RESUMO
Acute B-cell lymphoblastic leukemia (B-ALL) results from oligo-clonal evolution of B-cell progenitors endowed with initiating and propagating leukemia properties. The activation of both the Rac guanine nucleotide exchange factor (Rac GEF) Vav3 and Rac GTPases is required for leukemogenesis mediated by the oncogenic fusion protein BCR-ABL. Vav3 expression becomes predominantly nuclear upon expression of BCR-ABL signature. In the nucleus, Vav3 interacts with BCR-ABL, Rac, and the polycomb repression complex (PRC) proteins Bmi1, Ring1b and Ezh2. The GEF activity of Vav3 is required for the proliferation, Bmi1-dependent B-cell progenitor self-renewal, nuclear Rac activation, protein interaction with Bmi1, mono-ubiquitination of H2A(K119) (H2AK119Ub) and repression of PRC-1 (PRC1) downstream target loci, of leukemic B-cell progenitors. Vav3 deficiency results in de-repression of negative regulators of cell proliferation and repression of oncogenic transcriptional factors. Mechanistically, we show that Vav3 prevents the Phlpp2-sensitive and Akt (S473)-dependent phosphorylation of Bmi1 on the regulatory residue S314 that, in turn, promotes the transcriptional factor reprogramming of leukemic B-cell progenitors. These results highlight the importance of non-canonical nuclear Rho GTPase signaling in leukemogenesis.
Assuntos
Leucemia Linfocítica Crônica de Células B , Complexo Repressor Polycomb 1 , Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras , Carcinogênese , Núcleo Celular/metabolismo , Proteínas de Fusão bcr-abl/metabolismo , Humanos , Fosfoproteínas Fosfatases/metabolismo , Complexo Repressor Polycomb 1/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas c-vav/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas c-vav/metabolismoAssuntos
Aborto Séptico/imunologia , Peritonite/imunologia , Sepse/imunologia , Antitoxinas/metabolismo , Proteína C-Reativa/metabolismo , Infecções por Clostridium/imunologia , Infecções por Escherichia coli/imunologia , Feminino , Humanos , Muramidase/metabolismo , Gravidez , Infecções Estafilocócicas/imunologia , gama-Globulinas/metabolismoRESUMO
INTRODUCCION: Los tumores de mama con progresión locorregional (PLR) presentan una seria dificultad en su control, aún de carácter paliativo, cuando son resistentes a las terapeúticas convencionales. La quimioterapia intraarterial ha sido utilizada en pocas ocasiones y los reportes de la bibliografía no son concluyentes en cuanto al momento de la aplicación y la real utilidad de la misma. MATERIAL Y METODOS: Desde mayo de 1991 hasta marzo de 1995 se trataron 20 pacientes con cáncer de mama en progresión locorregional, realizándose 48 cursos de quimioterapia intraarterial (rango 1 a 6; promedio 2,4). Todas las pacientes tenían tratamiento previo (20/20 cirugía; 20/20 quimioterapia, 1 a 3 líneas, ninguna CDDP sistémico; 20/20 hormonoterapia; y 18/20 radioterapia). El procedimiento fue realizado por punción femoral según método de Seldinger. De estas pacientes, 3/20 tenían enfermedad metastásica comprobada al inicio de la quimioterapia intraarterial. El esquema de tratamiento fue: cisplatino 100 mg/m2 y mitomicina 10 mg/m2, repetido cada 21/28 días. RESULTADOS: 3/20 tuvieron respuesta completa (2 R.C. clínica; 1 R>C> clínica y patológica) 5/20 respuesta mayor al 50 por ciento; 7/20 respuesta menor al 50 por ciento; 2/20 enfermedad estable; y 3/20 progresión. La duración de la respuesta oscila entre 4 y 18 meses. Dos de las pacientes con R.C. llevan 16 y 18 meses libres de enfermedad. De los 48 cursos realizados, como complicaciones relacionadas a la técnica se observó 1 hematoma y 1 infección (resueltas con tratamientos convencionales). En todos los ciclos la neutropenia no fue crítica y en ningún caso requirió internación. CONCLUSIONES: De acuerdo a lo expuesto, la quimioterapia intraarterial en mama es un procedimiento de baja morbilidad y con un 40 por ciento de R.O. (RC+RP>50 por ciento) para pacientes en PLR. Estos resultados sugieren la posibilidad de incorporar esta vía de administración en estadios más tempranos de la enfermedad (estadio III).