The Intellectual Disability Risk Gene Kdm5b Regulates Long-Term Memory Consolidation in the Hippocampus.

The histone lysine demethylase KDM5B is implicated in recessive intellectual disability disorders, and heterozygous, protein-truncating variants in KDM5B are associated with reduced cognitive function in the population. The KDM5 family of lysine demethylases has developmental and homeostatic functions in the brain, some of which appear to be independent of lysine demethylase activity. To determine the functions of KDM5B in hippocampus-dependent learning and memory, we first studied male and female mice homozygous for a Kdm5b Δ ARID allele that lacks demethylase activity. Kdm5b Δ ARID/ Δ ARID mice exhibited hyperactivity and long-term memory deficits in hippocampus-dependent learning tasks. The expression of immediate early, activity-dependent genes was downregulated in these mice and hyperactivated upon a learning stimulus compared with wild-type (WT) mice. A number of other learning-associated genes were also significantly dysregulated in the Kdm5b Δ ARID/ Δ ARID hippocampus. Next, we knocked down Kdm5b specifically in the adult, WT mouse hippocampus with shRNA. Kdm5b knockdown resulted in spontaneous seizures, hyperactivity, and hippocampus-dependent long-term memory and long-term potentiation deficits. These findings identify KDM5B as a critical regulator of gene expression and synaptic plasticity in the adult hippocampus and suggest that at least some of the cognitive phenotypes associated with KDM5B gene variants are caused by direct effects on memory consolidation mechanisms.

EZH2 Inhibition Sensitizes IDH1R132H-Mutant Gliomas to Histone Deacetylase Inhibitor.

Isocitrate Dehydrogenase-1 (IDH1) is commonly mutated in lower-grade diffuse gliomas. The IDH1R132H mutation is an important diagnostic tool for tumor diagnosis and prognosis; however, its role in glioma development, and its impact on response to therapy, is not fully understood. We developed a murine model of proneural IDH1R132H-mutated glioma that shows elevated production of 2-hydroxyglutarate (2-HG) and increased trimethylation of lysine residue K27 on histone H3 (H3K27me3) compared to IDH1 wild-type tumors. We found that using Tazemetostat to inhibit the methyltransferase for H3K27, Enhancer of Zeste 2 (EZH2), reduced H3K27me3 levels and increased acetylation on H3K27. We also found that, although the histone deacetylase inhibitor (HDACi) Panobinostat was less cytotoxic in IDH1R132H-mutated cells (either isolated from murine glioma or oligodendrocyte progenitor cells infected in vitro with a retrovirus expressing IDH1R132H) compared to IDH1-wild-type cells, combination treatment with Tazemetostat is synergistic in both mutant and wild-type models. These findings indicate a novel therapeutic strategy for IDH1-mutated gliomas that targets the specific epigenetic alteration in these tumors.

Generation of a humanized Aß expressing mouse demonstrating aspects of Alzheimer's disease-like pathology.

The majority of Alzheimer's disease (AD) cases are late-onset and occur sporadically, however most mouse models of the disease harbor pathogenic mutations, rendering them better representations of familial autosomal-dominant forms of the disease. Here, we generated knock-in mice that express wildtype human Aß under control of the mouse App locus. Remarkably, changing 3 amino acids in the mouse Aß sequence to its wild-type human counterpart leads to age-dependent impairments in cognition and synaptic plasticity, brain volumetric changes, inflammatory alterations, the appearance of Periodic Acid-Schiff (PAS) granules and changes in gene expression. In addition, when exon 14 encoding the Aß sequence was flanked by loxP sites we show that Cre-mediated excision of exon 14 ablates hAß expression, rescues cognition and reduces the formation of PAS granules.

Induction of synthetic lethality in IDH1-mutated gliomas through inhibition of Bcl-xL.

