The impact of forearm immobilization and acipimox administration on muscle amino acid metabolism and insulin sensitivity in healthy, young volunteers.

Although the mechanisms underpinning short-term muscle disuse atrophy and associated insulin resistance remain to be elucidated, perturbed lipid metabolism might be involved. Our aim was to determine the impact of acipimox administration [i.e., pharmacologically lowering circulating nonesterified fatty acid (NEFA) availability] on muscle amino acid metabolism and insulin sensitivity during short-term disuse. Eighteen healthy individuals (age: 22 ± 1 years; body mass index: 24.0 ± 0.6 kg·m-2) underwent 2 days forearm immobilization with placebo (PLA; n = 9) or acipimox (ACI; 250 mg Olbetam; n = 9) ingestion four times daily. Before and after immobilization, whole body glucose disposal rate (GDR), forearm glucose uptake (FGU; i.e., muscle insulin sensitivity), and amino acid kinetics were measured under fasting and hyperinsulinemic-hyperaminoacidemic-euglycemic clamp conditions using forearm balance and l-[ring-2H5]-phenylalanine infusions. Immobilization did not affect GDR but decreased insulin-stimulated FGU in both groups, more so in ACI (from 53 ± 8 to 12 ± 5 µmol·min-1) than PLA (from 52 ± 8 to 38 ± 13 µmol·min-1; P < 0.05). In ACI only, and in contrast to our hypothesis, fasting arterialized NEFA concentrations were elevated to 1.3 ± 0.1 mmol·L-1 postimmobilization (P < 0.05), and fasting forearm NEFA balance increased approximately fourfold (P = 0.10). Forearm phenylalanine net balance decreased following immobilization (P < 0.10), driven by an increased rate of appearance [from 32 ± 5 (fasting) and 21 ± 4 (clamp) preimmobilization to 53 ± 8 and 31 ± 4 postimmobilization; P < 0.05] while the rate of disappearance was unaffected by disuse or acipimox. Disuse-induced insulin resistance is accompanied by early signs of negative net muscle amino acid balance, which is driven by accelerated muscle amino acid efflux. Acutely elevated NEFA availability worsened muscle insulin resistance without affecting amino acid kinetics, suggesting increased muscle NEFA uptake may contribute to inactivity-induced insulin resistance but does not cause anabolic resistance.NEW & NOTEWORTHY We demonstrate that 2 days of forearm cast immobilization in healthy young volunteers leads to the rapid development of insulin resistance, which is accompanied by accelerated muscle amino acid efflux in the absence of impaired muscle amino acid uptake. Acutely elevated fasting nonesterified fatty acid (NEFA) availability as a result of acipimox supplementation worsened muscle insulin resistance without affecting amino acid kinetics, suggesting increased muscle NEFA uptake may contribute to inactivity-induced insulin resistance but does not cause anabolic resistance.

Perfil lipídico de pacientes com alto risco para eventos cardiovasculares na prática clínica diária / Lipid profile of patients with increased risk for cardiovascular events in daily clinical practice

Embora existam recomendações especificas envolvendo o tratamento das dislipidemias em pacientes com alto risco, estas recomendações dificilmente são seguidas adequadamente. O objetivo deste estudo é investigar fatores de risco em pacientes com alto risco cardiovascular acompanhados ambulatorialmente no Brasil e Venezuela. Os prontuários de 412 pacientes foram selecionados em 4 instituições. Os pacientes foram divididos conforme a utilização de hipolipemiantes. Pacientes sem hipolipemiantes apresentavam níveis mais elevados de colesterol total (p< 0,001), LDL colesterol (p< 0,001) e HDL colesterol (p< 0,001), além de menores níveis de triglicérides (p< 0,001). O uso de hipolipemiantes foi associado à diminuição dos níveis de colesterol total (251,0 ± 40,0 para 196,0 ± 46,0), LDL colesterol (168,0 ± 36,0 para 116,0 ± 39,0), HDL colesterol (51,0 ± 46,0 para 46,0 ± 12,0) e triglicérides (181,0 ± 120,0 para 160,0 ± 79,0). Concluímos que apenas um pequeno percentual de pacientes, mesmo em uso de estatinas, apresenta níveis de colesterol compatível com os atualmente recomendados. Desta forma, embora as recomendações para tratamento das dislipidemias sejam bem conhecidas, um pequeno percentual de pacientes atinge os valores desejados de colesterol. É necessário um melhor controle dos níveis lipídicos dos pacientes, tanto através da utilização de doses maiores de estatinas como da utilização da associação de hipolipemiantes.

