Exome Sequencing has a high diagnostic rate in sporadic congenital hypopituitarism and reveals novel candidate genes.

CONTEXT: The pituitary gland is key for childhood growth, puberty, and metabolism. Pituitary dysfunction is associated with a spectrum of phenotypes, from mild to severe. Congenital Hypopituitarism (CH) is the most commonly reported pediatric endocrine dysfunction with an incidence of 1:4000, yet low rates of genetic diagnosis have been reported. OBJECTIVE: We aimed to unveil the genetic etiology of CH in a large cohort of patients from Argentina. METHODS: We performed whole exome sequencing of 137 unrelated cases of CH, the largest cohort examined with this method to date. RESULTS: Of the 137 cases, 19.1% and 16% carried pathogenic or likely pathogenic variants in known and new genes, respectively, while 28.2% carried variants of uncertain significance. This high yield was achieved through the integration of broad gene panels (genes described in animal models and/or other disorders), an unbiased candidate gene screen with a new bioinformatics pipeline (including genes high loss of function intolerance), and analysis of copy number variants. Three novel findings emerged. First, the most prevalent affected gene encodes the cell adhesion factor ROBO1. Affected children had a spectrum of phenotypes, consistent with a role beyond pituitary stalk interruption syndrome. Second, we found that CHD7 mutations also produce a phenotypic spectrum, not always associated with full CHARGE syndrome. Third, we add new evidence of pathogenicity in the genes PIBF1 and TBC1D32, and report 13 novel candidate genes associated with CH (e.g. PTPN6, ARID5B). CONCLUSION: Overall, these results provide an unprecedented insight into the diverse genetic etiology of hypopituitarism.

Guía de manejo de la Insuficiencia suprarrenal aguda / Acute adrenal insufficiency management guide

Las glándulas suprarrenales son la fuente de secreción de tres clases de hormonas esteroideas: los glucocorticoides, los mineralocorticoides y los andrógenos. La insuficiencia suprarrenal (IS) es la incapacidad de las adrenales para mantener una secreción hormonal adecuada, no sólo en situación basal, sino también durante el estrés. La primera causa es la interrupción de los tratamientos prolongados con glucocorticoide exógenos. La utilización de glucocorticoides, de manera prolongada produce una inhibición del eje hipotálamo hipofisiario adrenal, la cual se mantiene luego de la suspensión del tratamiento por un período aproximado de 1 año. Todos los pacientes deben recibir instrucción sobre el uso de glucocorticoides adicionales a dosis específicas durante situaciones de estrés

Adrenal glands are the main source of three different types of steroid hormones: glucocorticoids, mineralocorticoids and androgens. Adrenal insufficiency is the inability of adrenal glands to maintain adequate hormonal secretion, not only at baseline, but also during stress. The main cause is the interruption of exogenous glucocorticoids chronic treatment. Chronic use of glucocorticoids inhibits hypothalamic pituitary adrenal axis. This inhibition could persist for approximately one year after treatment suspension. Patients should receive instructions for the use of specific doses of glucocorticoids in stressful situations

Adult height in Turner syndrome girls after long-term growth hormone treatment / Talla adulta en pacientes con síndrome de Turner tratadas con hormona de crecimiento a largo plazo

We studied the adult height (AH) outcome, and factors likely to influence it, in Turner Syndrome (TS) girls treated with growth hormone (GH). A total of 25 TS girls treated with GH were compared with 10 TS girls not treated with GH. The percentage of girls who achieved normal third percentile was determined. Projected AH (PAH) was calculated according to height standard deviation score (HSDS) at the beginning of the treatment. Gain in height was determined as: AH - pretreatment PAH. The percentage of girls who achieved target range (midparental height±2 SD) was determined. Multiple linear regression models were fitted on baseline variables- chronological age (CA), midparental height (MPH) and HSDS; and treatment variablesduration of oestrogen-free GH therapy and duration of GH therapy+oestrogens. As for baseline data: median CA was 13.0 years (5.6-15.8). Mean HSDS was 0.25±1.1 SDS. PAH was 139.2±5.6 cm. MPH was 160.0±5.0 cm. As for follow up data: Median CA at onset oestrogens was 15.1 years (13.2-16.6). Median duration of GH therapy was 3.8 years (2.1-10.3). Median oestrogen-free GH period was 2.0 years (0.7-7.8), and median GH+oestrogens period, 1.8 years (1.0-3.2). Adult height: Mean AH was 150.4±7.0 cm in treated patients and 140.8±7.2 cm in the group not treated with GH (p=0.001). Fourteen (56%) girls achieved normal third percentile compared with an initially predicted 1 (4%). Gain in height was 11.2±3.7 cm. Thirteen (59%) girls reached an AH within target range. HSDS at the beginning of the treatment was the variable most strongly related to AH and duration of oestrogen-free GH period was the variable most strongly related to gain in height.

