RESUMEN
Purpose of review: Multiple large-scale genome-wide association meta-analyses studies have reliably identified an association between genetic variants within the SHROOM3 gene and chronic kidney disease. This association extends to alterations in known markers of kidney disease including baseline estimated glomerular filtration rate, urinary albumin-to-creatinine ratio, and blood urea nitrogen. Yet, an understanding of the molecular mechanisms behind the association of SHROOM3 and kidney disease remains poorly communicated. We conducted a narrative review to summarize the current state of literature regarding the genetic and molecular relationships between SHROOM3 and kidney development and disease. Sources of information: PubMed, PubMed Central, SCOPUS, and Web of Science databases, as well as review of references from relevant studies and independent Google Scholar searches to fill gaps in knowledge. Methods: A comprehensive narrative review was conducted to explore the molecular mechanisms underlying SHROOM3 and kidney development, function, and disease. Key findings: SHROOM3 is a unique protein, as it is the only member of the SHROOM group of proteins that regulates actin dynamics through apical constriction and apicobasal cell elongation. It holds a dichotomous role in the kidney, as subtle alterations in SHROOM3 expression and function can be both pathological and protective toward kidney disease. Genome-wide association studies have identified genetic variants near the transcription start site of the SHROOM3 gene associated with chronic kidney disease. SHROOM3 also appears to protect the glomerular structure and function in conditions such as focal segmental glomerulosclerosis. However, little is known about the exact mechanisms by which this protection occurs, which is why SHROOM3 binding partners remain an opportunity for further investigation. Limitations: Our search was limited to English articles. No structured assessment of study quality was performed, and selection bias of included articles may have occurred. As we discuss future directions and opportunities, this narrative review reflects the academic views of the authors.
Contexte motivant la revue: Plusieurs méta-analyses d'envergure portant sur des études d'association pangénomiques ont permis d'identifier de manière fiable une association entre des variants génétiques du gène SHROOM3 et l'insuffisance rénale chronique. Cette association s'étend aux altérations des marqueurs connus de l'insuffisance rénale, notamment le débit de filtration glomérulaire estimé initial, le rapport albumine/créatinine urinaire et le taux d'urée dans le sang. Pourtant, la compréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent cette association entre SHROOM3 et l'insuffisance rénale reste mal communiquée. Nous avons procédé à une revue narrative afin de résumer l'état actuel de la littérature en ce qui concerne les relations génétiques et moléculaires entre SHROOM3 et le développement des reins et de l'insuffisance rénale. Sources: Les bases de données PubMed, PubMed Central, SCOPUS et Web of Science. L'examen des références des études pertinentes et des recherches indépendantes sur Google Scholar a également été réalisé pour combler les lacunes dans les connaissances. Méthodologie: Une revue narrative complète a été effectuée afin d'explorer les mécanismes moléculaires qui sous-tendent SHROOM3, le développement des reins, la fonction rénale et l'insuffisance rénale. Principaux résultats: SHROOM3 est une protéine unique puisqu'elle est la seule du groupe de protéines SHROOM à réguler la dynamique de l'actine par la constriction apicale et l'élongation des cellules apico-basales. SHROOM3 joue un rôle dichotomique dans le rein; de subtiles altérations de son expression et de sa fonction pouvant à la fois être pathologiques ou protectrices en contexte d'insuffisance rénale. Des études d'association pangénomiques ont permis d'identifier des variants génétiques associés à l'insuffisance rénale chronique près du site d'initiation de la transcription du gène SHROOM3. SHROOM3 semble également protéger la structure et la fonction des glomérules dans des contextes comme la glomérulosclérose segmentaire focale. On en sait toutefois peu sur les mécanismes précis qui entraînent cette protection; les partenaires de liaison de SHROOM3 demeurent par conséquent d'intéressantes avenues pour une étude plus approfondie. Limites: Notre recherche était limitée aux articles rédigés en anglais. Les études pertinentes n'ont pas fait l'objet d'une évaluation structurée de leur qualité. Un biais de sélection des articles inclus peut s'être produit. Bien que nous discutions des orientations et des possibilités futures, cette revue narrative reflète les points de vue académiques des auteurs.