Certain gliomas often harbor a mutation in the activity center of IDH1 (R132H), which leads to the production of the oncometabolite 2-R-2-hydroxyglutarate (2-HG). In six model systems, including patient-derived stem cell-like glioblastoma cultures, inhibition of Bcl-xL induces significantly more apoptosis in IDH1-mutated cells than in wild-type IDH1 cells. Anaplastic astrocytoma samples with mutated IDH1 display lower levels of Mcl-1 than IDH1 wild-type tumors and specific knockdown of Mcl-1 broadly sensitizes glioblastoma cells to Bcl-xL inhibition-mediated apoptosis. Addition of 2-HG to glioblastoma cultures recapitulates the effects of the IDH mutation on intrinsic apoptosis, shuts down oxidative phosphorylation and reduces ATP levels in glioblastoma cells. 2-HG-mediated energy depletion activates AMPK (Threonine 172), blunting protein synthesis and mTOR signaling, culminating in a decline of Mcl-1. In an orthotopic glioblastoma xenograft model expressing mutated IDH1, Bcl-xL inhibition leads to long-term survival. These results demonstrate that IDH1-mutated gliomas are particularly vulnerable to Bcl-xL inhibition.

Hiperplasia suprarrenal congénita y mielolipoma: a propósito de un caso / Congenital adrenal hyperplasia and myelolipoma: a case report

Objetivo: Presentar caso clínico de paciente con hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) y mielolipoma bilateral, debido a su baja incidencia en la población. Caso Clínico: Paciente femenina de 32 años, con diagnóstico de HSC clásica perdedora de sal en tratamiento regular con glucocorticoides y mineralocorticoides hasta los 14 años. En febrero 2012 presenta aumento progresivo de circunferencia abdominal, a los 2 meses, dolor punzante en ambos flancos, de leve a moderada intensidad, no irradiado, por lo cual consulta. Laboratorio: ACTH: 102 pg/ml (hasta 37); 17 OH progesterona: 20,47 mg/ml (0,2-2,9); Testosterona libre: 7,6 pg/ml (0.01-7.01); Androstenediona: 26,1 ng/ml (0,94-3,2); DHEA-SO4: 53,7 μg/dl (65-368). Se realiza tomografía axial computarizada de abdomen evidenciando lesión ocupante de espacio en ambas glándulas suprarrenales. Derecha: 16,4x14,2x12,2 cm, izquierda: 20x13x11,2 cm, ambas de densidad heterogénea, sugestivas de mielolipomas. Se realiza laparotomía media xifopúbica en enero 2013 con adrenalectomía bilateral, tumor izquierdo de 1400 g y derecho de 1200 g. La biopsia reportó mielolipomas bilaterales. Conclusión: Tanto la HSC como los mielolipomas son patologías poco frecuentes, pueden estar asociadas en pacientes con HSC clásica que cumplen tratamiento irregular o lo omiten. Los mielolipomas representan aproximadamente el 11% de los tumores adrenales. La incidencia varía desde 0,08 a 0,4%, la edad media de presentación es 50 años. El sexo masculino predomina en una proporción 2:1. La mayoría son unilaterales, solitarios y pequeños. Debido a la baja incidencia de mielolipomas, la forma de presentación de la paciente y su asociación con HSC clásica, se trae a revisión.