Se estudió la talla adulta (TA) y los factores que pudieran influenciarla en niñas con síndrome de Turner (ST) tratadas con hormona de crecimiento (HC). Se compararon 25 pacientes con ST tratadas con HC y 10 niñas no tratadas. Se determinó: el porcentaje de niñas que alcanzó el tercer percentilo de la curva de normalidad, la talla adulta proyectada (TAP) de acuerdo al score de desvío estándar de talla (SDST) al inicio del tratamiento, la ganancia en talla (TA - TAP pretratamiento) y el porcentaje de niñas que alcanzó el rango genético (talla media parental ± 2 DS). Se ajustaron modelos de regresión múltiple sobre variables basalesedad cronológica (EC), talla media parental y SDST; y variables durante el tratamiento- duración del tratamiento con GH sin estrógenos y con GH+estrógenos. Resultados: datos basales: la EC mediana fue 13.0 años (5.6- 15.8), el SDST 0.25 ± 1.1 SDS, la TAP 139.2 ± 5.6 cm y la talla media parental 160.0 ± 5.0 cm. Datos en el seguimiento: la EC mediana al inicio del estrógeno fue 15.1 años (13.2-16.6), la duración mediana del tratamiento con GH 3.8 años (2.1-10.3), del tratamiento con GH y sin estrógenos 2.0 años (0.7-7.8), y del tratamiento con GH + estrógenos 1.8 años (1.0-3.2). Talla adulta: la TA media fue 150.4 ± 7.0 cm en pacientes tratadas y 140.8 ± 7.2 cm en el grupo no tratado (p = 0.001). 14 niñas (56%) alcanzaron el tercer percentilo comparado con la predicción inicial de una niña (4%). La ganancia en talla fue 11.2 ± 3.7 cm. 13 niñas (59%) alcanzaron una TA dentro del rango genético. La variable que más se relacionó con la TA fue el SDST al inicio del tratamiento y con la ganancia en talla, la duración del tratamiento con GH libre de estrógenos.

Adult height in Turner Syndrome girls after long-term growth hormone treatment.

We studied the adult height (AH) outcome, and factors likely to influence it, in Turner Syndrome (TS) girls treated with growth hormone (GH). A total of 25 TS girls treated with GH were compared with 10 TS girls not treated with GH. The percentage of girls who achieved normal third percentile was determined. Projected AH (PAH) was calculated according to height standard deviation score (HSDS) at the beginning of the treatment. Gain in height was determined as: AH - pretreatment PAH. The percentage of girls who achieved target range (midparental height +/- 2 SD) was determined. Multiple linear regression models were fitted on baseline variables- chronological age (CA), midparental height (MPH) and HSDS; and treatment variables- duration of oestrogen-free GH therapy and duration of GH therapy+oestrogens. As for baseline data: Median CA was 13.0 years (5.6-15.8). Mean HSDS was 0.25 +/- 1.1 SDS. PAH was 139.2 +/- 5.6 cm. MPH was 160.0 +/- 5.0 cm. As for follow up data: Median CA at onset oestrogens was 15.1 years (13.2-16.6). Median duration of GH therapy was 3.8 years (2.1-10.3). Median oestrogen-free GH period was 2.0 years (0.7-7.8), and median GH+oestrogens period, 1.8 years (1.0-3.2). Adult height: Mean AH was 150.4 +/- 7.0 cm in treated patients and 140.8 +/- 7.2 cm in the group not treated with GH (p=0.001). Fourteen (56%) girls achieved normal third percentile compared with an initially predicted 1 (4%). Gain in height was 11.2 +/- 3.7 cm. Thirteen (59%) girls reached an AH within target range. HSDS at the beginning of the treatment was the variable most strongly related to AH and duration of oestrogen-free GH period was the variable most strongly related to gain in height.

