira década de vida por insuficiência cardíaca ou respiratória [3]; -Forma intermediária ou moderada (síndrome de Hurler-Scheie): esses pacientes costumam apresentar evidência clínica da doença entre os 3 e 8 anos de idade. A baixa estatura final é relevante, a inteligência pode ser normal, e a sobrevivência até a idade adulta é comum [3]; -Forma atenuada (síndrome de Scheie): a sintomatologia desses pacientes costuma iniciar-se entre os 5 e 15 anos de idade e progride de forma lenta. O curso clínico é dominado por problemas ortopédicos, e a altura final é normal ou quase normal, assim como o tempo de vida, o qual, entretanto, pode se mostrar reduzido pela doença cardíaca [3]. METODOLOGIA E ESTUDOS SELECIONADOS: A busca de evidências foi realizada no Pubmed utilizando a seguinte estratégia: "Bone Marrow Transplantation"[Mesh] AND "Mucopolysaccharidosis I"[Mesh] OR ("Stem Cell Transplantation"[Mesh]) AND "Mucopolysaccharidosis I"[Mesh], limitado para estudos em humanos. O resultado foram 191 artigos, destes nenhum ensaio clínico, mas para a melhor tomada de decisão foram selecionados os estudos com maior número de pacientes e desfechos relevantes [22­33]. Além disso, foram avaliados dois relatos de casos brasileiros encontrados [34,35] e um estudo recente avaliando a implementação de um protocolo internacional para TCTH alogênico em pacientes com mucopolissacaridose [36].

RESULTADOS:

O TCTH (alogênico mieloablativo) foi eficaz em reduzir a progressão de alguns desfechos em crianças com MPS I grave [22,27,28,37­39]. Entre os efeitos positivos dessa terapia encontram-se a diminuição da hepatoesplenomegalia, da opacificação de córnea e das complicações cardiopulmonares. Segundo Wraith et al. (2007), o TCTH parece não ter efeito sobre as anormalidades esqueléticas, sobre a valvulopatia cardíaca e no comprometimento ocular [20]. Segundo estudo de Fahnehjelm et al., entretanto, o TCTH alogênico parece reduzir, porém, não eliminar a opacificação de córnea [40]. O TCTH (alogênico mieloablativo) foi eficaz em reduzir a progressão de alguns desfechos em crianças com MPS I grave [22,27,28,37­39]. Entre os efeitos positivos dessa terapia encontram-se a diminuição da hepatoesplenomegalia, da opacificação de córnea e das complicações cardiopulmonares. Segundo Wraith et al. (2007), o TCTH parece não ter efeito sobre as anormalidades esqueléticas, sobre a valvulopatia cardíaca e no comprometimento ocular [20]. Segundo estudo de Fahnehjelm et al., entretanto, o TCTH alogênico parece reduzir, porém, não eliminar a opacificação de córnea [40]. Os pacientes avaliados foram transplantados com idades variando entre 0,2 e 7,9 anos e foram seguidos por períodos igualmente variáveis, mas em geral superior a 5 anos [22­33]. Nos estudos brasileiros, os pacientes foram transplantados com idades de 2-4 anos em um estudo (n=3) [34] e 1,9 e 2,2 anos em outro (n=2) [35]. Apesar da heterogeneidade da doença tornar mais difícil a interpretação dos resultados, dados disponíveis demonstram os seguintes resultados: A taxa de mortalidade relatada foi se reduzindo ao longo do tempo, de 49% de sobrevida em 2 anos num estudo de 1996 [25], a 77% em 3 anos [47] a 86% de sobrevida em 5 anos [31]. Vale relatar outro estudo publicado em 2017 e avaliando o TCTH alogênico nas MPSs (n=62 pacientes, MPS I n=56), cuja sobrevida global foi excelente (95,2%) e a vida livre de eventos (90,3%) com baixa toxicidade: 13,3% e 14,8% de doença do enxerto contra o hospedeiro aguda e crônica, respectivamente [36]. Quanto à funcionalidade e qualidade de vida: a pontuação de uma escala que avalia comportamento adaptativo foi melhor em pacientes transplantados antes dos 2 anos de idade, quando comparados transversalmente a um grupo não transplantado [32]. A capacidade cognitiva, e não a idade, no transplante correlacionou-se significativamente com o nível adaptativo final. Outro estudo com 47 pacientes transplantados entre 6 e 44 meses não apresentou impacto significativo do tipo de transplante, número de transplantes, idade no transplante, tempo desde o transplante no funcionamento adaptativo; no entanto, indivíduos submetidos a TCTH em uma idade mais avançada relataram qualidade de vida física mais pobre. [49] DISCUSSÃO E CONCLUSÃO: A morbi-mortalidade relacionada ao TCTH alogênico vem reduzindo-se progressivamente com o advento de novos protocolos, imunossupressores, melhor seleção dos pacientes candidatos e doadores [36]. Além disso é válido salientar que a TRE intravenosa não atravessa a barreira hematoencefálica e deve ser realizada semanalmente por toda a vida, fatos que podem contribuir para considerar a TCTH como alternativa terapêutica. Deste modo, o TCTH alogênico mieloablativo aparentado (preferencialmente com doadores homozigotos normais, ou seja, não portadores de mutações patogênicas no gene IDUA) e não aparentado parece ter um risco de morbi-mortalidade progressivamente menor ao passar dos anos e alguns efeitos positivos na MPS I, especialmente nos pacientes com idade de 2,5 anos ou menos. Uma vez que a média de idade ao diagnóstico para MPS I na população brasileira é de aproximadamente 6 anos [55] e que há consenso sobre benefícios do TCTH se realizado até 3 anos de idade, o TCTH alogênico está indicado até 3 anos de idade.
Biblioteca responsável: BR1.1