Efeitos da terapia combinada atorvastatina e clopidogrel na biodisponibilidade da estatina e na função plaquetária em pacientes com doença coronária estável / Effects of the artovastatin and clopidogrel combination therapy on station bioavailability and platelet function of patients with stable coronary disease

RESUMO

Introdução: Atorvastatina 80 mg é recomendada a pacientes portadores de doença coronária para redução de eventos cardiovasculares, havendo controvérsia sobre as interações farmacocinéticas entre doses elevadas das estatinas e uso concomitante de clopidogrel, por compartilharem a mesma via de biotransformação. Este estudo avaliou os efeitos da terapia combinada atorvastatina/clopidogrel na farmacocinética da estatina e função plaquetária em pacientes com doença coronária estável, sob uso crônico e efetivo de estatina. Método: Os pacientes foram admitidos quatro vezes para internação (V1 a V4) em leito-dia. Sete dias (D) antes da primeira internação a estatina em uso foi suspensa. A seguir, receberam atorvastatina 80 mg (D1 a D22) e clopidogrel 75 mg/dia (D8 a D29). Em todas as V foram obtidas amostras de sangue em jejum para dosagens lipídicas, avaliação da função plaquetária (técnica da placa e cone) e quantificação dos níveis plasmáticos de atorvastatina (cromatografia líquida e espectrometria de massa). Resultados: A suspensão por uma semana da estatina modificou o perfil lipídico (P < 0,05 vs. basal), ocorrendo rápida melhora de todas as frações lipídicas após atorvastatina 80 mg (P < 0,005; V1 > V2, V3 e V4). A adesão plaquetária foi menor com clopidogrel isolado (P = 0,003; V4 < V1, V2 e V3), enquanto para a agregação houve menor valor com tratamento combinado atorvastatina/clopidogrel ou clopidogrel isolado comparado aos demais períodos (P < 0,0001; V3 e V4 < V1 e V2). O clopidogrel não modificou as concentrações de atorvastatina. Conclusão: Atorvastatina em alta dose não afetou as meias respostas plaquetárias ao clopidogrel; entretanto, curto período de suspensão da estatina piorou o perfil lipídico e a função plaquetária.

ABSTRACT

Background: Atorvastatin 80 mg is recommended in patientswith coronary artery disease to reduce cardiovascular events, however, there is controversy regarding the pharmacokinetic interactions between high doses of statins and the concomitant use of clopidogrel, since they share the same biotransformation pathway. This study evaluated theeffects of the atorvastatin/clopidogrel combination therapy on the pharmacokinetics of statins and on platelet function of patients with stable coronary artery disease receivingchronic statins. Method: Patients were admitted four times (V1 to V4) to a day-clinic. Statin was discontinued sevendays (D) before the first admission. Patients then received atorvastatin 80 mg (D1 to D22) and clopidogrel 75 mg/day (D8 to D29). Fasting blood samples were obtained at all time points for lipid measurements, platelet function tests (cone and plate technique), and quantification of atorvastatin plasma levels (liquid chromatography and mass spectrometry). Results: The discontinuation of statins for one weekchanged the lipid profile (P < 0.05 vs. baseline), with an early improvement of all lipid parameters after the administration of atorvastatin 80 mg (P < 0.005; V1 > V2, V3 and V4). Platelet adhesion was lower with clopidogrel alone (P = 0.003; V4 < V1, V2 and V3), whereas platelet aggregation values were lower following the atorvastatin/clopidogrel combination therapy or clopidogrel alone when compared to the other time points (P < 0.0001; V3 and V4 < V1 and V2). The use of clopidogrel did not affect atorvastatin serum levels. Conclusion: High-dose atorvastatin did not affectplatelet responses to clopidogrel, however the short-term statindiscontinuation worsened the lipid profile and platelet function.