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Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28167541

RESUMO

Based upon knowledge of the hydrolytic profile of major ß-lactamases found in Gram-negative bacteria, we tested the efficacy of the combination of ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI) with aztreonam (ATM) against carbapenem-resistant enteric bacteria possessing metallo-ß-lactamases (MBLs). Disk diffusion and agar-based antimicrobial susceptibility testing were initially performed to determine the in vitro efficacy of a unique combination of CAZ-AVI and ATM against 21 representative Enterobacteriaceae isolates with a complex molecular background that included blaIMP, blaNDM, blaOXA-48, blaCTX-M, blaAmpC, and combinations thereof. Time-kill assays were conducted, and the in vivo efficacy of this combination was assessed in a murine neutropenic thigh infection model. By disk diffusion assay, all 21 isolates were resistant to CAZ-AVI alone, and 19/21 were resistant to ATM. The in vitro activity of CAZ-AVI in combination with ATM against diverse Enterobacteriaceae possessing MBLs was demonstrated in 17/21 isolates, where the zone of inhibition was ≥21 mm. All isolates demonstrated a reduction in CAZ-AVI agar dilution MICs with the addition of ATM. At 2 h, time-kill assays demonstrated a ≥4-log10-CFU decrease for all groups that had CAZ-AVI with ATM (8 µg/ml) added, compared to the group treated with CAZ-AVI alone. In the murine neutropenic thigh infection model, an almost 4-log10-CFU reduction was noted at 24 h for CAZ-AVI (32 mg/kg every 8 h [q8h]) plus ATM (32 mg/kg q8h) versus CAZ-AVI (32 mg/kg q8h) alone. The data presented herein require us to carefully consider this new therapeutic combination to treat infections caused by MBL-producing Enterobacteriaceae.


Assuntos
Antibacterianos/farmacologia , Compostos Azabicíclicos/farmacologia , Aztreonam/farmacologia , Ceftazidima/farmacologia , Infecções por Enterobacteriaceae/tratamento farmacológico , Enterobacteriaceae/efeitos dos fármacos , Animais , Contagem de Colônia Microbiana , Ciclofosfamida , Esquema de Medicação , Combinação de Medicamentos , Quimioterapia Combinada , Enterobacteriaceae/enzimologia , Enterobacteriaceae/genética , Enterobacteriaceae/crescimento & desenvolvimento , Infecções por Enterobacteriaceae/microbiologia , Feminino , Expressão Gênica , Humanos , Infecções por Klebsiella/complicações , Infecções por Klebsiella/tratamento farmacológico , Infecções por Klebsiella/microbiologia , Klebsiella pneumoniae/efeitos dos fármacos , Klebsiella pneumoniae/enzimologia , Klebsiella pneumoniae/genética , Klebsiella pneumoniae/crescimento & desenvolvimento , Camundongos , Testes de Sensibilidade Microbiana , Neutropenia/induzido quimicamente , Neutropenia/complicações , Neutropenia/tratamento farmacológico , Neutropenia/microbiologia , Plasmídeos/química , Plasmídeos/metabolismo , Infecções dos Tecidos Moles/complicações , Infecções dos Tecidos Moles/tratamento farmacológico , Infecções dos Tecidos Moles/microbiologia , Coxa da Perna , Resistência beta-Lactâmica/efeitos dos fármacos , Resistência beta-Lactâmica/genética , beta-Lactamases/genética , beta-Lactamases/metabolismo
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