Efecto del tratamiento con estrogenos sobre el crecimiento en noñas con sindrome de Turner tratadas con hormona de crecimento / Effect of estrogen therapy on the growth of Turner syndrome in girls treated with growth hormone

Para analizar el efecto de los estrógenos sobre el crecimiento en niñas con ST tratadas con GH, se estudiaron veinticuatro pacientes divididas en dos grupos: Grupo1 (G1): 14 pacientes tratadas con GH que iniciaron estrógenos (IE) (Premarínâ) a los 15.3ñ0.9 años. Grupo 2 (G2): 10 niñas no tratadas con GH que iniciaron Premarínâ a los 14.3ñ2.3 años. Se comparó la mejoría en el SDS de talla en períodos de tiempo comparables de tratamiento con GH y con GH más estrógenos en el G1, y durante el tratamiento con estrógenos entre ambos grupos. Se calculó la ganancia de talla durante el tratamiento con estrógenos (talla final talla proyectada al IE). En el G1 se efectuó regresión múltiple entre la ganancia de talla durante el tratamiento con GH (talla final- talla proyectada al inicio de la GH) y la edad ósea de IE, la edad cronológica de IE, y el tiempo de tratamiento con GH previo al IE. En el G1 la mejoría en el SDS de talla fue 0.43ñ0.11 cm durante la GH y 0.59ñ0.18 cm durante la GH más estrógenos (p=0.064). La mejoría en el SDS de talla durante el tratamiento con estrógenos en el G2 fue 0,14ñ0,19 cm, menor que en el G1 (p<0.001). La ganancia de talla durante el tratamiento con estrógenos fue 5.3ñ1.8 cm en el G1 y .6ñ4.2 cm en el G2 (p=0.001).En el G1 el mayor factor predictor de la ganancia de talla durante el tratamiento con GH fue el tiempo de tratamiento previo al IE (r=0.89).

Prediccion de la estatura final en niñas con sindrome de turner tratadas con hormona de crecimento / Prediction of final height in girls with Turner syndrome treated with growth hormone

El tratamiento con hormona de crecimiento (GH) en niñas con síndrome de Turner (ST) mejoraría la velocidad de crecimiento (VC) y la predicción de estatura final (EF). Se estudiaron 21 niñas con ST tratadas con GH durante 1 (n=21), (n=18) y 3 años (n=10). La edad cronológica media de inicio del tratamiento fue 11.6 +/- 2.6 años y la edad ósea media 9.7 +/- 2.4 años. El promedio de SDS de talla fue: -0.04 +/- 1.0 al inicio, 0.4 +/- 1.0 al año, 0.9 +/- 1.1 a los 2 años y 1.25 +/- 0.56 a los 3 años de tratamiento (p=0.0001, p < 0.001 y p < 0.05 respectivamente). El promedio de SDS de VC fue 1.6 +/- 1.8 al inicio, 2.5 +/- 1.7 al año, 3.8 +/- 2.9 a los 2 años y 2.2 +/- 2.0 a los 3 años (p=0.01, p=0.04 y p = 0.29 respectivamente). La predicación de EF por el método de Bayley-Pinneau fue: 142.8 cm +/- 5.2 a inicio, 143.8 +/- 6.0 al año, 146.0 +/- 5.9 a los 2 años y 145.6 +/- 6.4 a los 3 años de tratamiento (p= 0.026, p = 0.05 y p = 0.87 respectivamente). La estatura de alta promedio (EA) en 8 paciente fue 145.1 cm +/- 6.7. Conclusiones: 1) Se observó un retraso sistemático de edad ósea al iniciar el tratamiento con GH. 2) Se evidenció incremento de la VC y mejoría en las estaturas relativas y en la predicción de EF.3) La EA próxima a la predicción efectuada a los tres años de tratamiento, fue 7.2 cm mayor que la FE promedio de las niñas argentinas con EST no tratadas con GH.