RESUMEN
The androgen receptor is a member of the extended family of nuclear receptors and is widely distributed throughout the body. Androgen therapy is used to compensate for low levels of the natural hormones testosterone (T) and dihydrotestosterone and consists of administration of T, prodrugs thereof, or synthetic androgens. However, currently available androgens have many drawbacks. We identified 6-dialkylamino-4-trifluoromethylquinolin-2(1H)-ones as orally available tissue-selective androgen receptor modulators.
Asunto(s)
Aminoquinolinas/síntesis química , Andrógenos/síntesis química , Quinolinas/síntesis química , Quinolonas/síntesis química , Receptores Androgénicos/efectos de los fármacos , Administración Oral , Aminoquinolinas/química , Aminoquinolinas/farmacología , Andrógenos/química , Andrógenos/farmacología , Animales , Sitios de Unión , Unión Competitiva , Humanos , Técnicas In Vitro , Masculino , Modelos Moleculares , Orquiectomía , Tamaño de los Órganos , Diafragma Pélvico/anatomía & histología , Próstata/anatomía & histología , Próstata/efectos de los fármacos , Quinolinas/química , Quinolinas/farmacología , Quinolonas/química , Quinolonas/farmacología , Ratas , Receptores Androgénicos/metabolismo , Relación Estructura-Actividad , TransfecciónRESUMEN
A series of 5-benylidene-1,2-dihydrochromeno[3,4-f]quinolines (4) were synthesized and tested in bioassays to evaluate their progestational activities, receptor- and tissue-selectivity profiles as selective progesterone receptor modulators (SPRMs). Most of the new analogues exhibited as highly potent progestins with more than 100-fold receptor selectivity over other steroid hormone receptors and LG120920 (7b) demonstrated tissue selectivity toward uterus and vagina versus breasts in a rodent model after oral administration.
Asunto(s)
Compuestos de Bencilideno/química , Compuestos de Bencilideno/farmacología , Quinolinas/química , Quinolinas/farmacología , Receptores de Progesterona/antagonistas & inhibidores , Antagonistas de Receptores Androgénicos , Animales , Compuestos de Bencilideno/metabolismo , Unión Competitiva , Neoplasias de la Mama/metabolismo , División Celular/efectos de los fármacos , Células Cultivadas , Chlorocebus aethiops , Células Epiteliales/citología , Células Epiteliales/efectos de los fármacos , Estrona/antagonistas & inhibidores , Estrona/farmacología , Femenino , Humanos , Glándulas Mamarias Animales/citología , Glándulas Mamarias Animales/efectos de los fármacos , Acetato de Medroxiprogesterona/metabolismo , Acetato de Medroxiprogesterona/farmacología , Progesterona/metabolismo , Progesterona/farmacología , Congéneres de la Progesterona/química , Congéneres de la Progesterona/metabolismo , Congéneres de la Progesterona/farmacología , Quinolinas/síntesis química , Ratas , Receptores Androgénicos/metabolismo , Receptores de Glucocorticoides/antagonistas & inhibidores , Receptores de Glucocorticoides/metabolismo , Receptores de Progesterona/metabolismo , Relación Estructura-Actividad , Útero/citología , Útero/efectos de los fármacos , Vagina/citología , Vagina/efectos de los fármacosRESUMEN
A series of 1,2-dihydrochromeno[3,4-f]quinoline derivatives was synthesized and tested in biological assays to evaluate the nonsteroidal progesterone receptor modulator pharmacophore (4) as antiprogestins. A number of potent analogues were identified by modification of the substituents at the D-ring.
