RESUMEN
Herein, we describe our strategy to design metabolically stable γ-secretase inhibitors which are selective for inhibition of Aß generation over Notch. We highlight our synthetic strategy to incorporate diversity and chirality. Compounds 30 (ELND006) and 34 (ELND007) both entered human clinical trials. The in vitro and in vivo characteristics for these two compounds are described. A comparison of inhibition of Aß generation in vivo between 30, 34, Semagacestat 41, Begacestat 42, and Avagacestat 43 in mice is made. 30 lowered Aß in the CSF of healthy human volunteers.
Asunto(s)
Secretasas de la Proteína Precursora del Amiloide/antagonistas & inhibidores , Péptidos beta-Amiloides/antagonistas & inhibidores , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Compuestos Heterocíclicos con 3 Anillos/farmacología , Pirazoles/farmacología , Quinolinas/farmacología , Receptores Notch/antagonistas & inhibidores , Sulfonamidas/farmacología , Secretasas de la Proteína Precursora del Amiloide/metabolismo , Péptidos beta-Amiloides/líquido cefalorraquídeo , Péptidos beta-Amiloides/metabolismo , Animales , Área Bajo la Curva , Factores de Transcripción con Motivo Hélice-Asa-Hélice Básico/genética , Perros , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Diseño de Fármacos , Estabilidad de Medicamentos , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacocinética , Expresión Génica/efectos de los fármacos , Compuestos Heterocíclicos con 3 Anillos/química , Proteínas de Homeodominio/genética , Humanos , Masculino , Ratones , Microsomas Hepáticos/efectos de los fármacos , Microsomas Hepáticos/metabolismo , Modelos Químicos , Estructura Molecular , Pirazoles/síntesis química , Pirazoles/farmacocinética , Quinolinas/síntesis química , Quinolinas/farmacocinética , ARN Mensajero/genética , ARN Mensajero/metabolismo , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Receptores Notch/metabolismo , Relación Estructura-Actividad , Sulfonamidas/química , Factores de Tiempo , Factor de Transcripción HES-1RESUMEN
The structure-activity relationship (SAR) of a novel, potent and metabolically stable series of sulfonamide-pyrazoles that attenuate ß-amyloid peptide synthesis via γ-secretase inhibition is detailed herein. Sulfonamide-pyrazoles that are efficacious in reducing the cortical Aßx-40 levels in FVB mice via a single PO dose, as well as sulfonamide-pyrazoles that exhibit selectivity for inhibition of APP versus Notch processing by γ-secretase, are highlighted.
Asunto(s)
Secretasas de la Proteína Precursora del Amiloide/antagonistas & inhibidores , Precursor de Proteína beta-Amiloide/antagonistas & inhibidores , Diseño de Fármacos , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Compuestos Heterocíclicos con 3 Anillos/síntesis química , Compuestos Heterocíclicos con 3 Anillos/farmacología , Sulfonamidas/síntesis química , Sulfonamidas/farmacología , Péptidos beta-Amiloides/metabolismo , Animales , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Inhibidores Enzimáticos/química , Compuestos Heterocíclicos con 3 Anillos/química , Concentración 50 Inhibidora , Ratones , Ratones Endogámicos , Relación Estructura-Actividad , Sulfonamidas/químicaRESUMEN
The structural modification of a series of [3.3.1] bicyclic sulfonamide based gamma-secretase inhibitors is described. Appropriate substitution on the bicyclic scaffold provides a significant increase in the metabolic stability of the compounds resulting in an improved in vivo metabolic profile.
Asunto(s)
Enfermedad de Alzheimer/enzimología , Secretasas de la Proteína Precursora del Amiloide/antagonistas & inhibidores , Compuestos Bicíclicos con Puentes/química , Inhibidores de Proteasas/química , Sulfonamidas/química , Enfermedad de Alzheimer/tratamiento farmacológico , Compuestos Bicíclicos con Puentes/farmacología , Compuestos Bicíclicos con Puentes/uso terapéutico , Humanos , Inhibidores de Proteasas/farmacología , Inhibidores de Proteasas/uso terapéutico , Relación Estructura-Actividad , Sulfonamidas/farmacología , Sulfonamidas/uso terapéuticoRESUMEN
In this Letter, we report our strategy to design potent and metabolically stable gamma-secretase inhibitors that are efficacious in reducing the cortical Abetax-40 levels in FVB mice via a single PO dose.
