RESUMEN
The development of a biopharmaceutical production process usually occurs sequentially, and tedious optimization of each individual unit operation is very time-consuming. Here, the conditions established as optimal for one-step serve as input for the following step. Yet, this strategy does not consider potential interactions between a priori distant process steps and therefore cannot guarantee for optimal overall process performance. To overcome these limitations, we established a smart approach to develop and utilize integrated process models using machine learning techniques and genetic algorithms. We evaluated the application of the data-driven models to explore potential efficiency increases and compared them to a conventional development approach for one of our development products. First, we developed a data-driven integrated process model using gradient boosting machines and Gaussian processes as machine learning techniques and a genetic algorithm as recommendation engine for two downstream unit operations, namely solubilization and refolding. Through projection of the results into our large-scale facility, we predicted a twofold increase in productivity. Second, we extended the model to a three-step model by including the capture chromatography. Here, depending on the selected baseline-process chosen for comparison, we obtained between 50% and 100% increase in productivity. These data show the successful application of machine learning techniques and optimization algorithms for downstream process development. Finally, our results highlight the importance of considering integrated process models for the whole process chain, including all unit operations.
Asunto(s)
Algoritmos , Aprendizaje Automático , Cromatografía/métodos , Cuerpos de InclusiónRESUMEN
Introdução - Pacientes com longa história de Doença de Crohn têm risco aumentado para o desenvolvimento de carcinoma gastrointestinal. Este risco em pacientes com Doença de Crohn tem sido estimado entre 6 a 320 vezes maior que em indivíduos sadios. Objetivo - Os autores relatam um raro caso de associação entre DC e adenocarcinoma. Material e Método - L.A.B., masculino, 45 anos, branco, apresentava dor abdominal em cólica nos últimos 6 meses, com piora há 1 mês, acompanhada de vômitos biliosos e diminuição do número de evacuações. Ao exame físico, tinha abdome distendido, doloroso à palpação difusamente, com massa palpável em flanco e fossa ilíaca direita, ruídos hidroaéreos aumentados e com timbre metálico. Foi levantada a hipótese diagnóstica de suboclusão intestinal. O paciente foi submetido à laparotomia exploradora de urgência, tendo sido encontrado tumor no íleo terminal, além de múltiplos implantes metastáticos em alças de intestino delgado, fígado e retroperitôneo. Foi ressecado segmento de íleo terminal, ceco e cólon ascendente. Resultados - O exame histopatológico revelou a presença de adenocarcinoma túbulo-viloso de tipo vegetante, infiltrativo até o tecido adiposo adjacente e comprometimento de 3 linfonodos mesentéricos. Havia ainda ileíte crônica ulcerativa e presença de áreas de fibrose e estenose mural, agregados linfóides transmurais, focos de displasia epitelial e linfangectasias. Conclusão - Os autores concluem que, embora rara, existe uma importante associação entre Doença de Crohn, displasia e carcinoma, devendo-se estar sempre atento no acompanhamento dos pacientes com longo tempo de evolução da doença.