Objective: To describe the case of patient with congenital adrenal hyperplasia (CAH) and bilateral myelolipoma at presentation, due to its low incidence in the population. Clinical case: Thirty-two year old female patient, with a diagnosis of classic congenital adrenal hyperplasia with salt-wasting adrenal, on regular treatment with glucocorticoids and mineralocorticoids until 14 years of age. On February 2012, she presents progressive increase of abdominal circumference, 2 months later stabbing pain in both flanks, from mild to moderate intensity, with no irradiation, reasons for medical consultation. Lab test: ACTH: 102 pg/ml (until 37); 17OH progesterone: 20.47 mg/ml (0.2-2.9); free testosterone: 7.6 pg/ml (0.01-7.01); androstenedione: 26.1 ng/ml (0.94-3.2); DHEA-SO4: 53.7 μg/dl (65-368). An abdominal CT-Scan is preformed and a space-occupying lesion on both adrenal glands is observed. Right: 16.4x14.2x12.2 cm, left:20x13x11.2 cm, both have heterogeneous density, suggestive of myelolipoma. A midline xyphopubic laparotomy is performed on the patient in January 2013, with bilateral adrenalectomy, with the left tumor of 1400g and the right one of 1200g. The biopsy reported bilateral myelolipomas. Conclusion: CAH and myelolipomas are both very infrequent pathologies that may appear together in patients with classic CAH diagnosis associated to irregular or complete abandonment of treatment. Myelolipomas represent approximately 11% of adrenal tumors. Their incidence varies between 0.08% and 0.4%, with median age presentation at 50 years. Male sex is predominant (2:1). Most are unilateral, solitary and small. Due to myelolipomas low incidence, its form of presentation in this patient and its association with CAH, this case is being reviewed.

Feocromocitoma gigante abscedado: A propósito de un caso / Giant pheochoromocytoma abscessed: A case report

Objetivos: Describir la presentación de un caso clínico de feocromocitoma gigante abscedado benigno debido a su baja frecuencia clínica. Caso clínico: Paciente masculino de 53 años, con enfermedad actual desde agosto/2013 caracterizada por hiporexia, astenia, dolor en hipocondrio derecho, concomitantemente fiebre en 39°C y pérdida de peso de 12 Kg en 4 meses, siendo referido a este centro. Durante su hospitalización presenta cifras tensionales elevadas y palpitaciones. Se realiza ecosonograma abdominal en 2 oportunidades con hallazgos de lesión ocupante de espacio (LOE) en segmentos hepáticos V y VI y lesión parenquimatosa renal derecha grado II. Se realiza TAC abdomino-pélvica con doble contraste donde se evidencia LOE suprarrenal derecho de aspecto neoproliferativo; se solicitan catecolaminas en orina de 24 horas que reportaron elevadas. Se inicia α y β bloqueo con doxazosin y propranolol. Posteriormente se realiza intervención quirúrgica: adrenalectomía derecha con vaciamiento ganglionar y nefrectomía derecha. Macroscópicamente se observó tumor adrenal de 25 cm de diámetro, con contenido purulento fétido en su interior, cuyo cultivo reportó Salmonella sp. La biopsia concluyó en feocromocitoma quístico abscedado con ausencia de hallazgos sugestivos de malignidad. Conclusión: El feocromocitoma es un tumor neuroendocrino con una baja prevalencia, la mayoría son menores de 6 cm, existiendo pocos reportes de casos de feocromocitomas mayores de 20 cm y de lesiones abscedadas, ambas comúnmente asociadas a malignidad. El diagnóstico definitivo es histológico. El tratamiento es la resección quirúrgica.

Objectives: To describe a case of a giant benign abscessed pheochromocytoma due to its low incidence. Clinical case: A fifty-three year old male patient, with current illness since august/2013, characterized by hyporexia, astenia, abdominal pain on right hypochondrium and 39°C fever with 12 kg weight loss in a 4 month period, was referred to this medical center. During hospital stay the patient presents elevated blood pressure and palpitations. An abdominal US is performed twice with the following findings: space-occupying lesion (SOL) on liver segments V and VI and a grade II right renal parenchymal lesion. A double contrast CT-Scan of the abdomen and pelvis is performed and reports a neo-proliferative right suprarenal mass. The 24-hour urinary catecholamine test result was high. α and β blocking with doxazosin and propranolol was initiated. Soon after he was operated: right adrenalectomy with lymph node resection and right nephrectomy. Grossly an adrenal tumor of 25 cm diameter is observed, with fetid, purulent inside content. Culture of purulent content reported Salmonella sp. Biopsy was concluded as cystic-abscessed pheochromocytoma with no suggestive findings of malignancy. Conclusion: Pheochromocytoma is a low prevalence neuroendocrine tumor. Most are less than 6cms, with few case reports of pheochromocytomas more than 20 cm and very few of abscessed lesions, both commonly associated with malignancy. The definitive diagnosis is histological. The treatment is surgical resection.

