RESUMEN
A structurally simplified macrolactone analogue of halichondrin B was identified that retains the potent cell growth inhibitory activity of the natural product in vitro.
Asunto(s)
Éteres Cíclicos/química , Éteres Cíclicos/farmacología , Lactonas/química , Lactonas/farmacología , Animales , División Celular/efectos de los fármacos , Línea Celular Tumoral , Éteres Cíclicos/síntesis química , Humanos , Lactonas/síntesis química , Macrólidos , Conformación Molecular , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Structurally simplified macrocyclic ketone analogues of halichondrin B were prepared by total synthesis and found to retain the potent cell growth inhibitory activity in vitro, stability in mouse serum, and in vivo efficacy of the natural product.
Asunto(s)
Éteres Cíclicos/química , Éteres Cíclicos/farmacología , Cetonas/química , Cetonas/farmacología , Compuestos Macrocíclicos/química , Compuestos Macrocíclicos/farmacología , Animales , División Celular/efectos de los fármacos , Línea Celular Tumoral , Ensayos de Selección de Medicamentos Antitumorales , Éteres Cíclicos/síntesis química , Furanos/síntesis química , Furanos/química , Furanos/farmacología , Humanos , Cetonas/síntesis química , Compuestos Macrocíclicos/síntesis química , Macrólidos , Ratones , Conformación Molecular , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Exchange of the ethylene tether in a series of pyridopyrimidine-based MexAB-OprM specific efflux pump inhibitors to an amide bond stabilized the olefin of the acrylic acid moiety, preventing facile photoisomerization to the Z-isomer. Furthermore, the activity was drastically improved in the amide tether variants, providing extremely potent acrylic acid and vinyl tetrazole analogues.
Asunto(s)
Proteínas de la Membrana Bacteriana Externa/antagonistas & inhibidores , Farmacorresistencia Bacteriana/efectos de los fármacos , Moduladores del Transporte de Membrana , Proteínas de Transporte de Membrana/antagonistas & inhibidores , Pseudomonas aeruginosa/efectos de los fármacos , Acrilatos/farmacología , Estabilidad de Medicamentos , Isomerismo , Pruebas de Sensibilidad Microbiana , Fotoquímica , Pirimidinas/síntesis química , Pirimidinas/farmacología , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The addition of substituents to the pyridopyrimidine scaffold of MexAB-OprM specific efflux pump inhibitors was explored. As predicted by a pharmacophore model, the incorporation substituents at the 2-position improved potency. Piperidines were found to be optimal, and further introduction of polar groups without compromising the activity was shown to be feasible. Careful positioning of the essential acidic moiety of the pharmacophore relative to the scaffold led to the discovery of vinyl tetrazoles with still greater potency.