Farmacologia da niacina ou ácido nicotínico / Pharmacology of niacin or nicotinic acid

Niacina ou ácido nicotínico é uma vitamina solúvel com propriedades hipolipemiantes. Niacina reduz triglicérides (20 por cento - 50 por cento), LDL (5 por cento - 25 por cento), e aumenta HDL (15 por cento - 35 por cento). O estudo Coronary Drug Project mostrou que o uso de niacina foi associado com redução de eventos coronários e mortalidade total, e mais recentemente, foi demonstrado que niacina combinada com outras drogas hipolipemiantes pode atenuar a progressão da aterosclerose coronária. A niacina parece reduzir a mobilização de ácidos graxos livres dos adipócitos, agindo em receptores específicos, diminuindo a formação de lipoproteínas ricas em triglicérides pelo fígado. Existem duas formas de niacina, uma de absorção rápida (cristalina), mais comumente associada com flushing, e outra de liberação extendida, recentemente referida como de melhor tolerabilidade. O uso de niacina pode associar-se com dispepsia, aumento dos níveis plasmáticos de enzimas hepáticas e também com modestas elevações na glicose e ácido úrico, ao menos na utilização de doses até 2g / dia da forma de liberação prolongada.

Mecanismos de hepatotoxicidade / Mechanisms of hepatotoxicity

Hepatopatia relacionada ao uso de drogas hipolipemiantes tem sido definida como um dano celular (aumento das enzimas AST e ALT) sem alterações colestáticas (aumento de bilirrubinas e/ou fosfatase alcalina). Seis mecanismos são propostos para a hepatopatia: 1. Reações de alta energia no citocromo P450 comprometendo a homeostase do cálcio com a ruptura de fibrilas intracelulares e lise de hepatócitos. 2. Disfunção de proteínas transportadoras relacionadas com o fluxo de ácidos biliares (mecanismo proposto para a toxicidade hepática dos fibratos). 3. Reações imunes geradas pela formação de metabólitos das drogas hipolipemiantes formados no fígado. 4. Hepatoxicidade promovida por células T com inflamação adicional mediada por neutrófilos. 5. Apoptose mediada por TNF e Fas (imune-mediada). 6. Estresse oxidativo gerado por dano a organelas intracelulares. Ainda, idade avançada, consumo excessivo de álcool, altas doses de drogas hipolipemiantes, interação com outros fármacos, e doença hepática ativa prévia podem aumentar a hepatotoxidade.

Efectos de las estatinas en el trasplante renal / Effects of the statins in kidney transplantation

Realizamos un análisis retrospectivo en 97 pacientes trasplantados renales con seguimiento mínimo de un año para evaluar la actividad inmunosupresora de las estatinas. El Grupo A (38 pacientes) recibió estatinas y el Grupo B (59 pacientes) fue nuestro grupo control. El Grupo A fue luego subdividido en 4 subgrupos de acuerdo al tiempo en el cual se prescribieron estatinas. Los niveles de colesterol inicial y final en el Grupo A no fueron diferentes (218 ñ 7.8 mg/dl vs 222 ñ 7.5 mg/dl). Sin embargo, los niveles finales fueron más altos que los iniciales en el Grupo B (216 ñ 6 mg/dl vs 189 ñ 6.4 mg/dl; P = 0.0021). Los niveles de triglicéridos iniciales fueron más altos que los finales en el Grupo A (305 ñ 25.5 mg/dl vs 188 ñ 10.6 mg/dl; P < 0.0001). El Grupo A mostró una mejor sobrevida del injerto (P = 0.0350), una reducción en episodios de rechazo agudo (1 vs 38; P < 0.0001) y un nivel de creatinina más baja que en el Grupo B (1.96 ñ 0.21 mg/dl vs 2.77 ñ 0.27 mg/dl; P = 0.0374). En los subgrupos del Grupo A, la función renal fue superior en los pacientes que recibieron estatinas en forma temprana contra aquellos que las recibieron más tardíamente (1.33 ñ 0.1 mg/dl vs 3.26 ñ 0.7 mg/dl; P = 0.0064). Los resultados sugieren que en los receptores de trasplante renal las estatinas reducen en forma significativa el número de episodios de rechazo agudo, mejoran significativamente la sobrevida del injerto y la función renal. Estos efectos se correlacionan con una disminución en el nivel de triglicéridos pero son independientes de una acción hipocolesterolémica.