Nesidioblastosis en adolescentes: A propósito de un caso

Objetivos: Describir la presentación de un caso clínico de nesidioblastosis en una paciente adolescente. Caso clínico: Adolescente femenina de 14 años de edad, con inicio de enfermedad actual en Febrero/2013, caracterizada por cefalea de moderada intensidad, concomitantemente diaforesis y mareos; en Marzo/2013 presenta movimientos tónico-clónicos generalizados, retroversión ocular con pérdida del estado de conciencia (en 2 oportunidades), es trasladada a centro médico donde evidencian glucemia en 48 mg/dl y 40 mg/dl respectivamente, colocan solución dextrosa con mejoría. Estudios complementarios revelan: hipoglucemia en ayunas: glucemia 40 mg/dl, para vun valor de insulina de 46,7 μUI/ml; es ingresada realizándose prueba de ayuno de 72 horas, a las 10 horas del inicio de la misma se evidencia triada de Whipple, y las muestras confirmaron hipoglucemia por hiperinsulinismo endógeno; se realizan estudios de localización sin evidencia de lesión. El 24/07/13 se realiza laparotomía abierta. Biopsia post-operatoria reportó: hiperplasia de las células de los islotes de Langerhans. En su post-operatorio tardío presenta síntomas de hipoglucemia. Se sugiere completar la cirugía, se inicia manejo farmacológico con Verapamilo a dosis de 40 mg cada 8 horas, con respuesta satisfactoria. Conclusión: La nesidioblastosis en una causa rara de hipoglucemia por hiperinsulinismo endógeno en el adulto, sin casos reportados en adolescentes, clínicamente es indistinguible del insulinoma; bioquímicamente es necesario documentar la hipoglucemia hiperinsulinémica mediante una prueba de ayuno de 72 horas, los estudios de extensión no aportan datos específicos, el tratamiento de elección es la cirugía, el tratamiento médico está reservado principalmente para casos con alto riesgo quirúrgico y recidivas.

Objectives: To describe a clinical case of nesidioblastosis in a teenage patient. Clinical case: This is a fourteen-year-old female teenage patient, with current illness starting on February/2013 characterized by headache of moderate intensity, concomitantly diaphoresis and dizziness. In March/2013 she presents generalized tonic-clonic movements, ocular retroversion with loss of consciousness (2 opportunities) and is referred to a medical center where they find a glycemia of 48 mg/dl and 40 mg/dl respectively, improving with glucose solution. Since complementary studies revealed fasting hypoglycemia: glycemia 40 mg/dl for insulin value 46.7 μUI/ml, the patient is hospitalized for a 72 hours fasting test, and at 10 hours from the start, a Whipple triad is evidenced, and blood tests confirmed hypoglycemia due to endogenous hyperinsulinism. Localization studies are performed with no evidence of a lesion. On 07/24/2013 an open laparotomy is carried out. Postoperatory biopsy reported: Langerhans islet cell hyperplasia. During late postoperative period, hypoglycemic symptoms reappear. It is suggested to complete surgery and pharmacological management with Verapamil at 40 mg every 8 hours is started, with a satisfactory response. Conclusion: Nesidioblastosis is a rare cause of hypoglycemia by endogenous hyperinsulinism in adults, with no case reports in teenagers. It is clinically indistinguishable from insulinoma and it is necessary to biochemically demonstrate hyperinsulinemic hypoglycemia with a 72 hour fasting test. Imaging studies don’t provide specific data. Surgical treatment is first choice and pharmacological treatment is reserved mainly for high-risk surgical patients and recurrence.

