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Development ; 147(21)2020 11 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33033118

RESUMO

Mitchell-Riley syndrome (MRS) is caused by recessive mutations in the regulatory factor X6 gene (RFX6) and is characterised by pancreatic hypoplasia and neonatal diabetes. To determine why individuals with MRS specifically lack pancreatic endocrine cells, we micro-CT imaged a 12-week-old foetus homozygous for the nonsense mutation RFX6 c.1129C>T, which revealed loss of the pancreas body and tail. From this foetus, we derived iPSCs and show that differentiation of these cells in vitro proceeds normally until generation of pancreatic endoderm, which is significantly reduced. We additionally generated an RFX6HA reporter allele by gene targeting in wild-type H9 cells to precisely define RFX6 expression and in parallel performed in situ hybridisation for RFX6 in the dorsal pancreatic bud of a Carnegie stage 14 human embryo. Both in vitro and in vivo, we find that RFX6 specifically labels a subset of PDX1-expressing pancreatic endoderm. In summary, RFX6 is essential for efficient differentiation of pancreatic endoderm, and its absence in individuals with MRS specifically impairs formation of endocrine cells of the pancreas head and tail.


Assuntos
Diferenciação Celular , Diabetes Mellitus/genética , Diabetes Mellitus/patologia , Endoderma/embriologia , Doenças da Vesícula Biliar/genética , Doenças da Vesícula Biliar/patologia , Células-Tronco Pluripotentes Induzidas/patologia , Atresia Intestinal/genética , Atresia Intestinal/patologia , Mutação/genética , Pâncreas/embriologia , Fatores de Transcrição de Fator Regulador X/genética , Alelos , Sequência de Bases , Diferenciação Celular/genética , Cromatina/metabolismo , Consanguinidade , Diabetes Mellitus/diagnóstico por imagem , Embrião de Mamíferos/metabolismo , Desenvolvimento Embrionário , Família , Feminino , Doenças da Vesícula Biliar/diagnóstico por imagem , Genoma Humano , Humanos , Células-Tronco Pluripotentes Induzidas/metabolismo , Atresia Intestinal/diagnóstico por imagem , Masculino , Linhagem , Transcrição Gênica , Transcriptoma/genética , Microtomografia por Raio-X
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