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Functional Genomic Screening Reveals Splicing of the EWS-FLI1 Fusion Transcript as a Vulnerability in Ewing Sarcoma.

Grohar, Patrick J; Kim, Suntae; Rangel Rivera, Guillermo O; Sen, Nirmalya; Haddock, Sara; Harlow, Matt L; Maloney, Nichole K; Zhu, Jack; O'Neill, Maura; Jones, Tamara L; Huppi, Konrad; Grandin, Magdalena; Gehlhaus, Kristen; Klumpp-Thomas, Carleen A; Buehler, Eugen; Helman, Lee J; Martin, Scott E; Caplen, Natasha J.

Cell Rep ; 14(3): 598-610, 2016 Jan 26.

Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-26776507

RESUMEN

Ewing sarcoma cells depend on the EWS-FLI1 fusion transcription factor for cell survival. Using an assay of EWS-FLI1 activity and genome-wide RNAi screening, we have identified proteins required for the processing of the EWS-FLI1 pre-mRNA. We show that Ewing sarcoma cells harboring a genomic breakpoint that retains exon 8 of EWSR1 require the RNA-binding protein HNRNPH1 to express in-frame EWS-FLI1. We also demonstrate the sensitivity of EWS-FLI1 fusion transcripts to the loss of function of the U2 snRNP component, SF3B1. Disrupted splicing of the EWS-FLI1 transcript alters EWS-FLI1 protein expression and EWS-FLI1-driven expression. Our results show that the processing of the EWS-FLI1 fusion RNA is a potentially targetable vulnerability in Ewing sarcoma cells.

Asunto(s)

Proteínas de Fusión Oncogénica/metabolismo , Proteína Proto-Oncogénica c-fli-1/metabolismo , Proteína EWS de Unión a ARN/metabolismo , Secuencia de Bases , Sitios de Unión , Proteínas de Unión a Calmodulina/antagonistas & inhibidores , Proteínas de Unión a Calmodulina/genética , Proteínas de Unión a Calmodulina/metabolismo , Línea Celular Tumoral , Supervivencia Celular , Exones , Regulación Neoplásica de la Expresión Génica , Ribonucleoproteína Heterogénea-Nuclear Grupo F-H/antagonistas & inhibidores , Ribonucleoproteína Heterogénea-Nuclear Grupo F-H/genética , Ribonucleoproteína Heterogénea-Nuclear Grupo F-H/metabolismo , Humanos , Proteínas de Microfilamentos/antagonistas & inhibidores , Proteínas de Microfilamentos/genética , Proteínas de Microfilamentos/metabolismo , Proteínas de Fusión Oncogénica/antagonistas & inhibidores , Proteínas de Fusión Oncogénica/genética , Fosfoproteínas/antagonistas & inhibidores , Fosfoproteínas/genética , Fosfoproteínas/metabolismo , Proteína Proto-Oncogénica c-fli-1/antagonistas & inhibidores , Proteína Proto-Oncogénica c-fli-1/genética , Interferencia de ARN , Precursores del ARN/metabolismo , Empalme del ARN , Factores de Empalme de ARN , ARN Interferente Pequeño/metabolismo , Proteína EWS de Unión a ARN/antagonistas & inhibidores , Proteína EWS de Unión a ARN/genética , Proteínas de Unión al ARN/antagonistas & inhibidores , Proteínas de Unión al ARN/genética , Proteínas de Unión al ARN/metabolismo , Receptores Citoplasmáticos y Nucleares/antagonistas & inhibidores , Receptores Citoplasmáticos y Nucleares/genética , Receptores Citoplasmáticos y Nucleares/metabolismo , Ribonucleoproteína Nuclear Pequeña U2/antagonistas & inhibidores , Ribonucleoproteína Nuclear Pequeña U2/genética , Ribonucleoproteína Nuclear Pequeña U2/metabolismo , Sarcoma de Ewing/patología , Transactivadores , Factores de Transcripción/antagonistas & inhibidores , Factores de Transcripción/genética , Factores de Transcripción/metabolismo

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