Ribosome profiling reveals a cell-type-specific translational landscape in brain tumors.

Glioma growth is driven by signaling that ultimately regulates protein synthesis. Gliomas are also complex at the cellular level and involve multiple cell types, including transformed and reactive cells in the brain tumor microenvironment. The distinct functions of the various cell types likely lead to different requirements and regulatory paradigms for protein synthesis. Proneural gliomas can arise from transformation of glial progenitors that are driven to proliferate via mitogenic signaling that affects translation. To investigate translational regulation in this system, we developed a RiboTag glioma mouse model that enables cell-type-specific, genome-wide ribosome profiling of tumor tissue. Infecting glial progenitors with Cre-recombinant retrovirus simultaneously activates expression of tagged ribosomes and delivers a tumor-initiating mutation. Remarkably, we find that although genes specific to transformed cells are highly translated, their translation efficiencies are low compared with normal brain. Ribosome positioning reveals sequence-dependent regulation of ribosomal activity in 5'-leaders upstream of annotated start codons, leading to differential translation in glioma compared with normal brain. Additionally, although transformed cells express a proneural signature, untransformed tumor-associated cells, including reactive astrocytes and microglia, express a mesenchymal signature. Finally, we observe the same phenomena in human disease by combining ribosome profiling of human proneural tumor and non-neoplastic brain tissue with computational deconvolution to assess cell-type-specific translational regulation.

Paratiroidectomía total guiada por fluorescencia en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario: primeros casos en América / Parathyroidectomy guided by fluorescence in the treatment of hyperparathyroidism secondary

La fluorescencia con ácido 5-aminolevulínico (ALA) ha sido utilizada como un procedimiento novedoso para identificar a las glándulas paratiroides. En este trabajo se aplicó esta técnica para estudiar sus detalles. Se realizó un estudio experimental no aleatorizado, controlado, descriptivo, a tres pacientes con hiperparatiroidismo secundario por insuficiencia renal crónica. Se administró ALA vía oral exponiendo el comportamiento visceral cervical a la luz blanca y azul (380-440 nm); realizándose luego paratiroidectomía total con timectomía subtotal transcervical. Se intervinieron 3 pacientes, edad media 29.6 años (28-32), con hiperparatiroidismo secundario. Tiempo medio de insuficiencia renal 12 años (10-15), tiempo medio en diálisis 5.6 años (4-8). Hubo fluorescencia selectiva de 4 estructuras que correspondieron a las 4 glándulas paratiroides en los casos 1 y 3, representando una identificación del 100 por ciento, y de 3 estructuras en el caso 2 (identificación 75 por ciento). Los pacientes evolucionaron satisfactoriamente. Efectos adversos: emesis y reacción foto-cutánea, todos autolimitados. La detección de glándulas paratiroides con fluorescencia con ALA pareciera ser efectiva. Hacen falta estudios que evalúen la efectividad, costo-beneficio y otros usos del procedimiento.

Consideraciones reproductivas de la población boliviana / Reproductive considerations of the bolivian population

En el presente estudio se muestra el análisis realizado sobre la situación actual y una visión futura de la prevalencia anticonceptiva en Bolivia con sus contenidos de conocimiento y uso de métodos

Omentoplastía, nuevos horizontes terapéuticos neuroquirúrgicos / Omentoplasty horizon news therapeutics neurosurgery

Recientemente se han venido describiendo propiedades peculiares en el epiplón de tipo factores angiogénicos, de neurorregulación, neurotransmisores y otros que han sugerido la aplicación del omento con sus diferentes factores en pátologia humana con déficit circulatorio, o de neurotransmisores que han venido dando resultados alargadores en plazos medianos y que obligan a continuar la investigación. Presentamos aquí nuestra experiencia preliminar en 10 paraplejías, 1 caso de Parkinson post-traumático, 1 accidente cerebro vascular isquémico, un caso de hipoxia grave, un caso de déficit esfinteriano en cono anclado, dos casos de síndrome deficitario difuso-orgánico psico-traumático, un caso de corea sifuso de huntington.