RESUMEN
Background: Shroom family member 3 (SHROOM3) encodes an actin-associated protein that regulates epithelial morphology during development. Several genome-wide association studies (GWAS) have identified genetic variances primarily in the 5' region of SHROOM3, associated with chronic kidney disease (CKD) and poor transplant outcomes. These genetic variants are associated with alterations in Shroom3 expression. Objective: Characterize the phenotypic abnormalities associated with reduced Shroom3 expression in postnatal day 3-, 1-month and 3-month-old mice. Methods: The Shroom3 protein expression pattern was determined by immunofluorescence. We generated Shroom3 heterozygous null mice (Shroom3Gt/+) and performed comparative analyses with wild type littermates based on somatic and kidney growth, gross renal anatomy, renal histology, renal function at postnatal day 3, 1 month, and 3 months. Results: The Shroom3 protein expression localized to the apical regions of medullary and cortical tubular epithelium in postnatal wild type kidneys. Co-immunofluorescence studies confirmed protein expression localized to the apical side of the tubular epithelium in proximal convoluted tubules, distal convoluted tubules, and collecting ducts. While Shroom3 heterozygous null mice exhibited reduced Shroom3 protein expression, no differences in somatic and kidney growth were observed when compared to wild type mice. Although, rare cases of unilateral hypoplasia of the right kidney were observed at postnatal 1 month in Shroom3 heterozygotes. Yet renal histological analysis did not reveal any overt abnormalities in overall kidney structure or in glomerular and tubular organization in Shroom3 heterozygous null mice when compared to wild type mice. Analysis of the apical-basolateral orientation of the tubule epithelium demonstrated alterations in the proximal convoluted tubules and modest disorganization in the distal convoluted tubules at 3 months in Shroom3 heterozygotes. Additionally, these modest abnormalities were not accompanied by tubular injury or physiological defects in renal and cardiovascular function. Conclusion: Taken together, our results describe a mild kidney disease phenotype in adult Shroom3 heterozygous null mice, suggesting that Shroom3 expression and function may be required for proper structure and maintenance of the various tubular epithelial parenchyma of the kidney.
Contexte: Le gène SHROOM3 (membre 3 de la famille Shroom) code pour une protéine associée à l'actine qui régule la morphologie épithéliale pendant le développement. Plusieurs études d'association à l'échelle du génome (GWAS Genome-wide association studies) ont identifié des variations génétiques, principalement dans la région 5' du gène SHROOM3, associées à l'insuffisance rénale chronique (IRC) et à de mauvais résultats de transplantation. Ces variations génétiques sont associées à des altérations dans l'expression de (Shroom3). Objectif: Caractériser les anomalies phénotypiques associées à une diminution de l'expression de Shroom3 chez des souris à l'âge postnatal de 3 jours, 1 mois et 3 mois. Méthodologie: Le profil d'expression des protéines Shroom3 a été déterminé par immunofluorescence. Nous avons généré des souris hétérozygotes Shroom3 (Shroom3Gt/+) et procédé à des analyses comparatives avec des congénères de type sauvage en ce qui concerne la croissance somatique et rénale, l'anatomie rénale, l'histologie rénale et la fonction rénale à l'âge postnatal de 3 jours, 1 mois et 3 mois. Résultats: L'expression de la protéine Shroom3 est localisée dans les régions apicales de l'épithélium tubulaire médullaire et cortical des reins des souris de type sauvage après la naissance. Des études de co-immunofluorescence ont confirmé l'expression des protéines localisée sur le côté apical de l'épithélium tubulaire dans les tubules contournés proximaux, les tubules contournés distaux et les tubes collecteurs. Les souris hétérozygotes Shroom3 ont présenté une expression réduite de la protéine Shroom3, mais aucune différence dans la croissance somatique et rénale n'a été observée par rapport aux souris de type sauvage. Cependant, de rares cas d'hypoplasie unilatérale du rein droit ont été observés à l'âge postnatal de 1 mois chez les souris hétérozygotes Shroom3. L'analyze histologique rénale n'a révélé aucune anomalie manifeste dans la structure globale des reins ou dans l'organization des glomérules et des tubules chez les souris hétérozygotes Shroom3 par rapport aux souris de type sauvage. L'analyze de l'orientation apicale-basolatérale de l'épithélium tubulaire a montré des altérations dans les tubules contournés proximaux et une légère désorganisation dans les tubules contournés distaux à l'âge de 3 mois chez les souris hétérozygotes Shroom3. En outre, ces légères anomalies n'étaient pas accompagnées d'une lésion tubulaire ou d'anomalies physiologiques dans la fonction rénale et cardiovasculaire. Conclusion: Pris dans leur ensemble, nos résultats décrivent un phénotype d'insuffisance rénale légère chez les souris hétérozygotes Shroom3 adultes, ce qui suggère que l'expression et la fonction de la protéine Shroom3 peuvent être nécessaires pour la structure et le maintien appropriés des différents parenchymes épithéliaux tubulaires du rein.
