The challenges and potential of microRNA-based therapy for patients with liver failure syndromes and hepatocellular carcinoma.

INTRODUCTION: Morbidity and mortality from liver disease continues to rise worldwide. There are currently limited curative treatments for patients with liver failure syndromes, encompassing acute liver failure and decompensated cirrhosis states, outside of transplantation. Whilst there have been improvements in therapeutic options for patients with hepatocellular carcinoma (HCC), there remain challenges necessitating novel therapeutic agents. microRNA have long been seen as potential therapeutic targets but there has been limited clinical translation. AREAS COVERED: We will discuss the limitations of conventional non-transplant management of patients with liver failure syndromes and HCC. We will provide an overview of microRNA and the challenges in developing and delivering microRNA-based therapeutic agents. We will finally provide an overview of microRNA-based therapeutic agents which have progressed to clinical trials. EXPERT OPINION: microRNA have great potential to be developed into therapeutic agents due to their association with critical biological processes which govern health and disease. Utilizing microRNA sponges to target multiple microRNA associated with specific biological processes may improve their therapeutic efficacy. However, there needs to be significant improvements in delivery systems to ensure the safe delivery of microRNA to target sites and minimize systemic distribution. This currently significantly impacts the clinical translation of microRNA-based therapeutic agents.

Falla hepática aguda en pediatría / Pediatric acute liver failure

Resumen: La falla hepática aguda (FHA) es poco frecuente en pediatría, amenaza la vida y requiere aborda je multidisciplinario para su diagnóstico y tratamiento tempranos. El presente artículo tiene como objetivo realizar actualización de definiciones, enfoques y tratamientos disponibles. Los artículos se obtuvieron de la revisión de la literatura disponible entre 2000 y 2020 en varias bases de datos (Pub- med, LILACS, BIREME, Google Académico y UpToDate), empleando términos "acute liver failure" en Pubmed, "pediatric acute liver failure", "falla hepática aguda en pediatría" para otros buscadores y aplicando filtros según edad, fecha de publicación y tipo de estudio (ensayos clínicos, artículos de revisión, revisiones sistemáticas, estudios de casos y controles), se eligieron aquellos artículos con mayor número de citaciones y con datos recientes. La FHA requiere soporte en cuidado intensivo pe diátrico y su diagnóstico temprano favorece la instauración del tratamiento. Se recomienda el enfo que de pruebas diagnósticas específicas por edad en pacientes pediátricos con FHA. No hay consenso acerca de las indicaciones de trasplante hepático en FHA en pediatría.

Abstract: Acute liver failure (ALF) is a rare and life-threatening entity in pediatrics which requires a multidis ciplinary approach for early diagnosis and treatment. The objective of this article is to update defi nitions, management, and available treatments. We obtained the articles by reviewing the literature available between 2000 and 2020 in different databases (Pubmed, LILACS, BIREME, Google Scholar, and UpToDate), using terms such as "acute liver failure" in Pubmed, and in other databases "pedia tric acute liver failure" and "falla hepática aguda en pediatría" using filters such as age, publication date, and types of study (clinical trials, review articles, systematic reviews, and case-control studies). We chose those articles with the highest number of citations and with recent data. The ALF requires support in the pediatric intensive care unit and its early diagnosis favors the beginning of treatment. In pediatric patients with ALF, it is recommended to focus on age-specific diagnostic testing. There is no agreement regarding the liver transplantation in pediatric cases of ALF.

SOFA nas primeiras 24 horas como preditor de desfecho em insuficiência hepática aguda / SOFA in the first 24 hours as an outcome predictor of acute liver failure

RESUMO Objetivo: Descrever uma coorte de doentes com insuficiência hepática aguda, e analisar os fatores demográficos e clínicos associados à mortalidade. Métodos: Estudo de coorte retrospectivo em que todos os pacientes admitidos por insuficiência hepática aguda foram incluídos no período de 28 de julho de 2012 a 31 de agosto de 2017. Dados clínicos e demográficos foram coletados via Sistema Epimed. Foram mensurados SAPS 3, SOFA e MELD. Estimaram-se as OR e seus IC95%. Foram obtidas as curvas Características de Operação do Receptor para os escores de prognóstico, assim como a curva Kaplan-Meier de sobrevida para o escore com melhor predição de mortalidade. Resultados: A maioria dos 40 doentes era do sexo feminino (77,5%), e a etiologia mais frequente foi hepatite pelo vírus B (n = 13). Apenas 35% dos doentes foram submetidos ao transplante hepático. A mortalidade hospitalar foi de 57,5% (IC95%: 41,5 - 73,5). Dentre os escores investigados, apenas o SOFA se manteve associado ao risco de morte (OR = 1,37; IC95% 1,11 - 1,69; p < 0,001). Após a estratificação do SOFA em < 12 e ≥ 12 pontos, a sobrevida foi maior nos pacientes com SOFA < 12 (Log-rank p < 0,001). Conclusão: SOFA nas primeiras 24 horas foi o maior preditor de desfecho fatal.

