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Nature ; 504(7479): 248-253, 2013 Dec 12.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-24284631

RESUMEN

Achieving the goal of malaria elimination will depend on targeting Plasmodium pathways essential across all life stages. Here we identify a lipid kinase, phosphatidylinositol-4-OH kinase (PI(4)K), as the target of imidazopyrazines, a new antimalarial compound class that inhibits the intracellular development of multiple Plasmodium species at each stage of infection in the vertebrate host. Imidazopyrazines demonstrate potent preventive, therapeutic, and transmission-blocking activity in rodent malaria models, are active against blood-stage field isolates of the major human pathogens P. falciparum and P. vivax, and inhibit liver-stage hypnozoites in the simian parasite P. cynomolgi. We show that imidazopyrazines exert their effect through inhibitory interaction with the ATP-binding pocket of PI(4)K, altering the intracellular distribution of phosphatidylinositol-4-phosphate. Collectively, our data define PI(4)K as a key Plasmodium vulnerability, opening up new avenues of target-based discovery to identify drugs with an ideal activity profile for the prevention, treatment and elimination of malaria.


Asunto(s)
1-Fosfatidilinositol 4-Quinasa/antagonistas & inhibidores , Malaria/tratamiento farmacológico , Malaria/parasitología , Plasmodium/efectos de los fármacos , Plasmodium/enzimología , 1-Fosfatidilinositol 4-Quinasa/química , 1-Fosfatidilinositol 4-Quinasa/genética , 1-Fosfatidilinositol 4-Quinasa/metabolismo , Adenosina Trifosfato/metabolismo , Animales , Sitios de Unión , Citocinesis/efectos de los fármacos , Resistencia a Medicamentos/efectos de los fármacos , Resistencia a Medicamentos/genética , Ácidos Grasos/metabolismo , Femenino , Hepatocitos/parasitología , Humanos , Imidazoles/metabolismo , Imidazoles/farmacología , Estadios del Ciclo de Vida/efectos de los fármacos , Macaca mulatta , Masculino , Modelos Biológicos , Modelos Moleculares , Fosfatos de Fosfatidilinositol/metabolismo , Plasmodium/clasificación , Plasmodium/crecimiento & desarrollo , Pirazoles/metabolismo , Pirazoles/farmacología , Quinoxalinas/metabolismo , Quinoxalinas/farmacología , Reproducibilidad de los Resultados , Esquizontes/citología , Esquizontes/efectos de los fármacos , Proteínas de Unión al GTP rab/genética , Proteínas de Unión al GTP rab/metabolismo
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