RESUMEN
Through an in vivo screening model, we developed the in vivo SAR of beta-alkylthio indolyl carbinols. Through these efforts we identified a compound with potent oral in vivo efficacy in both immature and mature rat prostate weight reduction models and in a murine xenograft prostate cancer model.
Asunto(s)
Antagonistas de Andrógenos/síntesis química , Antagonistas de Andrógenos/farmacología , Antineoplásicos/síntesis química , Química Farmacéutica/métodos , Indoles/síntesis química , Metanol/análogos & derivados , Metanol/química , Neoplasias de la Próstata/tratamiento farmacológico , Administración Oral , Animales , Antineoplásicos/administración & dosificación , Modelos Animales de Enfermedad , Diseño de Fármacos , Ensayos de Selección de Medicamentos Antitumorales , Indoles/farmacología , Masculino , Ratones , Trasplante de Neoplasias , Ratas , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The synthesis and in vivo SAR of 2-(2,2,2)-trifluoroethyl-benzimidazoles are described. Prostate antagonism and/or levator ani agonism can be modulated by varying the substitution at the 2-position of 5,6-dichloro-benzimidazoles. Potent androgen agonists on the muscle were discovered that strongly bind to the androgen receptor (2-17 nM) and show potent in vivo efficacy (0.03-0.11 mg/day). True SARMs showing both prostate antagonism and levator ani agonism were revealed.
Asunto(s)
Bencimidazoles/síntesis química , Receptores Androgénicos/efectos de los fármacos , Antagonistas de Receptores Androgénicos , Andrógenos , Animales , Bencimidazoles/agonistas , Bencimidazoles/antagonistas & inhibidores , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Indicadores y Reactivos , Masculino , Modelos Moleculares , Músculo Liso/efectos de los fármacos , Músculo Liso/metabolismo , Tamaño de los Órganos/efectos de los fármacos , Próstata/efectos de los fármacos , Próstata/metabolismo , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The synthesis and in vivo SAR of 5,6-dichloro-benzimidazole derivatives as novel selective androgen receptor antagonists are described. During screening of 2-alkyl benzimidazoles, it was found that a trifluoromethyl group greatly enhances antagonist activity in the prostate. Benzimidazole 1 is a potent AR antagonist in the rat prostate (ID50 = 0.15 mg/day).
Asunto(s)
Antagonistas de Andrógenos/síntesis química , Antagonistas de Andrógenos/farmacología , Antagonistas de Receptores Androgénicos , Bencimidazoles/síntesis química , Bencimidazoles/farmacología , Animales , Indicadores y Reactivos , Masculino , Peso Molecular , Orquiectomía , Próstata/efectos de los fármacos , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Relación Estructura-Actividad , Sulfuros/síntesis química , Sulfonas/síntesis químicaRESUMEN
The synthesis and in vivo SAR of N-benzyl, N-aceto, and N-ethylene ether derivatives of 2-(2,2,2-trifluoroethyl)-5,6-dichloro-benzimidazole as novel androgen receptor antagonists are described. SAR studies led to the discovery of 4-bromo-benzyl benzimidazole 17 as a more potent androgen receptor antagonist in the rat prostate (ID(50)=0.13mg/day), compared with bicalutamide (ID(50)=0.23mg/day).
Asunto(s)
Antagonistas de Andrógenos/síntesis química , Antagonistas de Andrógenos/farmacología , Antagonistas de Receptores Androgénicos , Antineoplásicos Hormonales/síntesis química , Antineoplásicos Hormonales/farmacología , Bencimidazoles/síntesis química , Bencimidazoles/farmacología , Alquilación , Anilidas/farmacología , Animales , Indicadores y Reactivos , Masculino , Nitrilos/farmacología , Orquiectomía , Tamaño de los Órganos/efectos de los fármacos , Próstata/efectos de los fármacos , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Relación Estructura-Actividad , Compuestos de Tosilo/farmacologíaRESUMEN
The synthesis of the fused tetracyclic pyrroloquinolones 9a-i in four steps is described. The PDE5 inhibitory activities of these compounds, their selectivities against PDE1, PDE2, PDE3, PDE4 and PDE6, the preclinical pharmacokinetic assessments and the in vivo efficacy in increasing intracavernosal pressure are presented and discussed.
