Monitorización de la tiopurina metiltransferasa y de los metabolitos tiopurínicos para optimizar el tratamiento con azatioprina en la enfermedad inflamatoria intestinal / Monitoring of thiopurine methyltransferase and thiopurine metabolites to optimize azathioprine therapy in inflammatory bowel disease

RESUMEN

La determinación de la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT) y de los metabolitos tiopurínicos (nucleótidos de la 6-tioguanina y 6-metilmercaptopurina) podría ser útil para monitorizar de forma individualizada la dosis de azatioprina (AZA) y 6-mercaptopurina (6-MP). La actividad de la TPMT en la población general sigue una distribución trimodal, en la que aproximadamente el 0,3% de los individuos son homocigotos para el alelo de baja actividad. Se ha demostrado una notable correlación entre el fenotipo o el genotipo de baja actividad de la TPMT y el riesgo de mielotoxicidad. Los pacientes con un genotipo o fenotipo homocigoto de alta actividad de la TPMT deberían recibir dosis de inmunosupresores que hayan demostrado ser claramente eficaces. Por el contrario, en los pacientes con genotipo o fenotipo homocigoto de baja actividad de la TPMT se debería contraindicar el empleo de AZA/6-MP o, en todo caso, sería obligado administrar dosis muy reducidas de estos fármacos. En cualquier caso, es importante recalcar que el déficit de TPMP explica únicamente un porcentaje de los casos de mielotoxicidad, por lo que los controles analíticos periódicos deben seguir realizándose en los pacientes que reciben AZA/6-MP, a pesar de que la función de esta enzima sea normal. Actualmente no está establecida la utilidad de determinar de forma sistemática los metabolitos tiopurínicos en los pacientes tratados con AZA/6-MP, y su cuantificación está limitada, en todo caso, a algunas circunstancias problemáticas, como la ausencia de respuesta al tratamiento tiopurínico o la aparición de efectos adversos tras éste. Se precisan estudios aleatorizados que comparen la estrategia habitual de dosificación de la AZA/6-MP (basada únicamente en el peso del paciente) frente a la monitorización individualizada (basada en la cuantificación de la actividad de la TPMT y/o de los metabolitos tiopurínicos) para po der concluir definitivamente cuál es la alternativa más adecuada

ABSTRACT

Determination of the activity of thiopurine methyltransferase (TPMT) and of thiopurine metabolites (6-thioguanine and 6-methylmercaptopurine nucleotides) could be useful for individualized monitoring of azathioprine (AZA) and 6-mercaptopurine (6-MP) doses. TPMT activity in the general population follows a trimodal distribution, in which approximately 0.3% of the population is homozygotic for the low-activity allele. A notable correlation has been observed between the low TPMP activity genotype or phenotype and the risk of myelotoxicity. Patients with a high TPMT activity genotype or homozygous phenotype should receive immunosuppressive doses that have clearly been demonstrated to be effective. In contrast, in patients with a low TPMT activity genotype or homozygous phenotype, the use of AZA/6-MP should be contraindicated or only very small doses should be administered. Importantly, TPMP deficiency explains only some cases of myelotoxicity and consequently periodic laboratory testing should be performed in patients receiving AZA/6-MP, even though TPMP function may be normal. Currently, the utility of routine thiopurine metabolite determinations in patients undergoing AZA/6-MP therapy has not been established and this practice should be limited to specific situations such as lack of response to thiopurine therapy or the occurrence of thiopurine-related adverse effects. Randomized trials comparing the routine strategy of AZA/6-MP dosing (based exclusively on the patient's weight) versus individualized monitoring (based on quantification of TPMP activity and/or thiopurine metabolites) are required before definitive conclusions on the most effective alternative can be drawn