ABSTRACT Objective: To describe a cohort of patients with acute liver failure and to analyze the demographic and clinical factors associated with mortality. Methods: Retrospective cohort study in which all patients admitted for acute liver failure from July 28, 2012, to August 31, 2017, were included. Clinical and demographic data were collected using the Epimed System. The SAPS 3, SOFA, and MELD scores were measured. The odds ratios and 95% confidence intervals were estimated. Receiver operating characteristics curves were obtained for the prognostic scores, along with the Kaplan-Meier survival curve for the score best predicting mortality. Results: The majority of the 40 patients were female (77.5%), and the most frequent etiology was hepatitis B (n = 13). Only 35% of the patients underwent liver transplantation. The in-hospital mortality rate was 57.5% (95%CI: 41.5 - 73.5). Among the scores investigated, only SOFA remained associated with risk of death (OR = 1.37; 95%CI 1.11 - 1.69; p < 0.001). After SOFA stratification into < 12 and ≥ 12 points, survival was higher in patients with SOFA <12 (log-rank p < 0.001). Conclusion: SOFA score in the first 24 hours was the best predictor of fatal outcome.

Cerebral hemodynamic and metabolic changes in fulminant hepatic failure / Modificações da hemodinâmica e metabolismo cerebral na insuficiência hepatica fulminante

ABSTRACT Intracranial hypertension and brain swelling are a major cause of morbidity and mortality of patients suffering from fulminant hepatic failure (FHF). The pathogenesis of these complications has been investigated in man, in experimental models and in isolated cell systems. Currently, the mechanism underlying cerebral edema and intracranial hypertension in the presence of FHF is multi-factorial in etiology and only partially understood. The aim of this paper is to review the pathophysiology of cerebral hemodynamic and metabolism changes in FHF in order to improve understanding of intracranial dynamics complication in FHF.

RESUMO O edema cerebral e a hipertensão intracraniana (HIC) são as principais causas de morbidade e mortalidade de pacientes com insuficiência hepática fulminante (IHF). A patogênese dessas complicações tem sido investigada no homem, em modelos experimentais e em sistemas celulares isolados. Atualmente, o mecanismo subjacente ao edema cerebral e HIC na presença de IHF é multifatorial em etiologia e pouco compreendido na literatura. O objetivo deste trabalho é revisar a fisiopatologia das alterações hemodinâmicas e metabólicas cerebrais na IHF, visando melhorar a compreensão da complicação da hemodinâmica encefálica na IHF.

Falência hepática aguda em crianças e adolescentes / Acute liver failure in children and adolescents

A halência hepática aguda (FHA) é uma condição rara, mas devastadora, que evolui para falência de múltiplos órgãos e óbito como seu curso natural. A assistência intensiva e o transplante hepático possibilitaram a modificação da história natural e aumento da sobrevida. A FHA, geralmente, se apresenta em uma criança ou adolescente previamente hígido que inicia com sintomas inespecíficos de duração variada e com a evolução do quadro surgem outros sintomas como icterícia, vômitos, hipoglicemia e convulsões, tornando a síndrome clínica evidente. O diagnóstico etiológico é importante, uma vez que algumas doenças de base possuem tratamentos específicos. Contudo, em até 50% dos casos, um diagnóstico específico não é estabelecido. Sua presença será estabelecida se há evidência bioquímica de falência hepática aguda, na ausência de doença hepática crônica e associada à coagulopatia de origem hepática não corrigível pela vitamina K (RNI > 1,5 em paciente com encefalopatia hepática ou RNI ? 2 na ausência de encefalopatia hepática). O tempo entre o início do quadro clínico e o desenvolvimento da encefalopatia deve ser inferior a oito semanas. O reconhecimento e o encaminhamento para centro especializado devem ser o mais precoce possível. A indicação de transplante hepático deve ser avaliada periodicamente. O tratamento intensivo e multidisciplinar é essencial para sobrevida.

