RESUMO
Chemical modulation of a formerly disclosed DGAT-1 inhibitor resulted in the identification of a compound with a suitable profile for preclinical development. Optimisation of solubility is discussed and a PK/PD study is presented.
Assuntos
Diacilglicerol O-Aciltransferase/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Oxidiazóis/farmacologia , Tiadiazóis/farmacologia , Diacilglicerol O-Aciltransferase/metabolismo , Relação Dose-Resposta a Droga , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Oxidiazóis/síntese química , Oxidiazóis/química , Relação Estrutura-Atividade , Tiadiazóis/síntese química , Tiadiazóis/químicaRESUMO
The discovery of potent benzimidazole stearoyl-CoA desaturase (SCD1) inhibitors by ligand-based virtual screening is described. ROCS 3D-searching gave a favorable chemical motif that was subsequently optimized to arrive at a chemical series of potent and promising SCD1 inhibitors. In particular, compound SAR224 was selected for further pharmacological profiling based on favorable in vitro data. After oral administration to male ZDF rats, this compound significantly decreased the serum fatty acid desaturation index, thus providing conclusive evidence for SCD1 inhibition in vivo by SAR224.
Assuntos
Amidas/química , Benzimidazóis/química , Inibidores Enzimáticos/química , Estearoil-CoA Dessaturase/antagonistas & inibidores , Tiofenos/química , Amidas/metabolismo , Amidas/farmacocinética , Animais , Benzimidazóis/síntese química , Disponibilidade Biológica , Células CACO-2 , Inibidores Enzimáticos/metabolismo , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Meia-Vida , Humanos , Ligantes , Masculino , Camundongos , Ligação Proteica , Ratos , Ratos Zucker , Estearoil-CoA Dessaturase/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiofenos/síntese químicaRESUMO
Starting from 11ß-HSD1 inhibitors that were active ex vivo but with Cyp 3A4 liability, we obtained a new series of adamantane ureas displaying potent inhibition of both human and rodent 11ß-HSD1 enzymes, devoid of Cyp 3A4 interactions, and rationally designed to provide long-lasting inhibition in target tissues. Final optimizations lead to SAR184841 with good oral pharmacokinetic properties showing in vivo activity and improvement of metabolic parameters in a physiopathological model of type 2 diabetes.
Assuntos
11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/antagonistas & inibidores , Adamantano/farmacologia , Diabetes Mellitus Experimental/tratamento farmacológico , Diabetes Mellitus Tipo 2/tratamento farmacológico , 11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/metabolismo , Adamantano/química , Adamantano/farmacocinética , Animais , Diabetes Mellitus Experimental/metabolismo , Diabetes Mellitus Tipo 2/metabolismo , Modelos Animais de Doenças , Humanos , Camundongos , Camundongos Transgênicos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel class of DGAT1 inhibitors containing a thiadiazole core has been discovered. Chemical optimization lead to inhibitors of human DGAT1 with an appropriate ADME profile and that show in vivo activity in target tissues.
Assuntos
Diacilglicerol O-Aciltransferase/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Hipoglicemiantes/síntese química , Tiadiazóis/síntese química , Triglicerídeos/antagonistas & inibidores , Células CACO-2 , Ensaios Clínicos como Assunto , Diacilglicerol O-Aciltransferase/metabolismo , Descoberta de Drogas , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Hipoglicemiantes/farmacologia , Modelos Moleculares , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiadiazóis/farmacologia , Triglicerídeos/biossínteseRESUMO
A High Throughput Screening campaign allowed the identification of a novel class of ureas as 11ß-HSD1 inhibitors. Rational chemical optimization provided potent and selective inhibitors of both human and murine 11ß-HSD1 with an appropriate ADME profile and ex vivo activity in target tissues.