Situación de la planificación familiar en Bolivia: Análisis Nacional

En Bolivia, existe una elevada proporción de mujeres que conocen métodos anticonceptivos, siendo este conocimiento más elevado en las ciudades que en el campo, y en la región de los Llanos que en los Valles y el Altiplano. Los métodos más conocidos son: DIU, píldora y esterilización femenina, pero en ningún caso el porcentaje de cada uno supera el 55%. La inyección presenta tambien un nivel de conocimiento importante. Sin embargo, el conocimiento del condón y diafragma es relativamente muy reducido y aún mucho más la esterilización masculina. Cuanto menor es el grado de instrucción de las mujeres, menor es el conocimiento que tienen sobre los métodos modernos de anticoncepción. Es así que entre las mujeres sin instrucción, apenas el 32% conoce algún método moderno. Por el contrario, las mujeres con una instrucción de nivel medio a mayor, más del 95% declara conocer alguno. Del 30% de mujeres unidas que declararon estar usando métodos anticonceptivos, sólo el 12% hace uso de métodos modernos y el 18% acude a practicas tradicionales. Entre las usuarias de contextos urbanos (39%), el 18% declararon el uso de métodos modernos, y entre las ususarias de contextos rurales (19%), apenas el 5% tiene acceso a los indicados métodos. No obstante, el problema estriba en la brecha entre la alta proporción de conocedoras (68%) y la muy baja proporción de usuarias de los métodos modernos (12%). Pese a ello, en las ciudades se presentan condiciones algo mejores que en los contextos rurales. Particularizando a las usuarias de métodos modernos (12%), el DIU y la Esterilización Femenina alcanza al 75% (39 y 36%, respectivamente). Tanto en las ciudades como en el campo, estos métodos son los de mayor uso, con porcentajes casi similares al anotado; sin embargo en el contexto rural la esterilización femenina asume dimensiones mayores que en las ciudades (41%) aunque en el marco de una reducida magnitud de usuarias del Altiplano y los Valles se distinguen por el uso del DIU, principalmente, y la esterilización femenina; y las de los Llanos por la esterilización femenina, principalmente, y luego la píldora. Respecto a las usuarias de métodos tradicionales, la gran mayoria practica la abstinencia periódica (90%); y las demás se distribuyen entre las que hacen uso de otros métodos del mismo tipo. Las mujeres con muy bajos niveles de instrucción acceden a la esterilización femenina con una mayor recurrencia. Por el contrario, el DIU es el método de mayor uso en las mujeres con un nivel medio o más. Según el número de hijos, la distribución del uso es como sigue: la píldora es el método más significativo en aquellas que no los tienen; el DIU entre las que tienen de 1 a 3 hijos; y la esterilización entre las que tienen más de 3 hijos. En relación a las fuentes de suministro de métodos anticonceptivos modernos, de manera general, las instituciones privadas son las principales proveedoras, seguida del Ministerio de Previsión Social y Salud Pública, las farmacias, Cajas de Seguro Social y, finalmente los Centros de Planificación Familiar.

Situación de la planificación familiar en Bolivia / sss

El estudio muestra la situación de la planificación familiar en Bolivia, respecto al conocimiento y uso de métodos anticonceptivos modernos y tradicionales, en contextos urbano y rural, asociados al comportamiento de la fecundidad, mortalidad infantil y mortalidad materna

Situación de la planificación familiar en Bolivia / sss

El estudio muestra la situación de la planificación familiar en Bolivia, respecto al conocimiento y uso de métodos anticonceptivos modernos y tradicionales, en contextos urbano y rural, asociados al comportamiento de la fecundidad, mortalidad infantil y mortalidad materna