The Acute Liver Failure (ALF) is a rare but devastating condition that can lead to multiple organ failure and death as its natural course. Intensive therapy and liver transplantation have changed its natural history and raised survival rates. ALF usually presents in a previously healthy child who initiates with unspecific symptoms of variable duration and then evolve with jaundice, vomiting, hypoglycemia and seizures, when the clinical syndrome becomes evident. The etiologic diagnosis is importantbecause some diseases have specific treatments. However in 50% of the cases a specific diagnosis is not estabilished. The criteria for diagnosing ALF is biochemical evidence of acute hepatic failure without signs of chronic liver disease associated with coagulopathy non responsive to vitamin K (INR>1,5 with encephalopathy or INR>2 regardless the presence of encephalopathy signs). The time between the initial symptoms and the development of encephalopathy must be less than 8 weeks. Recognizing and referring the patient for a reference center must be a priority. The need for liver transplantation should be periodically assessed. Intensive multidisciplinary care is essential for survival.

Intoxicación pediátrica por fósforo blanco (saltapericos): supervivencia a ingesta de dosis potencialmente letal / Pediatric poisoning with white phosphorus (saltapericos): survival after potentially lethal ingestion

El saltapericos es un juego pirotécnico a base de fósforo inorgánico, cuyo uso está prohibido porque causa daño hepático agudo. Se reporta un caso de intoxicación severa en una niña sobreviviente, quien ingirió una dosis potencialmente letal y recibió asistencia médica tardía. El protocolo terapéutico que se siguió en el presente caso clínico, permitió el logro de una evolución satisfactoria; este tratamiento consistió en descontaminación interna con agua oxigenada y aceite mineral, exsanguinotransfusión y fármacos hipoamonemizantes.

Saltapericos is a pyrotechnic firework containing inorganic phosphorus whose use is banned since causes acute liver damage. A case of severe poisoning is reported in a girl, who consumed a potentially lethal dose and received late medical care. The therapeutic protocol followed in the present clinical case led to a positive outcome; this treatment consisted of internal decontamination with hydrogen peroxide and mineral oil, exchange transfusion and hypoammonemic drugs.

La seudocolinesterasa como indicador de la función de síntesis hepatocelular comparada con la clasificación de Chid-Pugh en pacientes con enfermedad hepática avanzada

La cirrosis independientemente del agente etiológico que la produzca, es una causa importante de muerte en muchos países del mundo. Es de particular importancia definir el pronostico del paciente para tomar decisiones terapéuticas tan cruciales como el trasplante hepático. Dado que en el hígado se sintetizan proteínas como la albúmina y la seudocolinesterasa, el objetivo del presente estudio fue documentar el papel de esta última como predictor de reserva funcional hepática en el paciente cirrótico, como lo es el índice de Child-Pugh y, si fuere posible, utilizarla como índice pronóstico al ser una prueba de bajo costo y relativamente de fácil realización en nuestro medio. El estudio es de tipo descriptivo, analítico, prospectivo, observacional y aleatorio en 37 pacientes atendidos en la consulta de gastroenterología del hospital de san José de Santafé de Bogotá en el periodo comprendido entre abril y octubre de 1998, con diagnóstico de cirrosis hepática y que cumplieron con los requisitos de selección establecidos. Se hizo énfasis en los parámetros de clasificación de Child-Pugh y en la medición de la actividad de la seudocolinesterasa sérica. La validez de la seudocolinesterasa en relación con la escala de Child-Pugh, mostró mayor sensibilidad para el grupo de pacientes clasificados en el grado Child C. Se podría incluir la medición de la actividad de seudocolinesterasa sérica en los pacientes con diagnóstico de cirrosis hepática, como factor pronóstico en un momento dado para evaluar el grado de síntesis hepatocelular.

Hepatite fulminante: do diagnóstico ao transplante de fígado / Fulminant hepatitis: from diagnosis to liver transplantation

A insuficiência aguda grave do fígado é rara, e potencialmente letal. A identificação precoce dessa síndrome, o manejo adequado dentro do ambiente de terapia intensiva e a transferência para centros transplantadores são mandatórios. A realização do transplante hepático nos pacientes com mau prognóstico salva esses indivíduos de uma morte quase certa. O autor revisa as estratégias atuais do suporte à vida nesses pacientes críticos de maneira multidisciplinar, enfatizando a monitorização invasiva para definir o momento oportuno do transplante hepático.