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1.
Brain ; 140(3): 568-581, 2017 03 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28364549

RESUMO

Cellular distribution and dynamics of mitochondria are regulated by several motor proteins and a microtubule network. In neurons, mitochondrial trafficking is crucial because of high energy needs and calcium ion buffering along axons to synapses during neurotransmission. The trafficking kinesin proteins (TRAKs) are well characterized for their role in lysosomal and mitochondrial trafficking in cells, especially neurons. Using whole exome sequencing, we identified homozygous truncating variants in TRAK1 (NM_001042646:c.287-2A > C), in six lethal encephalopathic patients from three unrelated families. The pathogenic variant results in aberrant splicing and significantly reduced gene expression at the RNA and protein levels. In comparison with normal cells, TRAK1-deficient fibroblasts showed irregular mitochondrial distribution, altered mitochondrial motility, reduced mitochondrial membrane potential, and diminished mitochondrial respiration. This study confirms the role of TRAK1 in mitochondrial dynamics and constitutes the first report of this gene in association with a severe neurodevelopmental disorder.


Assuntos
Proteínas Adaptadoras de Transporte Vesicular/genética , Proteínas Adaptadoras de Transporte Vesicular/metabolismo , Encefalopatias/genética , Encefalopatias/patologia , Mitocôndrias/metabolismo , Dinâmica Mitocondrial/genética , Encefalopatias/diagnóstico por imagem , Encefalopatias/mortalidade , Células Cultivadas , Pré-Escolar , Consanguinidade , Saúde da Família , Feminino , Fibroblastos/patologia , Fibroblastos/ultraestrutura , Estudos de Associação Genética , Proteínas de Fluorescência Verde/genética , Proteínas de Fluorescência Verde/metabolismo , Humanos , Lactente , Imageamento por Ressonância Magnética , Masculino , Consumo de Oxigênio/genética , Transporte Proteico/genética , Transfecção
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